專利名稱：天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種抗腫瘤藥物化合物，具體地，涉及一種天冬氨酸酶靶向激活及體內代謝高半衰期的阿霉素衍生物制備方法和用途。
背景技術：
鹽酸阿霉素及表阿霉素是一種目前廣譜使用的有效的抗腫瘤劑，用于治療血液和固體腫瘤，如乳腺癌和卵巢癌，肉瘤，和許多其他實體腫瘤。然而，臨床上應用這一蒽環類化合物因為具有嚴重的毒副作用，而被限制其使用劑量。鹽酸阿霉素引發多項不良反應，包括骨髓毒性，胃腸疾病，口腔炎，脫發，外滲，急性和累積性心臟毒性。鹽酸阿霉素的主要限制是在每個療程后，大劑量鹽酸阿霉素導致骨髓，骨髓和血液中單核細胞和血小板急劇減少。特別令人關切的是累積性心臟毒性能夠引發心肌充血性心力衰竭，是不可逆轉的。因此，需要提供一種能降低鹽酸阿霉素、表阿霉素的毒性，并具有高度藥效的和低毒性的阿霉素、表阿霉素衍生物作為抗腫瘤劑。
發明內容
本發明目的是提供一種天冬氨酸酶靶向激活及體內代謝高半衰期阿霉素衍生物，此衍生物由于只在腫瘤部位激活而大大降低了藥物的毒性，并且藥效也有很大的提高。為了達到上述目的，本發明提供了一種天冬氨酸酶靶向激活的高半衰期阿霉素衍生物，該阿霉素衍生物的結構式為
權利要求
1.一種天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，該阿霉素衍生物的結構式為
2.如權利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，所述的化合物A為阿霉素或表阿霉素，其中，表阿霉素為阿霉素的同分異構體，該表阿霉素的結構式為
3.如權利要求1或2所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物，其特征在于，所述的 R6選擇
4.一種根據權利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包含以下具體步驟步驟1，制備三肽或四肽R3-Asn-R4-R5 :偶聯氨基酸殘基，并分離得到所形成的三肽或四肽R3-Asn-R4-R5 ；步驟2，制備化合物B :將步驟I得到的R3-Asn-R4-R5與R6-C1或R6-0H的酰基或羧基反應得到 R3-Asn-R4-R5-R6 ；步驟3，將步驟2所得到的化合物R3-Asn-R4-R5-R6的R3端的羧基與化合物A的氨基共價結合，形成天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物。
5.如權利要求4所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述化合物B中，R3為Leu或沒有，R4為Ala，Thr, Val或Ile中的任意一種氨基酸；R5為Ala，Thr, Val或Asn中的任意一種氨基酸；R6為提高藥物代謝半衰期的功能 基團，選擇基團
6.如權利要求4所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述的R6選擇
7.一種根據權利要求1所述的天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物在用于制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發明公開了天冬氨酸酶靶向激活的阿霉素衍生物、其制備方法和用途，該阿霉素衍生物是由化合物A的氨基與化合物B的羧基縮合制得，其結構式為，化合物A、化合物B的結構為，其中，R3為Leu或沒有；R4為Ala,Thr,Val或Ile中的任意一種氨基酸；R5為Ala,Thr,Val或Asn中的任意一種氨基酸；R6為提高藥物代謝半衰期的功能基團,選擇基團，n=1～20；或基團,R7為取代或未取代的C1～C20的直鏈或支鏈飽和或不飽和脂肪烴以及取代或未取代的C6～C20芳香烴。本發明提供的天冬氨酸酶靶向激活阿霉素衍生物與阿霉素相比,同時具有腫瘤特異靶向性和體內代謝的高半衰期的特性,具有高效安全的抗腫瘤作用，能用于抗腫瘤藥物的制備。
文檔編號C07K1/107GK103044521SQ20121057374
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月26日 優先權日2012年12月26日
發明者劉辰, 劉源 申請人:亞飛(上海)生物醫藥科技有限公司