專利名稱：一種匹伐他汀鈣原料藥中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種光學純度匹伐他汀鈣原料藥中間體制備方法，屬于醫藥化工領域。
背景技術：
冠心病是威脅人類健康和生命的常見病和多發病，以低密度脂蛋白(LDL)升高為特征的高膽固醇血癥則是誘發冠心病的主要危險因子之一。由Kowa公司開發的新型他汀類藥物匹伐他汀鈣，因其良好的降膽固醇作用而被稱為“超級他汀類藥物”。匹伐他汀鈣對羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶有強力拮抗抑制作用，能夠高效抑制人肝細胞H印G2中生成膽固醇的過程，從而阻礙膽固醇的合成。匹伐他汀鈣能在超低濃度下誘導低密度脂蛋白(LDL)受體mRNA的合成，使其數量增加，導致LDL受體密度增大，從而促進LDL的清除，使血漿LDL-C濃度及血漿總甘油三酯濃度降低。結構式見下式(I )。
權利要求
1.一種匹伐他汀鈣原料藥中間體的制備方法，其特征在于將式(I)化合物2-氨基-4'-氟二苯甲酮與式(2)化合物溴甲基環丙基酮進行縮合反應制備式(3)化合物2-環丙基-4- (4/ -氟苯基)-3-溴喹啉，再與(3R)-3-對烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔鈉庚酸酯反應得到式(4)化合物7-[2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)_3_對烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯，然后以雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉為還原劑將式(4)化合物中的炔基還原成式(II)化合物的反式烯烴，最后經硼氫化還原和堿水解反應，制得匹伐他汀鈣原料藥中間體，其反應過程如下
2.根據權利要求I所述的方法，其特征在于弟一步反應為Friedltnder反應，該反應在濃硫酸和乙酸催化下進行；反應溫度為60-160°C，反應溶劑選自乙腈、二氧六環、丙醚、異丙醚、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、正己烷。
3.根據權利要求2所述的方法，其特征在于第一步的反應溫度為80-100°C，反應溶劑選自乙腈、四氫呋喃、正己烷。
4.根據權利要求I所述的方法，其特征在于式(2)化合物溴甲基環丙基酮的摩爾用量為式(I)化合物2-氨基-4'-氟二苯甲酮的1.0-4.0倍。
5.根據權利要求2所述的方法，其特征在于式(I)化合物2-氨基-4'-氟二苯甲酮與濃硫酸和乙酸的用量比為I :2-3 :2-3g/mL/mL。
6.根據權利要求I所述的方法，其特征在于第二步中式(3)化合物2-環丙基-4- (4'-氟苯基)-3-溴喹啉與(3R) -3-對烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔鈉庚酸酯的反應在液氨中進行，反應溫度為-7(T-50°C。
7.根據權利要求I所述的方法，其特征在于第三步反應中，反應溶劑選自甲苯或二甲苯，反應溫度為6(TllO°C。
8.根據權利要求I所述的方法，其特征在于第三步反應中，雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉和式(4)化合物7-[2-環丙基-4- (4-氟苯基)-3-喹啉]-5-羰基-(3R)_3_對烷基苯磺酸酯基-6-炔庚酸酯的物質的量比為3. 0-4. O :3。
9.根據權利要求I所述的方法，其特征在于第四步反應中，選擇性還原使用的溶劑是醇和醚的混合溶劑，混合溶劑中醇的比例為10°/Γ95%，所使用的還原劑為KBH4或NaBH4或它們的混 合物，反應溫度為-8(T-60°C。
全文摘要
本發明公開了一種匹伐他汀鈣原料藥中間體的制備方法，將式(1)化合物與式(2)化合物進行縮合反應制備式(3)化合物，再與(3R)-3-對烷基苯磺酸酯基-5-羰基-6-炔鈉庚酸酯反應得到式(4)化合物，然后以雙(2-甲氧乙氧基)鋁氫化鈉為還原劑將式(4)化合物中的炔基還原成式(II)化合物的反式烯烴，最后經硼氫化還原和水解反應，制得匹伐他汀鈣原料藥中間體，與現有技術相比，本發明具有條件反應溫和，收率高，立體專一性強，環境好，成本低等特點，適以大規模工業化生產。
文檔編號C07D215/14GK102898367SQ20121046065
公開日2013年1月30日 申請日期2012年11月15日 優先權日2012年11月15日
發明者石利平, 王艷, 尹曉龍, 吉民, 徐春濤, 萬新強 申請人:江蘇阿爾法藥業有限公司