專利名稱：一種新魚腥草素鈉的制備方法
技術領域：
本發明屬于化學制藥領域，具體涉及一種新魚腥草素鈉的制備方法。
背景技術：
新魚腥草素鈉(Sodium New Houttuyfonate),化學名稱十二酰乙醒的亞硫酸氫鈉加成物，分子式是C14H27NaO5S,相對分子量330. 41，具有清熱解毒、消癰排膿、利尿通淋等功效。新魚腥草素鈉是一種廣譜抗菌藥，能提高機體免疫力，對金黃色葡萄球菌、傷寒桿菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌及孢子菌絲等有明顯的抑制作用，用于肺炎、慢性支氣管炎，上呼吸道感染等呼吸系統炎癥，還被用于治療盆腔炎、附件炎、慢性宮頸炎等婦科炎癥。新魚腥草素鈉具有魚腥氣味，微臭，在熱水中易溶，在水、乙醇中微溶，在氯仿、苯 中幾乎不溶，在氫氧化鈉溶液中易溶但同時分解的特點。這些特點使得新魚腥草素鈉在制劑和應用中收到一定的限制，據不完全統計，目前新魚腥草素鈉的合成方法主要有以下三類
第一類方法由月桂酸、冰醋酸與消石灰反應得到月桂酸鈣與乙酸鈣的混合物，再把該鈣鹽混合物在高溫條件下反應得十二甲酮，然后與甲酸乙酯縮合得十二酰乙醛，再與亞硫酸氫鈉加成得新魚腥草素鈉。該合成方法制備十二甲酮的過程中對溫度要求比較高，條件苛刻，生產成本高不利于大規模工業化生產。第二類方法用I-溴正癸烷和乙酰乙酸乙酯為原料，經烷基化、脫羧制得2-十三酮，與甲酸乙酯經酯酮縮合得十二酰乙醛，最后十二酰乙醛與亞硫酸氫鈉加成得新魚腥草素鈉。該合成方法見于《齊魯藥事》2006. 8，新魚腥草素鈉的合成研究。該合成路線比較復雜，總收率不高，只適合實驗室制備。第三類方法以甲基十一酮為原料與金屬鈉，以甲苯為溶劑發生反應后，用蒸餾水將十二酰乙醛鈉從甲苯中提取，最后由十二酰乙醛鈉與亞硫酸氫鈉在弱酸性環境下加成得到a_羥基十二酰乙基磺酸鈉即新魚腥草素鈉。該合成方法參照魚腥草素鈉合成工藝三步合成法，見于《安徽醫藥》2004. 2新魚腥草素鈉的新合成研究。該工藝生產條件苛刻，成本較高，不適合大生產。隨著新魚腥草素鈉在市場上的需求不斷擴大，產品的質量要求也是越來越嚴格，如何在簡化生產工藝的同時提高新魚腥草素鈉的質量，是本發明人致力于解決的問題。
發明內容
本發明旨在提供一種新魚腥草素鈉的制備方法，此方法反應條件溫和，原料容易得到，收率較高，該工藝適合規模化生產，可以滿足醫藥領域的要求。為了實現上述發明目的，一種新魚腥草素鈉的制備方法，其具體實施技術方案如下本發明用2-十三酮經縮合生成十二酰乙醛，然后由十二酰乙醛與亞硫酸氫鈉反應萃取得到a-羥基十二酰乙基磺酸鈉即新魚腥草素鈉的合成工藝路線。本發明一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于該方法制備新魚腥草素鈉經過酰化脫羧、置換萃取、蒸餾回收、取代萃取四步驟獲得。本發明所述一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于該方法制備新魚腥草素鈉具體步驟為
(1)以月桂酰氯與乙酰乙酸乙酯進行酰化，然后在強酸的條件下脫羧得到中間體2-十三酮；
(2)將2-十三酮與金屬鈉混合，加入一定量的溶劑，在加熱的條件下進行反應，然后用乙醚進行萃取；
(3)將步驟(2)萃取得到的溶液通過蒸餾回收乙醚得到十二酰乙醛；
(4)十二酰乙醛和亞硫酸氫鈉在加熱的條件下反應，用合適的有機溶劑分離雜質后得到a-羥基十二酰乙基磺酸鈉。本發明所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于中間體原料2-十三酮的制備，反應溶劑是乙醚，反應4 6小時，反應的過程中要保持系統回流狀態。本發明所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于中間體原料2-十三酮的制備使用的強酸為稀硫酸。本發明所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)置換反應的溶劑為無水乙醇，反應溫度為80°C,反應時間3 4個小時。本發明所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)取代反應的溫度為85 90°C，反應時間為I. 5小時。本發明所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)分離雜質的有機溶劑為乙酸乙酯。本發明具有以下優點
I.工藝簡便易操作，對設備要求不高，適合大規模工業化生產。2.原料易得，生產成本低，收率高，經濟效益好。
具體實施例方式下面的實施可更詳細地說明本發明，但不以任何形式限制本發明。實施例I新魚腥草素鈉的合成
(1)2-十三酮的制備
先在反應瓶中加入2. 3 g金屬鈉，然后加入3 mL無水乙醇，加熱至25 30°C，再向其中滴加13. 0 g乙酰乙酸乙酯，IOmL乙醇和12. 5 mL無水乙醚混和的溶液，攪拌回流I小時；然后將21. 85g月桂酰氯和30 mL乙醚加入到反應瓶中，攪拌回流2 3小時；冷卻后用稀硫酸溶解，分離出乙醚層，水層用乙醚萃取兩次，合并有機層并用蒸餾水洗滌，回收乙醚，得到中間體2-十三酮15. 7g，收率92%。
(2)十二酰乙醛的制備
以無水乙醇為溶劑，在反應容器中加入I. Ig金屬鈉，加熱回流I小時，滴加8g 2-十三甲酮、3g甲酸乙酯，攪拌反應4 6小時，靜置過夜，再用蒸餾水洗，然后用乙醚多次萃取，合并乙醚溶液，用無水硫酸鈉干燥之后過濾，最后分離乙醚，得到十二酰乙醛8. 3 g，收率90. 3%。
(3)a-輕基十二酰乙基磺酸鈉的制備
向反應容器中加入60ml飽和亞硫酸氫鈉飽和溶液后，再向其中緩慢加入6. 9g十二酰乙醛，85 90°C反應I. 5小時，降溫，過濾，洗滌，干燥，得a-羥基十二酰乙基磺酸鈉8. Ig收率89. 3%，含量經HPLC測定為99. 4%。紅外光譜數據IR ( KBr) 6 3376,2967 , 2925 , 2841 , 1713 , 1310 , 1153 , 1049，721。核磁共振氫譜1H NMR (DMSO300MH) 0. 86 (t，3H，J = 7. IHz)，I. 22 (m，1H)，I. 29 (d，2H)，I. 44 (m，1H) 2. 33
2.60 (m，16H)，4. 28 (m，4H)。質譜 MS m/ z : 227 [M]+,元素分析計算值(％)
:C 50. 85，H8. 17 ;測定值(%) :C 50. 57 ,H 8. 11。
權利要求
1.一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于該方法制備新魚腥草素鈉經過酰化脫羧、置換萃取、蒸餾回收、取代萃取四步驟獲得。
2.根據權利要求I所述一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于該方法制備新魚腥草素鈉具體步驟為 以月桂酰氯與乙酰乙酸乙酯進行酰化，然后在強酸的條件下脫羧得到中間體2-十三酮； 將2-十三酮與金屬鈉混合，加入一定量的溶劑，在加熱的條件下進行反應，然后用乙醚進行萃取； 將步驟(2)萃取得到的溶液通過蒸餾回收乙醚得到十二酰乙醛； 十二酰乙醛和亞硫酸氫鈉在加熱的條件下反應，用合適的有機溶劑分離雜質后得到a-輕基十二酰乙基磺酸鈉。
3.根據權利要求2所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于中間體原料2-十三酮的制備，反應溶劑是乙醚，反應4 6小時，反應的過程中要保持系統回流狀態。
4.根據權利要求2所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于中間體原料2-十三酮的制備使用的強酸為稀硫酸。
5.根據權利要求2所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于步驟(2)置換反應的溶劑為無水乙醇，反應溫度為80°C，反應時間3 4個小時。
6.根據權利要求2所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)取代反應的溫度為85 90°C，反應時間為I. 5小時。
7.根據權利要求2所述的一種新魚腥草素鈉的制備方法，其特征在于步驟(4)分離雜質的有機溶劑為乙酸乙酯。
全文摘要
本發明一種新魚腥草素鈉的制備方法，該方法制備新魚腥草素鈉經過酰化脫羧、置換萃取、蒸餾回收、取代萃取四步驟。本發明方法工藝簡單操作方便，對設備要求不高，原料易得，生產成本低，收率高，經濟效益好，適合大規模工業化生產。
文檔編號C07C303/32GK102964276SQ20121049240
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月28日 優先權日2012年11月28日
發明者曾培安, 楊述, 吳健民, 賀蓮, 張靜, 劉娟 申請人:康普藥業股份有限公司