專利名稱：一種10-羥基喜樹堿的一水合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種10-羥基喜樹堿的一水合物的制備方法，屬于藥物合成領域。
背景技術：
10-輕基喜樹堿(輕喜樹堿，10-Hydroxy Camptothecin,簡稱HCPT)是從我國特有珙桐科植物喜樹(Camptotheca acuminata)中提取出來的一種微量生物堿,是新型有效的拓撲異構酶I抑制劑，也是用于制備諸如伊諾替康(Irinotecan)和拓撲替康(Topotecan)等重要喜樹堿衍生物的中間體。拓撲異構酶I是腫瘤治療最重要的靶點之一，與DNA的復制、轉錄、修復以及重組有關，其在細胞周期的任何階段都有表達，且已知腫瘤細胞中拓撲異構酶I的含量比正常細胞中的含量高，因而以其為作用靶點的抗腫瘤化合物具有一定的選擇性。喜樹堿類藥物是拓撲異構酶I抑制劑中唯一進入臨床使用的一類藥物。10-羥基喜樹堿藥理活性高于喜樹堿，是抗腫瘤活性最高的喜樹堿類化合物之一；其主要從膽汁中排泄，尿中排泄甚少，因此泌尿系統毒性反應較少見。1979年，我國率先將羥喜樹堿用于臨床并廣泛使用多年，主治原發性肝癌、胃癌、頭頸部腺源性上皮癌、白血病、直腸癌、膀胱癌等惡性腫瘤。現有技術中，如專利CN1450067、CN1461585、CN1583751等，采用氯仿/甲醇，或氯仿/乙腈、氯仿/乙酸乙酯等溶劑體系提取或純化10-羥基喜樹堿，所得產品均為無水物。國家藥品標準WS1-XG-014-2001對該化合物的含水情況及晶型未作任何規定和研究。《藥用紅外光譜集》中收錄的標準圖譜為無水物紅外譜圖。
發明內容
本發明的目的在于提供一種10-羥基喜樹堿的新型結晶(10-羥基喜樹堿的一水合物)的制備方法。本發明是通過以下技術方案實現的:一種10-羥基喜樹堿的一水合物的制備方法，包括以下步驟:( I)將10-羥基喜樹堿加入到含水有機酸或含水非質子極性溶劑中；(2)加熱至溶解澄清；(3)然后降溫結晶；(4)分離出得到的晶體、洗滌后干燥即得到10-羥基喜樹堿的一水合物。其中，步驟(I)中，所述有機酸選自醋酸、三氟醋酸、甲酸等；所述非質子極性溶劑選自二甲基亞砜、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、N，N-二甲基丙烯基脲等；所述水占所述有機酸或非質子極性溶劑重量的0.5-20wt% ;所述10-羥基喜樹堿和所述含水有機酸或含水非質子極性溶劑的混合比為lg: 50mL lg: 500mL。
步驟(2)中，所述加熱的溫度為5(T200°C，優選為8(Tl40°C。步驟(3)中，所述降溫結晶的溫度為(T25°C，優選為(T5°C。步驟(4)中，所述結晶的洗滌液為水；所述干燥為鼓風干燥，干燥溫度為6(Tl05°C，干燥時間為Γ24小時；優選的，所述鼓風干燥的溫度為8(T90°C、時間為12 18小時。本發明的技術效果及優點在于:本發明制備方法簡單，所制備的10-羥基喜樹堿的一水合物穩定性較好，水分穩定在4.(Γ5.5%之間，在80°C干燥10小時以上，也不會減少。10-羥基喜樹堿的一水合物的溶解性更佳(如在甲醇、乙醇中)，有助于改善其藥代動力學性質及物理化學性質，為制劑的制備和開發帶來益處。同時，10-羥基喜樹堿也是合成喜樹堿類藥物鹽酸伊立替康及7-乙基-10-羥基喜樹堿的原料，在藥物合成時，溶解性較好的10-羥基喜樹堿溶解速度更快，反應更充分，有利于提高下游產物的純度和收率。
圖1實施例1-4制備的結晶產品的核磁氫譜2實施例1-4制備的結晶產品的紅外光譜圖
具體實施例方式以下通過特定的具體實例說明本發明的技術方案。應理解，本發明提到的一個或多個方法步驟并不排斥在所述組合步驟前后還存在其他方法步驟或在這些明確提到的步驟之間還可以插入其他方法步驟；還應理解，這些實施例僅用于說明本發明而不用于限制本發明的范圍。而且，除非另有說明，各方法步驟的編號僅為鑒別各方法步驟的便利工具，而非為限制各方法步驟的排列次序或限定本發明可實施的范圍，其相對關系的改變或調整，在無實質變更技術內容的情況下，當亦視為本發明可實施的范疇。實施例1將IglO —羥基喜樹堿混懸于150mL含5%水的六甲基磷酰胺(水與六甲基磷酰胺質量之比為5:100)中，加熱至80°C溶解澄清后，自然冷卻至0°C，析出晶體、過濾，然后用去離子水洗滌晶體，之后90°C下常壓鼓風干燥12時間，得10 —羥基喜樹堿的一水合物
0.45g0實施例2將IglO —羥基喜樹堿混懸于300mL含1%水的醋酸(水與醋酸質量之比為1:100)中，加熱至回流，溶解澄清后，自然冷卻至室溫25°C，析出晶體、過濾，然后用少量去離子水洗滌晶體，之后在80°C下鼓風干燥10小時，得10 —羥基喜樹堿的一水合物0.78g。實施例3將IglO —羥基喜樹堿混懸于500mL含2.5%水的甲酰胺(水與甲酰胺質量之比為
2.5:100)中，加熱至120°C，溶解澄清后，自然冷卻至10°C，析出晶體、過濾，然后用少量去離子水洗滌晶體，之后在95°C下鼓風干燥18小時，得10 —羥基喜樹堿的一水合物0.39g。實施例4 將IglO-羥基喜樹堿混懸于ISOmL含0.5 %水的三氟醋酸(水與三氟醋酸質量之比為0.5:100)中，加熱至回流，溶解澄清后，自然冷卻至5°C，析出晶體、過濾，然后用少量去離子水洗滌晶體，之后在60°C下鼓風干燥8小時，得10 —羥基喜樹堿的一水合物0.62g。對實施例1-4所得10 —羥基喜樹堿一水合物產品進行分析檢測:(I)對所得結晶產品進行核磁氫譜分析，結果如圖1所示，說明所得結晶為較純的10-羥基喜樹堿的結晶產品，無溶劑化結晶帶來的溶劑峰。(2)紅外檢測:實施例1-4產品的紅外光譜圖如圖2所示。紅外光譜圖與標準圖譜(“藥用紅外光譜集”)數值有差異，其中，內酯C=O (1720cm-1左右)與標準圖譜數值(1750cm-l左右)差異較大。與標準紅外圖集相比較，說明得到的產物與10-羥基喜樹堿的無水物晶型不同。(3)水分檢測:取0.1克樣品，用K-F法檢測(中國藥典2010版附錄VDI M水份測定法)，水分穩定在4.(Γ5.5%之間，在80°C干燥10小時以上，也不會減少。(4)元素分析:元素分析檢測結果與理論值的對照表如表I所示:表I實施例1-4結晶產物元素分析結果表(元素質量百分比)
權利要求
1.一種10-羥基喜樹堿的一水合物的制備方法，包括以下步驟: (1)將10-羥基喜樹堿加入到含水有機酸或含水非質子極性溶劑中； (2)加熱至溶解澄清； (3)然后降溫結晶； (4)分離出得到的晶體、洗滌后干燥即得到10-羥基喜樹堿的一水合物。
2.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述有機酸選自醋酸、三氟醋酸和甲酸。
3.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述非質子極性溶劑選自二甲基亞砜、甲酰胺、N，N-甲基甲酰胺、N，N-甲基乙酰胺、N，N-乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺、I,3- 二甲基-2-咪唑啉酮和N，N- 二甲基丙烯基脲。
4.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述水占所述有機酸或非質子極性溶劑重量的0.5-20wt%o
5.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，所述10-羥基喜樹堿和所述含水的有機酸或非質子極性溶劑的混合比為lg:50mL~lg:500mL。
6.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述加熱的溫度為50 200℃。
7.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述降溫結晶的溫度為(T25°C。
8.如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述干燥為鼓風干燥，干燥溫度為600C 105°C，干燥時間為4 24小時。
全文摘要
本發明涉及一種10-羥基喜樹堿的一水合物的制備方法，包括以下步驟(1)將10-羥基喜樹堿加入到含水有機酸或含水非質子極性溶劑中；(2)加熱至溶解澄清；(3)然后降溫結晶；(4)分離出得到的晶體、洗滌后干燥即得到10-羥基喜樹堿的一水合物。本發明所述的10-羥基喜樹堿的一水合物的制備方法簡單，制備的10-羥基喜樹堿的一水合物穩定性較好，水分穩定在4.0~5.5%之間，在80℃干燥10小時以上，也不會減少。
文檔編號C07D491/22GK103145720SQ20131005474
公開日2013年6月12日 申請日期2013年2月20日 優先權日2013年2月20日
發明者呂偉, 孫婧, 張五軍, 張平, 李倩, 康立濤 申請人:上海北卡醫藥技術有限公司