專利名稱：一種α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法
技術領域：
本發明屬于化學藥物合成技術領域，涉及α晶型4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸鹽(甲磺酸伊馬替尼)的制備方法。
背景技術：
甲橫酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate)，化學名為4_ (4_甲基-1-哌嗪)甲
基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲磺酸鹽化合物，結構式如下所示
權利要求
1.一種α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于包括下列步驟(I)將式(II)化合物4-[(4_甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽用酰氯化試劑轉化為式(III)的酰氯化物
2.根據權利要求1所述α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于步驟(I)的反應溫度為80-11 (TC，反應時間為4-6小時，反應溶劑選自甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺和吡啶中的一種或多種；所述的酰氯化試劑選自氯化亞砜、草酰氯和三氯化磷的一種或多種。
3.根據權利要求2所述α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于步驟(I)中的反應溶劑為甲苯，所述的酰氯化試劑為氯化亞砜。
4.根據權利要求1所述α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于步驟(2)的反應溫度為20-30°C，反應時間為4-6小時，反應溶劑選自DMF、DMS0、甲苯、吡啶和四氫呋喃中的一種或多種；所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫化鈉、三乙胺、甲醇鈉和乙醇鈉的一種或多種，堿的用量為N- (5-氨基-2-甲基苯基)-4- (3-吡啶基)-2-氨基嘧啶用量的1.0-1. 5 倍(M/M)。
5.根據權利要求4所述α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于步驟(2)中的反應溶劑為吡啶或/和四氫呋喃，所述的堿為三乙胺。
6.根據權利要求1所述α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于步驟(3)的成鹽反應溫度為80-90°C，反應時間為4-6小時，反應溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇和戊醇的一種或多種；析晶溫度為20-30°C，析晶時間為16-20小時。
7.根據權利要求6所述α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于步驟(3)中的反應溶劑為乙醇和異丙醇的混合溶劑。
8.根據權利要求6所述α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，其特征在于步驟(3)中的反應溶劑是乙醇異丙醇=2:8 (V ν)的混合溶劑，混合溶劑的用量為化合物(IV)重量的10-15 倍(v/w)。
全文摘要
本發明公開了一種α晶型甲磺酸伊馬替尼的制備方法，包括下列步驟(1)將式(Ⅱ)化合物4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽用酰氯化試劑轉化為式(Ⅲ)的酰氯化物；(2)式(Ⅲ)化合物在堿的存在下與N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶縮合得到式(Ⅳ)化合物；(3)式(Ⅳ)化合物在有機溶劑的條件下，與甲磺酸成鹽反應得到式(Ⅰ)化合物。該方法可得到穩定的α晶型甲磺酸伊馬替尼，并且工藝條件溫和，后處理簡單，純度高，反應成本低，易于實現工業化生產。
文檔編號C07D401/04GK103058991SQ20121058576
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月28日 優先權日2012年12月28日
發明者王雪根, 何凌云, 郭莉芹, 周磊, 吳邵嘉, 盧向陽, 趙國新 申請人:南京艾德凱騰生物醫藥有限責任公司