本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有鹽酸氨溴索的藥物組合物及其制備方法。
背景技術：
呼吸系統疾病一般多表現為咳、痰、喘、炎，尤其是痰量加劇、咳痰困難是慢性阻塞性肺病(copd)、支氣管哮喘、囊性肺纖維化(cf)等許多呼吸系統疾病的常見癥狀，小兒和老人經常出現吐痰困難，輕則干擾到人們的日常生活，嚴重時甚至危及病人生命。同時，在胸、腹科手術情況下，往往患者會產生大量的痰液，痰的存在可堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難。痰液阻塞呼吸道導致吸入氣體在肺內分布不均，通氣血流比例失調，加重缺氧，并且痰液又是細菌的良好培養基，其排出不暢可促使細菌的繁殖和生長，引起炎癥的發展和加重。痰液運載系統粘液纖毛因此減弱或破壞。因此應用祛痰藥物促進氣道內分泌物的盡快外排是治療氣道炎癥的重要輔助措施和必要治療手段。
鹽酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)商品名沐舒坦，是一種呼吸道潤滑祛痰藥和粘液溶解藥，化學名稱為反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴芐基)氨基]環己醇鹽酸鹽，為白色至微黃色結晶性粉末；在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。鹽酸氨溴索具有粘液排除促進作用及溶解分泌物的特性，它可促進呼吸道內粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，因而顯著促進排痰，改善呼吸狀況。能促進肺表面活性物質的分泌、氣道液的分泌及纖毛運動。臨床上廣泛用于各種急、慢性呼吸道疾病引起的痰液粘稠、咳痰困難等，化學結構式為：
歐洲藥典8.0公開了鹽酸氨溴索的5種雜質，如下：
雜質a：(2-氨基-3,5-二溴苯基)甲醇
雜質b：反式-4-(6,8-二溴-1,4-二氫喹唑啉-3(2h)-基)環己醇
雜質c：反式-4-[[(e)-2-氨基-3,5-二溴苯亞甲基]氨基]環己醇
雜質d：順式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苯亞甲基]氨基]環己醇
雜質e：2-氨基-3,5-二溴苯甲醛
在上述5種雜質中，雜質a和雜質e為氧化降解雜質，即鹽酸氨溴索原料在氧化或有氧化劑存在的條件下，會發生降解產生雜質a和雜質e。
此外同其他藥物一樣，鹽酸氨溴索制劑也存在著一些不良反應，如皮疹、惡心、胃部不適、食欲缺乏、腹痛、腹瀉，雖然發生率很低，但是同樣需引起注意。
現有技術中雖然存在眾多鹽酸氨溴索制劑方面的文獻，但是并沒有與解決上述胃部不適等不良反應有關的任何技術方案。
技術實現要素：
為解決服用鹽酸氨溴索普通制劑，如片劑，膠囊，口服液等口服制劑引發的胃部不良反應。同時避免制劑中鹽酸氨溴索原料藥的氧化降解。本發明提出將鹽酸氨溴索制備成腸溶制劑，例如腸溶片劑，腸溶膠囊劑，這樣，鹽酸氨溴索原料藥直接在小腸部位釋放，在胃部不釋放，故而避免其胃部不良反應。
同時為了避免鹽酸氨溴索制劑在制備和存儲過程中原料藥的氧化降解，在制劑中加入抗氧化劑及金屬離子螯合劑，避免氧化反應及金屬離子對氧化反應的催化作用。
同時為順利得到口服固體制劑，還需加入填充劑，崩解劑，潤滑劑，助流劑，以及制備腸溶片劑時需加入腸溶包衣劑，制備腸溶膠囊劑時需加入腸溶膠囊殼。
單位制劑中含有鹽酸氨溴索15-45mg，具體為15mg，30mg或45mg。
本發明的提供的含有鹽酸氨溴索的藥物組合物中，單位劑量原輔料組成如下表所示：
如上表所示，本發明所述組合中所用輔料均為藥學上可以接受的輔料，其中：填充劑為一水乳糖，微晶纖維素，甘露醇中的任意一種或幾種，優選一水乳糖，微晶纖維素。
崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，交聯聚維酮，羥乙基淀粉鈉，玉米淀粉中的任意一種，優選交聯羧甲基纖維素鈉。
助流劑為膠態二氧化硅。
潤滑劑為硬脂酸鎂。
進一步講，由于鹽酸氨溴索原料藥本身為鹽酸鹽，具有酸性，故選擇同樣具有酸性的抗氧劑，優選抗壞血酸，以降低鹽酸氨溴索的氧化降解。
金屬離子螯合劑優選枸櫞酸，依地酸中的一種，優選依地酸。
本發明所述含有鹽酸氨溴索的藥物組合物，可以通過如下的處方和工藝，進一步制備成腸溶片劑。
處方：
本發明所述含有鹽酸氨溴索的藥物組合物，可以通過如下的處方和工藝，進一步制備成腸溶膠囊劑。
處方：
所述含有鹽酸氨溴索的固體藥物組合物，單位制劑處方組成如下：
工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為壓片中間體；
8.以適當模具將步驟7所得壓片中間體壓制成素片；
9.以腸溶包衣粉對步驟7所得素片進行包衣，以素片片重計，包衣增重10-30％，即為腸溶包衣片劑。
所述含有鹽酸氨溴索的固體藥物組合物，單位制劑處方組成如下：
工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為膠囊中間體；
8.將步驟7所得中間體裝入適宜腸溶膠囊殼中，即為腸溶膠囊劑。
通過如下實驗進一步說明本發明專利的技術方案和技術效果。
針對鹽酸氨溴索普通口服固體制劑胃部不良反應的缺陷，本發明提出將鹽酸氨溴索制備成腸溶制劑，例如腸溶片劑，腸溶膠囊劑，這樣，鹽酸氨溴索原料藥直接在小腸部位釋放，在胃部不釋放，故而避免其胃部不良反應。
同時為了避免鹽酸氨溴索制劑在制備和存儲過程中原料藥的氧化降解，在制劑中加入抗氧化劑及金屬離子螯合劑，避免氧化反應及金屬離子對氧化反應的催化作用。
實驗證明通過本發明專利申請所采用加入抗氧劑及金屬離子螯合劑的腸溶制劑處方，可以有效地避免鹽酸氨溴索原料藥在制劑制備和存儲過程中的氧化降解。同時由于其本身為腸溶制劑，故有效避免了鹽酸氨溴索的胃部不良反應。
實驗一：輔料相容性試驗
將鹽酸氨溴索原料藥；鹽酸氨溴索原料藥分別與填充劑一水乳糖、微晶纖維素、甘露醇，崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉，抗氧劑抗壞血酸，金屬離子螯合劑枸櫞酸，依地酸，助流劑膠態二氧化硅，按照重量比1:5，混合均勻，鹽酸氨溴索原料藥分別潤滑劑硬脂酸鎂，腸溶包衣粉按重量比20:1，混合均勻，分別置培養皿中攤成<5mm厚的薄層。樣品編號分別為a，b，c，d，e，f，g，h，i，j，k。
將上述樣品分別置60℃，rh20％±5％；照度4500lx±500lx，rh20％±5％強光條件；高濕25℃、rh92.5％±5％條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測鹽酸氨溴索含量及有關物質。檢測數據如下表所示。
表1鹽酸氨溴索原料藥與待選輔料相容性實驗結果(60℃，rh20％±5％)
表2鹽酸氨溴索原料藥與待選輔料相容性實驗結果(強光4500lx±500lx，rh20％±5％)
表3鹽酸氨溴索原料藥與待選輔料相容性實驗結果(高濕25℃、rh92.5％±5％)
從以上實驗結果可以看出，所選輔料與原料藥鹽酸氨溴索在高溫，強光，高濕條件下存儲，與鹽酸氨溴索原料藥相比，無明顯變化。即鹽酸氨溴索與填充劑一水乳糖、微晶纖維素、甘露醇，崩解劑交聯羧甲基纖維素鈉，抗氧劑抗壞血酸，金屬離子螯合劑枸櫞酸，依地酸，助流劑膠態二氧化硅，潤滑劑硬脂酸鎂，腸溶包衣粉相容性良好，可以與上述輔料在固態狀態下組成組合物，并進一步制備成固體制劑，但是從實驗結果同樣看出，填充劑一水乳糖，微晶纖維素優于甘露醇，金屬離子螯合劑依地酸優于枸櫞酸，當與抗氧劑抗壞血酸配伍時，氧化降解雜質a和e的生成被顯著抑制。故優選一水乳糖和微晶纖維素作為填充劑，優選依地酸作為金屬離子螯合劑。
實驗二：處方篩選
根據經驗設計素片片重為100mg，包衣增重以素片片重計，增重20％。微晶纖維素與一水乳糖質量比設定為2:1，并用以調控片重，硬脂酸鎂的用量以壓片過程中不澀沖為宜，每個處方按1000片投料，如下表所示：
制備工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為制劑中間體；
8.以適當模具將步驟7所得制劑中間體壓制成素片；
9.以腸溶包衣粉對步驟7所得素片進行包衣，以素片片重計，包衣增重20％，即為腸溶包衣片劑；
10.將步驟7所得中間體裝入適宜腸溶膠囊殼中，即為腸溶膠囊劑。
以如上處方和工藝制備鹽酸氨溴索腸溶包衣片和腸溶膠囊，結論如下：
1)在上述處方下，素片成型較好，均可進行包衣操作；
2)在上述處方下，物料流動性好，均可進行膠囊填充操作；
3)當素片規格為15mg時，加入1％潤滑劑硬脂酸鎂，素片成型良好；
4)當素片規格為30mg和45mg時，加入1％潤滑劑硬脂酸鎂，偶有澀沖現象發生，故潤滑劑用量選擇2％。
綜上所述，選擇壓片成型性良好，素片崩解較迅速的處方二，五，八為最優處方，同時處方二，五，八物料流動性良好，裝入膠囊殼后，崩解良好。
實驗三溶出實驗
取上述處方二，處方五，處方八樣品，分別制備為腸溶片劑和腸溶膠囊，規格分別為15mg，30mg，45mg，樣品編號a-f，溶出條件照中國藥典2010版二部釋放度測定法(附錄xd第二法)，采用溶出度測定法(附錄xc第一法，轉籃法)裝置，以鹽酸溶液(9→l000ml)750ml為釋放介質，溶出液溫度為37±0.5℃，轉速為每分鐘100轉，依法操作，經120分鐘，立即將轉籃升出液面，將鹽酸溶液棄去，立即加入預熱至37℃的磷酸鹽緩沖液(ph6.8)1000ml,繼續依法操作，經45分鐘時，溶出數據對比如下。
表4三個規格鹽酸氨溴索腸溶制劑溶出度考察(n＝6)
從上表可以看出，以本發明專利公開的鹽酸氨溴索腸溶制劑的處方和工藝，即處方二，處方五，處方八制備的三個規格腸溶片劑和膠囊，均符合藥典規定。
實驗四：6個月加速穩定性實驗
分別取上述3個規格腸溶包衣片劑和腸溶膠囊(實施例1-6)及三個規格進口片劑沐舒坦九組樣品分別編號a-i分別置40℃±2℃，75％±5％rh條件下存儲12個月，分別于0月，1月，
3月，6月，12月，取樣測定相關性質，得到相應數據，如下表所示：
表5實施例1-6與市售進口片劑樣品穩定性比較
由上表數據可以看出，依本發明所述實施例1-6所述處方和工藝所制備的鹽酸氨溴索腸溶片劑和腸溶膠囊劑，在40℃±2℃，75％±5％rh加速條件下，12個月存儲后，其含量，有關物質均有所變化，但是含量均超過98.5％，最大單雜質小于0.15％，總雜質均低于0.5％，(雜質a+雜質e)含量均不高于0.08％，溶出度合格；與之相對應，市售鹽酸氨溴索片劑經過加速12個月存儲后，雖然含量溶出度合格，但是其含量下降至約97％，最大單雜質超過約0.3％，(雜質a+雜質e)增長至約0.2％，總雜質達到約0.8％。
基于如上分析，依本發明所述實施例1-6所述處方和工藝所制備的鹽酸氨溴索腸溶片劑和腸溶膠囊劑在加速條件下，存儲12個月后的數據顯示，其穩定性明顯好于市售片劑，即通過本發明的處方和工藝使鹽酸氨溴索制劑的穩定性得到了明顯增強，同時作為腸溶制劑，經檢測合格，即避免了鹽酸氨溴索胃部釋放引發的不良反應，從而使得本發明具有突出的實質性特點和顯著進步，并具有實用性。
具體實施方式
通過以下實驗進一步說明本發明的有益效果。但并不局限于下述實施例，本領域的技術人員在本發明基礎上所作的，不脫離本發明實質內容的等同替代或變換,亦均在本發明的保護范圍之內。
實施例115mg規格鹽酸氨溴索腸溶片劑制備(單位：g)
制備工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為壓片中間體；
8.以適當模具將步驟7所得壓片中間體壓制成素片；
9.以腸溶包衣粉對步驟7所得素片進行包衣，以素片片重計，包衣增重20％，即為腸溶包衣片劑；
10.將上述鹽酸氨溴索腸溶包衣片劑，以pvc鋁箔進行包裝，得成品。
實施例230mg規格鹽酸氨溴索腸溶片劑制備(單位：g)
制備工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為壓片中間體；
8.以適當模具將步驟7所得壓片中間體壓制成素片；
9.以腸溶包衣粉對步驟7所得素片進行包衣，以素片片重計，包衣增重20％，即為腸溶包衣片劑；
10.將上述鹽酸氨溴索腸溶包衣片劑，以pvc鋁箔進行包裝，得成品。
實施例345mg規格鹽酸氨溴索腸溶片劑制備(單位：g)
制備工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為壓片中間體；
8.以適當模具將步驟7所得壓片中間體壓制成素片；
9.以腸溶包衣粉對步驟7所得素片進行包衣，以素片片重計，包衣增重20％，即為腸溶包衣片劑；
10.將上述鹽酸氨溴索腸溶包衣片劑，以pvc鋁箔進行包裝，得成品。
實施例415mg規格鹽酸氨溴索腸溶膠囊劑制備(單位：g)
制備工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為中間體；
8.以適當型號腸溶膠囊殼按相應制劑規格裝入上述中間體，即為腸溶膠囊劑；
9.將上述鹽酸氨溴索膠囊劑，以pvc鋁箔進行包裝，得成品。
實施例530mg規格鹽酸氨溴索腸溶片劑制備(單位：g)
制備工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為中間體；
8.以適當型號腸溶膠囊殼按相應制劑規格裝入上述中間體，即為腸溶膠囊劑；
9.將上述鹽酸氨溴索膠囊劑，以pvc鋁箔進行包裝，得成品。
實施例645mg規格鹽酸氨溴索腸溶膠囊制備(單位：g)
制備工藝：
1.取鹽酸氨溴索原料藥，粉碎，過200目篩備用；
2.取一水乳糖，微晶纖維素，抗壞血酸，依地酸，粉碎，過100目篩備用；
3.取處方量上述粉碎的鹽酸氨溴索，一水乳糖，微晶纖維素混合均勻；
4.取處方量依地酸，配制成一定濃度的水溶液，為粘合劑；
5.以步驟4所得粘合劑將步驟3所得物料制成軟材；
6.以24目篩網將步驟5所得軟材制濕顆粒，60℃干燥，24目篩網整粒，得干顆粒；
7.取處方量抗壞血酸，交聯羧甲基纖維素鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂加入到步驟6所得干顆粒中，混合均勻，為中間體；
8.以適當型號腸溶膠囊殼按相應制劑規格裝入上述中間體，即為腸溶膠囊劑；
9.將上述鹽酸氨溴索膠囊劑，以pvc鋁箔進行包裝，得成品。