專利名稱：一種5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及來氟米特的一種關鍵中間體5-甲基異噁唑-4-甲酸こ酯的制備方法，屬于醫藥化學領域，可用于制備高純度的來氟米持。
背景技術：
來氟米特(I)是ー種新型的具有多重生理活性的免疫調節劑，屬于異噁唑類衍生物，化學名為N-(4-三氟甲基苯)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺，主要用于治療類風濕性關節炎。來氟米特不僅能緩解類風濕性關節炎的癥狀，還能有效的抑制病情發展，且毒副作用低，是專用于治療類風濕性關節炎能緩解病情的臨床ー線藥物。
權利要求
1.一種5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，以原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯為原料縮合反應制備2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯，然后2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯在有機溶劑中與鹽酸羥胺和無機堿的水溶液反應，其特征在于包括以下步驟 (1)原甲酸三乙酯和乙酰乙酸乙酯在乙酸酐溶劑中縮合反應制備2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯； (2)將鹽酸羥胺和無機堿用水溶解，調節溶液pH，制成羥胺水溶液； (3)將步驟⑴制備所得2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯用有機溶劑溶解；與步驟⑵制備的羥胺水溶液進行反應； (4)反應完成后,溶液靜置分為兩層,上層為有機相,下層為水相；分出的有機相和水相用有機溶劑萃取，合并有機相，有機相用水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得稠狀液體5-甲基異卩惡唑-4-甲酸乙酯。
2.根據權利要求I所述5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于上述步驟(I)中所用反應物物料摩爾比為乙酰乙酸乙酯原甲酸三乙酯乙酸酐=1:1.0 2.0:1. 0 3. O。
3.根據權利要求I或2所述5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于步驟(1)中，乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯在乙酸酐溶劑中反應溫度為95°C 145°C;反應同時蒸餾除去低于100°C沸點的副產物，反應完成后減壓蒸餾提純。
4.根據權利要求I所述5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于上述步驟(2)中，反應液pH值在8.0 14.0。
5.根據權利要求4所述5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于所用無機堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、乙酸鉀。
6.根據權利要求I所述5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，上述步驟(3)中所用反應物物料摩爾比為2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯鹽酸羥胺=1:0. 5 2. O。
7.根據權利要求I所述5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于上述步驟(3)中所用有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或其混合。
8.根據權利要求I所述5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，反應的溫度為15°C 75°C。
9.根據權利要求I所述5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，其特征在于步驟(4)中，后處理萃取所用有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚；水洗滌有機相時測定水層PH，至水層顯中性，有機相用飽和食鹽水洗滌一次。
全文摘要
本發明涉及5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯的制備方法，以廉價易得的乙酰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯為原料縮合制備2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯，然后2-乙氧亞甲基乙酰乙酸乙酯在有機溶劑中與鹽酸羥胺和無機堿的水溶液反應，制備5-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯，兩步總產率高于78.0%，含量高于99.0%，異構體3-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯含量低于1.0%。該制備方法生產成本低，異構體3-甲基異噁唑-4-甲酸乙酯含量低、工藝簡單、反應條件溫和，適合工業化生產。
文檔編號C07D261/18GK102786489SQ20121023686
公開日2012年11月21日 申請日期2012年7月9日 優先權日2012年7月9日
發明者余志勇, 劉召鵬, 孟慶偉, 李智 申請人:大連理工大學