專利名稱：一種二烷基姜黃素的制備方法
技術領域：
本發明屬于藥物化學領域，尤其涉及二烷基姜黃素。
背景技術：
姜黃為姜科姜黃屬植物Curcuma longa L.的干燥根莖，為多年生草本植物，為《中國藥典》收藏的常用中藥；其味苦性溫，歸脾、肝經，有破血行氣、通經止痛的功效。其主要生物活性成分有姜黃素、脫甲氧基姜黃素、雙脫甲氧基姜黃素等活性分子，姜黃素為苯環間二酮結構與烯酮的互變異構結構，具有抗菌、抗氧化、降血脂、抗病毒、抗腫瘤等藥理作用。二烷基姜黃素為姜黃素衍生物，具有多種生物學活性。如:(I)抗雄激素活性用于去勢難治性前列腺癌Castration-resistantprostate cancer (CRPC)(① Guanhong Xuj Yanyan Chuj Nan Jiang et.al,The ThreeDimensional Quantitative Structure Activity Relationships (3D-QSAR)and DockingStudies of Curcumin Derivatives as Androgen Receptor Antagonists.1nt.J.Mol.Sc1.2012，13，6138-6155;② Li Lin，Qian Shij Alexander K.Nyark.et.al., AntitumorAgents.250.f Design and Synthesis of New Curcumin Analogues as PotentialAnt1-Prostate Cancer Agents，J.Med.Chem.2006，49，39633972.③ Yamashita S，LaiKPjChuang KLjXu D，et.al.，ASC-J9suppresses castration-resistant prostatecancer growth through degradation of full-length and splice variant androgenreceptors.Neoplasia.2012Jan; 14(1):74-83.))，(2)治療膀胱癌(Hsu JWj Hsu I，Xu Dj Miyamoto Hj et.al.Decreasedtumorigenesis and mortality from bladder cancer in mice lacking urothelialandrogen receptor.Am J Pathol.2013，182(5):1811-20.)，(3)用于治療肝癌(Wu MHj Ma WLj Hsu CL, Chen YLj et.al., Androgen receptorpromotes hepatitis B virus-1nduced hepatocarcinogenesis through modulation ofhepatitis B virus RNA transcription.Sci Transl Med.2010，2 (32)，32-35.)，還具有抗肺結核、抗錐蟲和利什曼原蟲等生物學活性，因此開發二烷基姜黃素的大量制備方法具有重大意義。二烷基姜黃素文獻報道如下制備方法:以乙酰丙酮1、硼酸酐2及取代烷基苯甲醛
3為原料，在有機堿作用下縮合，得縮合產物4，縮合產物4在酸性條件下水解得二烷基姜黃素5，其合成工藝如下所示:
權利要求
1.一種二烷基姜黃素的制備方法，其特征在于步驟如下 (1)將姜黃素、有機溶媒、相轉移催化劑、堿及齒代烷或硫酸二烷基酯混合，在氮化保護下進行反應，TLC跟蹤反應過程，當姜黃素全部反應完后，反應結束，真空減壓蒸除有機溶媒，加水，過濾、水洗、干燥得二烷基姜黃素粗品； (2)純化向步驟(I)制得的二烷基姜黃素粗品中加入有機溶劑和活性炭加熱回流IOmin 25min,過濾掉活性炭，自然冷卻，過濾得二燒基姜黃素產品。
2.根據權利要求I所述的二烷基姜黃素的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的有機溶媒包括二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸甲酯、乙酯乙酯、乙酸丙酯、乙醇丁酯、甲醇、乙醇或丙醇中的一種，其中有機溶媒與姜黃素體積質量比為8 25mL/g。
3.根據權利要求I所述的二烷基姜黃素的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的相轉移催化劑包括四丁基溴化銨、三乙基芐基氯化銨或OPE系列催化劑中的一種，相轉移催化劑用量為姜黃素質量的O. I 5%。
4.根據權利要求I所述的二烷基姜黃素的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶或N，N- 二異丙基乙胺其中一種，其中堿與姜黃素的摩爾比為2 5:1。
5.根據權利要求I所述的二烷基姜黃素的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的鹵代烷或硫酸二烷基酯其中烷基包括一CH3、-C2H5或一C3H7其中一種，其中鹵代烷或硫酸二烷基酯與姜黃素摩爾比為2 5:1。
6.根據權利要求I所述的二烷基姜黃素的制備方法，其特征在于步驟(I)所述的反應溫度為O 100°C。
7.根據權利要求I所述的二烷基姜黃素的制備方法，其特征在于步驟(2)所述的有機溶劑包括甲醇、乙醇或乙酸乙酯中的一種，其中有機溶劑與二烷基姜黃素粗品體積質量比為8 25: lmL/g ;所述的活性炭用量為二烷基姜黃素粗品質量的2 5%。
全文摘要
本發明克服現有技術中二烷基姜黃素收率低，及不適合工業化生產的不足，提供一種二烷基姜黃素的制備方法，將姜黃素、有機溶媒、相轉移催化劑、堿及鹵代烷或硫酸二烷基酯混合，在氮化保護下進行反應，TLC跟蹤反應過程，當姜黃素全部反應完后，反應結束，減壓蒸出有機溶媒，加水，過濾、水洗、干燥得二烷基姜黃素粗品；純化向制得的二烷基姜黃素粗品中加入有機溶劑和活性炭加熱回流，過濾掉活性炭，自然冷卻，過濾得二烷基姜黃素產品。用相轉化催化劑催化下，姜黃素與鹵代烷或硫酸二烷基酯在堿存在下，進行醚化反應二烷基姜黃素，再通過重結晶方式獲得二烷基姜黃素產品.二烷基姜黃素產品含量高，不需用柱層析，收率高，適于工業批量生產。
文檔編號C07C49/255GK103254051SQ20131020577
公開日2013年8月21日 申請日期2013年5月28日 優先權日2013年5月28日
發明者徐德鋒 申請人:常州大學