達比加群酯的制備方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種用于制備式(1)的達比加群酯或其藥學上接受的鹽的方法。
【專利說明】達比加群酯的制備方法及其中間體
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種新的且有利的制備達比加群酯的方法和所述合成途徑的新中間體。
【背景技術】
[0002]已知的是，下式的具有INN達比加群酯的3-[(2-{[4_(己氧基羰基氨基-亞氨基-甲基)-苯基氨基]-甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-吡啶-2-基-氨基]-丙酸乙酯
[0003]
【權利要求】
1.用于制備下式的達比加群酯或其藥學上可接受的鹽的方法
2.根據權利要求1所述的方法，所述方法包括:在有酸、有利地乙酸存在下，借助于催化氫化，優選地用鈀木炭催化劑，進行還原。
3.根據權利要求1所述的方法，所述方法包括:為了形成式(2)的化合物的鹽，如果必要的話，加入另外的酸，優選對甲苯磺酸，有利地以2-6摩爾當量，特別是以2-4摩爾當量的量，得到式(2)的化合物的二甲苯磺酸鹽。
4.N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-吡啶-2-基/-(6-丙氨酸乙酯⑵的1:2對甲苯磺酸鹽。
5.N-[(2-{[(4-甲脒基苯基)氨基]甲基}-1_甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]_N_吡唳-2-基/-f3 -丙氨酸乙酯⑵的1:2乙酸鹽。
6.通式(15)的化合物，其中R具有與在權利要求1中所述相同的含義。
7.通式(15)的化合物的單草酸鹽，其中R是甲基。
8.用于制備根據權利要求6所述的化合物或其鹽的方法，所述方法包括:將以下通式的化合物或其鹽，其中R如在權利要求1中所述
9.根據權利要求8所述的方法，所述方法包括:在一步法中實現偶聯和環合，優選地使用酰化促進劑，特別是1，I’ -羰基-二咪唑(⑶I)或丙基膦酸酸酐(T3P)。
10.通式(14)的化合物，其中R具有與在權利要求1中所述相同的含義。
11.用于制備根據權利要求10所述的化合物或其鹽的方法，所述方法包括:使用以下通式的化合物或其鹽作為起始原料
12.根據權利要求11所述的方法，所述方法包括:在酸性或堿性條件下，優選地在堿性介質中，特別是用堿氫氧化物，進行酯水解。
13.通式(13)的化合物及其鹽，其中R和R”具有與在權利要求11中所述相同的含義。
14.用于制備通式13的化合物或其鹽的方法，其中R和R”具有與在權利要求11中所述相同的含義，所述方法包括:使通式(12)的化合物與鹵素乙酸烷基酯反應
15.根據權利要求14所述的方法,所述方法包括:使用有機或無機堿、優選Hunig-堿或三乙胺作為酸結合劑，進行與溴乙酸乙酯或氯乙酸乙酯，優選與溴乙酸乙酯的反應。
【文檔編號】C07D401/12GK103619832SQ201280029071
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年5月10日 優先權日:2011年5月11日
【發明者】I·基拉伊, T·紹博, G·希米格, B·沃爾克, L·茲拉維克, J·巴考茨, G·魯日奇, G·盧卡克斯, L·蓬戈, A·博佐, M·托內勞里茨, M·科瓦奇 申請人:埃吉斯藥物股份公開有限公司