專利名稱：一種反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種性信息素一蘋果蠹蛾性信息素的關鍵中間體反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，屬于農藥合成技術領域。
背景技術：
蘋果蠹蛾Cydia pomonella(L.)原產歐洲，是世界著名的嚴重危害蘋果生產的重要入侵害蟲，是我國重要對外檢疫對象。該蟲嚴重危害蘋果、梨、沙果、杏、桃等，常常造成毀滅性危害，即便是使用大量化學藥劑進行防治，產量也會損失20 - 30%以上，并且造成農藥殘毒污染，影響水果質量和人類健康。蘋果蠹蛾上世紀50年代入侵我國新疆，80年代傳入甘肅省河西走廊，隨后擴散速度逐漸加快，2006-2008年，分別在甘肅東部、寧夏、內蒙古西部和黑龍江發現疫情，對占據我國蘋果產量80%的西北黃土高原(陜西為主)和渤海灣(山東為主)2大蘋果主產區構成了嚴重威脅。我國是世界第一蘋果生產大國，蘋果也是我國的第一大果樹，種植面積3000萬畝，總產量將近2800萬噸，占全國水果產量的1/4以上；近年來在國際市場份額逐步提高，2007年出口額達5億美元，比2002年出口額上升了 47%，是極具潛力的外向型優勢農產品，是農民增收的主要來源。世界上許多國家和地區，特別是美國、日本和澳洲，都對蘋果蠹蛾疫區的蘋果和相關產品進口實施嚴密封鎖。因此，蘋果蠹蛾的入侵危害，不僅直接嚴重危害我國蘋果生產，也嚴重影響日益壯大的蘋果出口產業。反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯是人工合成蘋果蠹蛾性信息素反，反-8.10-十二碳二烯-1-醇的重要中間體。目前反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的合成報道較少，主要有三種方法:方法一以2-甲基-1，3- 二 氧戊烷-4-酮和反-1-三甲基硅烷-1-烯-3- 丁醇為起始原料經取代、Claisen重排反應得到重要中間體山梨酸甲酯，之后經氫化鋁鋰還原和乙酰化得到目標產物；方法二以廉價的戊二烯為起始原料經加成、開環、脫水、酯化反應得到目標產物；方法三以山梨酸甲酯為原料經三氯化鋁、氫化鋁鋰還原和乙酰化得到目標產物。方法一所用試劑(三甲基硅基)氨基鋰、氫化鋁鋰，價格昂貴，使用危險。方法二收率極低(20%)。方法三也用到了價格昂貴且使用危險的氫化鋁鋰。方法一:合成路線見附圖1，方法二:合成路線見附圖2，方法三:合成路線見附圖3，綜上所述，目前所報道的合成反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的方法，成本高昂，工藝危險，很難適用于工業化生產。
發明內容
本發明的目的是克服上述問題，提供一種反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，成本低、工藝安全，適于工業化生產。
本發明采取的技術方案為:一種反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，包括步驟如下:(1)將山梨酸與氯甲酸乙酯以物質量比1:1投料，在溶劑中堿性條件下反應，反應時間為2-3h，反應溫度為0°C 10°C，然后過濾、除溶劑得到山梨酸混酐；(2)將山梨酸混酐與硼氫化鈉以物質量比1:1.3投料，加入適量溶劑，在0°C 25°C進行還原反應，反應4-5小時，然后進行后處理得到反，反_2，4-己二烯醇；(3)將反，反_2，4-己二烯醇與乙酸酐以物質量比1:1.5投料，在適量溶劑中，進行乙酰化反應，反應溫度控制在0°C 25°C，反應5-6小時，然后進行后處理得到反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯成品。上述制備方法中，步驟(1)所述的溶劑為四氫呋喃或者乙醚，溶劑與山梨酸以質量比10:1投料。所述的堿性條件為反應溶液中加入三乙胺，山梨酸與三乙胺以物質量比1:1投料。上述步驟(2)中所述的溶劑為四氫呋喃或者乙醚或者甲基四氫呋喃，溶劑與混酐以質量比5:1投料。步驟(2)中所述的后處理為:將反應得到的反應液用稀鹽酸終止反應，然后用乙酸乙酯萃取，再經飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食鹽水洗滌至中性后，無水硫酸鈉干燥，經減壓蒸餾蒸去乙酸乙酯，收集80°C /12mmHg的餾分即可。步驟(3)中所述的溶劑為吡啶，吡啶與反，反_2，4-己二烯醇以物質量比1:1.5投料。步驟(3)所述的后處理為:將反應得到的反應液用稀鹽酸終止反應，然后用乙酸乙酯萃取，再經飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食鹽水洗滌至中性后，無水硫酸鈉干燥，經減壓蒸餾蒸去乙酸乙酯，收集85°C 88°C /IOmmHg的餾分即可。 所述的無水硫酸鈉、四氫呋喃、乙醚、甲基四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯為工業級。本發明的合成路線見圖4。本發明的有益效果:(1)本發明采用廉價的山梨酸為原料，市場貨源充足，成本低；(2)用硼氫化鈉還原得到反，反-2，4-己二烯醇，反應安全性高，易于工業化生產。本工藝解決了反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯合成工藝中易燃易爆的弊端，避免了目前反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的合成中需要使用氫化鋁鋰作為還原試劑而產生的問題:氫化鋁鋰加熱至125°C即分解出氫化鋰與金屬鋁，并放出氫氣；在空氣中磨碎時可發火；受熱或與濕氣、水、醇、酸類接觸，即發生放熱反應并放出氫氣而燃燒或爆炸；與強氧化劑接觸猛烈反應而爆炸。(3)本工藝三步反應總收率73.6%，高于目前文獻報道，反，反_2，4_己二烯醛醋
酸酯純度99%以上。(4)氫化鋁鋰的價格是硼氫化鈉的7-8倍，價格昂貴，本工藝成本僅為氫化鋁鋰工藝成本的20%。
圖1現有技術方法一合成路線；
圖2現有技術方法二合成路線；圖3現有技術方法三合成路線； 圖4本發明的合成路線；圖5實施例1步驟(I)混酐GC譜圖；圖6實施例1步驟(2)反，反-2，4-己二烯醇HPLC譜圖；圖7實施例1步驟(2)反，反-2，4-己二烯醇GC-MS譜圖；GC_MS譜圖中上面的譜圖為氣相(GC)譜圖、中間的譜圖為上面的譜圖為氣相(GC)譜圖的放大譜圖、下面的譜圖為對應的質譜(MS)譜圖。圖8為實施例1產物反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的HPLC譜圖；圖9為實施例1產物反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的GC-MS譜圖；GC_MS譜圖中上面的譜圖為氣相(GC)譜圖、中間的譜圖為上面的譜圖為氣相(GC)譜圖的放大譜圖、下面的譜圖為對應的質譜(MS)譜圖。
具體實施例方式下面結合實施例進一步說明。實施例1反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，步驟如下:①在裝有溫度計 、機械攪拌和恒壓滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入33.6g山梨酸(0.3mol)、30.3g三乙胺(0.3mol)，無水THF340g，氮氣保護。冰浴冷卻，得到無色透明液體。(TC下滴加氯甲酸乙酯32.55g (0.3mol)，保持溫度不要超過10°C。滴完，繼續冰鹽浴下反應2h。氣相監測，反應物消耗完全后停止反應。快速過濾除去三乙胺鹽酸鹽不溶物，濾液為黃色澄清液。45°C下減壓蒸干溶劑THF，得橙色液體54.Hg,收率99%，GC歸一化純度96%。②在裝有機械攪拌和恒壓滴液漏斗的IL三口瓶中，加入14.75g硼氫化鈉(0.39mol)，270g無水THF，氮氣保護，得白色渾濁液體。滴加上述54.71g混酐，滴完得白色渾濁液。滴完后繼續反應4小時，GC檢測至混酐消失，停止反應，減壓蒸干溶劑，得白色粘稠狀物質，加入300ml乙酸乙酯溶解，冰浴冷卻，滴加與硼氫化鈉等當量的10%稀鹽酸。控制溶液溫度不要超過25度。滴完鹽酸，加入乙酸乙酯300ml萃取，有機相經150ml飽和碳酸氫鈉溶液、150ml水、150ml飽和食鹽水洗漆至中性,分液,有機相無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾收集80°C /12mmHg的無色液體餾分反，反_2，4-己二烯醇23.31g，收率80%，HPLC純度 98%ο③在裝有溫度計、機械攪拌和恒壓滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入15g反，反_2，4-己二烯醇(0.15mol), 18g卩比唆，冰浴下冷卻至0°C,得無色透明液體。0°C下滴加22.97g乙酸酐(0.225mol)。滴加完畢升溫至室溫反應5h，HPLC監測至反應完全，加入200ml水終止反應，分液，有機相用150ml飽和碳酸氫鈉水溶液、150ml水、150ml飽和食鹽水洗漆至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸懼收集85°C 88°C /IOmmHg的無色液體懼分反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯19.55g，收率93%，HPLC純度99%。混酐GC譜圖如圖5，檢測條件:儀器:島津GC_2010plus ;色譜柱:RTX_1701 ;檢測器:200度；進樣口:200度；柱溫:起始溫度120度，保持2min，10度/分鐘升溫到200度，保持2分鐘；流速:0.8ml/min,分流比30:1。
反，反-2，4-己二烯醇HPLC譜6，檢測條件:儀器:島津LC-20AT ;色譜柱:ODS-SP ;波長:230nm ;柱溫:30 度；流動相:甲醇:/jC (0.1% 磷酸)=60:40 ;流速:lml/min。反，反-2，4-己二烯醇GC-MS譜7，檢測條件:儀器:島津GCMS-QP5050A ;色譜柱:RTX-1 ;檢測器:230度；進樣口:250度；柱溫:起始溫度80度，保持2min，15度/分鐘升溫到250度，保持8分鐘；流速:lml/min，分流比30:1。反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯HPLC譜8，檢測條件:儀器:島津LC-20AT ;色譜柱=ODS-SP ;波長:230nm ;柱溫:30度；流動相:甲醇:7jC (0.1%磷酸)=70:30流速:1ml/
mirio反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯GC-MS譜9，檢測條件:儀器:島津島津GCMS-QP5050A ;色譜柱:RTX_1 ;檢測器:230度；進樣口:250度；柱溫:起始溫度80度，保持2min，15度/分鐘升溫到250度，保持8分鐘；流速:lml/min，分流比30:1。實施例2反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，步驟如下:①在裝有溫度計、機械攪拌和恒壓滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入44.8g山梨酸(0.4mol)、40.4g三乙胺(0.4mol),無水乙醚450g,氮氣保護。冰浴冷卻，得到無色透明液體。0°C下滴加氯甲酸乙酯43.40g (0.4mol)，保持溫度不要超過10°C。滴完，繼續冰鹽浴下反應3h。氣相監測，反應物消耗完全后停止反應。快速過濾除去三乙胺鹽酸鹽不溶物，濾液為黃色澄清液。45°C下減壓蒸干溶劑乙醚，得橙色液體72.94g，收率99%，GC歸一化純度96%。
②在裝有機械攪拌和恒壓滴液漏斗的IL三口瓶中，加入19.47g硼氫化鈉(0.51mol),365g甲基四氫呋喃，氮氣保護，得白色渾濁液體。滴加上述72.94g混酐，滴完得白色渾濁液。滴完后繼續反應5小時，GC檢測至混酐消失，停止反應，減壓蒸干溶劑，得白色粘稠狀物質，加入400ml乙酸乙酯溶解，冰浴冷卻，滴加與硼氫化鈉等當量的10%稀鹽酸。控制溶液溫度不要超過25度。滴完鹽酸，加入乙酸乙酯400ml萃取，有機相經200ml飽和碳酸氫鈉溶液、200ml水、200ml飽和食鹽水洗滌至中性，分液，有機相無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾收集80°C /12mmHg的無色液體餾分反，反_2，4-己二烯醇31.48g，收率81%，HPLC純度98%。③在裝有溫度計、機械攪拌和恒壓滴液漏斗的500mL三口瓶中，加入30g反，反_2，4-己二烯醇(0.3mol), 36g卩比唳，冰浴下冷卻至0°C,得無色透明液體。O °C下滴加45.94g乙酸酐(0.45mol)。滴加完畢升溫至室溫反應6h，HPLC監測至反應完全，加入400ml水終止反應，分液，有機相用300ml飽和碳酸氫鈉水溶液、300ml水、300ml飽和食鹽水洗漆至中性，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸懼收集85°C 88°C /IOmmHg的無色液體懼分反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯39.53g，收率94%，HPLC純度99%。
權利要求
1.一種反，反-2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是，包括步驟如下 (1)將山梨酸與氯甲酸乙酯以物質量比1:1投料，在溶劑中堿性條件下反應，反應時間為2-3h，反應溫度為0°C 10°c，然后過濾、除溶劑得到山梨酸混酐； (2)將山梨酸混酐與硼氫化鈉以物質量比I:I. 3投料，加入適量溶劑，在0°C 25°C進行還原反應，反應4-5小時，然后進行后處理得到反，反_2，4-己二烯醇； (3)將反，反-2，4-己二烯醇與乙酸酐以物質量比I:I. 5投料，在適量溶劑中，進行乙酰化反應，反應溫度控制在(TC 25°C，反應5-6小時，然后進行后處理得到反，反-2，4-己_二稀fe醋Ife酷成品。
2.根據權利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是，步驟(I)所述的溶劑為四氫呋喃或者乙醚，溶劑與山梨酸以質量比10:1投料。
3.根據權利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是，所述的堿性條件為反應溶液中加入三乙胺，山梨酸與三乙胺以物質量比1:1投料。
4.根據權利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是，步驟(2)中所述的溶劑為四氫呋喃或者乙醚或者甲基四氫呋喃，溶劑與混酐以質量比5:1投料。
5.根據權利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是， 步驟(2)中所述的后處理為將反應得到的反應液用稀鹽酸終止反應，然后用乙酸乙酯萃取，再經飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食鹽水洗滌至中性后，無水硫酸鈉干燥，經減壓蒸餾蒸去乙酸乙酯，收集80°C /12mmHg的餾分。
6.根據權利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是， 步驟(3沖所述的溶劑為吡唆，溶劑吡啶與反，反-2，4-己二烯醇以物質量比I: I. 5投料。
7.根據權利要求I所述的一種反，反_2，4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，其特征是， 步驟(3)所述的后處理為將反應得到的反應液用稀鹽酸終止反應，然后用乙酸乙酯萃取，再經飽和NaHCO3水溶液、水、飽和食鹽水洗滌至中性后，無水硫酸鈉干燥，經減壓蒸餾蒸去乙酸乙酯，收集85°C 88°C /IOmmHg的餾分。
全文摘要
本發明涉及一種反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯的制備方法，將山梨酸與氯甲酸乙酯在溶劑中堿性條件下反應得到山梨酸混酐，將山梨酸混酐與硼氫化鈉進行還原反應得到反,反-2,4-己二烯醇，反,反-2,4-己二烯醇與乙酸酐乙酰化反應得反,反-2,4-己二烯醛醋酸酯。本發明采用廉價的山梨酸為原料，市場貨源充足，成本低；用硼氫化鈉還原得到反,反-2,4-己二烯醇，反應安全性高，易于工業化生產。
文檔編號C07C33/02GK103254069SQ20131018057
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月15日 優先權日2013年5月15日
發明者李德軍, 江忠萍, 張作山, 陳強, 丁白瑜, 李旭坤 申請人:山東省農藥研究所, 山東科信生物化學有限公司