專利名稱：一種抗流感藥物的合成方法
技術領域：
本發明屬于藥物合成的技術領域，具體地涉及一種抗流感藥物帕拉米韋的合成方
法。
背景技術：
帕拉米韋，英文名稱Peramivir，化學名(1S，2S，3S，4R) _3_[ (IS) -I-乙酰基_2_乙基-丁基]-4-胍基-2-羥基-環戊烷-I-羧酸(見結構式I)。該藥物是由美國生物晶體藥品有限公司開發的一種環戊烷衍生物類神經胺酸酶抑制劑，能夠有效抑制各類流感病毒的復制，具有耐受性好，毒副作用小，水溶性大，可以制成針劑等特點，是一種前景廣闊的抗病毒藥物。
權利要求
1.一種制備抗流感藥物帕拉米韋的合成方法，其主要包括以下步驟
2.按照權利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(I)所描述的鹽酸甲醇是指氯化氫的甲醇溶液；鹽酸甲醇的濃度是指氯化氫占氯化氫甲醇溶液的重量百分比；鹽酸甲醇的濃度范圍為20% -40%，優選30-40% ;鹽酸甲醇中的氯化氫與文斯內酯的摩爾比為I.2 1-1. 3 I。
3.按照權利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(2)所描述的醇為C1-C4的醇，包括直鏈或是支鏈，例如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，優選甲醇、乙醇；氨基保護試劑有酰胺類保護試劑，例如甲酰基、乙酰基和苯甲酰基；氨基甲酸酯類保護試劑，例如甲乙(氧)甲酰基、Boc、Cbz、Alloc和Fmoc,優選氨基甲酸酯類保護試劑,優選Boc和Cbz ;有機堿為批P定，二乙胺，優選二乙胺O
4.按照權利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(3)所描述的堿是指無機堿，優選NaOH和KOH ；鹵代試劑主要有氯化劑和溴化劑，主要的氯化劑有氯氣、硫酰氯、光氣、三(五)氯化磷和NCS (N-氯代丁二酰亞胺)；主要的溴化劑有溴化銅、溴化氫、NBS (N-溴代丁二酰亞胺)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化鈉(鉀)和氯化溴，優選NCS和NBS。
5.按照權利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(4)所描述的有機堿為吡啶和三乙胺，優選三乙胺；環合溫度控制在40-90°C，優選50-80°C;反應時間至少5小時，優選6_7小時；酸是指加入無機中強酸，例如鹽酸、硫酸和乙酸，優選鹽酸；有機溶劑包括甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、甲苯、甲基異丁酮和正丁醇，其中優選甲基叔丁基醚；胺為為C1-C4的胺，包括直鏈或是支鏈，例如甲胺水溶液、乙胺、正丙胺、異丙胺和叔丁胺，優選異丙胺和叔丁胺。
6.按照權利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(5)所描述的鹽酸甲醇的濃度范圍為10% -30%，優選15-25% ;鹽酸甲醇中的氯化氫與化合物(5)的摩爾比為1.2 1-1.3 1，優選1.2 I ;有機堿為吡啶和三乙胺，優選三乙胺；調節pH值6-9，優選PH 值 8-9。
7.按照權利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(6)所描述的有機溶劑包括甲基叔丁基醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯，優選甲基叔丁基醚和四氫呋喃；化合物(6)與NaBH4的摩爾比為I : 1.2-1 I. 5，優選I : 1.35-1 I. 5 ;加入氯化銨水溶液來分離化合物⑵。
8.按照權利要求I所述的合成方法，其特征在于步驟(7)所描述的脒基化試劑是指1H-1. 2,4-三氮唑-I甲脒單鹽酸鹽和IH-吡唑-I-甲脒單鹽酸鹽；調節PH值6_9，優選pH值 7-8。
全文摘要
本發明提供了一種抗流感藥物的合成方法，該方法以(±)2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3酮、2-乙基丁醛及1，2，4-三氮唑-1-甲脒單鹽酸鹽為主要起始原料，經開環、縮合、酯化及還原等反應合成目標產物。該方法具有反應步驟少，操作簡便，原料易得，異構體雜質可控等優點，總收率25％，適合工業化生產。
文檔編號C07C279/16GK102863359SQ20121015055
公開日2013年1月9日 申請日期2012年5月16日 優先權日2012年5月16日
發明者孫亮, 王兵, 殷學治, 金曉峰 申請人:常州制藥廠有限公司