三尖杉酯堿d環中間體合成方法
【專利摘要】本發明涉及一種天然產物三尖杉酯堿具有D環的中間體的高效合成方法，是以N-酰基-3,4-亞甲氧基苯并-3-N-雜環庚酮為原料，經脫酰基、N-丙酰基化、羰基α-位烷基化等三步反應完成三尖杉酯堿D環的構建，即3,4-亞甲氧基苯并-3-N-雜環庚酮并吡咯烷酮。各步驟的產物均可采用重結晶的方法提純，操作簡便，總收率達81％，具有較好的工業化前景。
【專利說明】三尖杉酯堿D環中間體合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種藥物中間體的合成方法，具體為三尖杉酯堿中間體的合成方法。
【背景技術】
[0002] 三尖杉酯堿是從三尖杉屬植物中提取的一種生物堿，具有較好的抗癌活性，在臨 床上主要用于治療急性粒細胞白血病、急性單核型細胞白血病、早幼粒細胞白血病、慢性粒 細胞白血病及真紅細胞增多癥等疾病，對淋巴瘤也有一定的有治療效果。
[0003]目前，臨床上使用的三尖杉酯堿類藥物都是從植物中提取的，由于三尖杉植物資 源有限，生長周期長，且植物中抗癌活性的酯類生物堿含量極低（每100g三尖杉枝葉中總 生物堿含量只有0. 39%)，若要大量投入用于制作抗癌藥物，依靠從植物中提取的方法，顯 然無法供應，其價格會相當昂貴。此外，植物的大量砍伐導致樹種瀕臨滅絕，嚴重破壞生態 平衡。因此，開發新的藥源非常有意義，人工合成三尖杉酯堿就是一條重要途徑。
[0004] 文獻報道的三尖杉酯堿的合成方法有十余條，但是這些路線或者路線太長，或者 原料過于昂貴，或因收率太低消耗高而導致嚴重的環境污染，與實際應用相距甚遠。基于目 前報道的合成方法存在的問題，本發明期望提供一種新的合成路線。
[0005]
【權利要求】
1. 一種以N-酰基-3，4-亞甲氧基苯并-3-Ν-雜環庚酮為原料，合成3，4-亞甲氧基苯 并-3-Ν-雜環庚酮并吡咯烷酮的方法，其合成路徑包括三個步驟： (1)、脫去酰基保護基：使Ν-酰基-3，4-亞甲氧基苯并-3-N-雜環庚酮I脫除Ν上的酰 基保護基而轉化成3，4-亞甲氧基苯并-3-Ν-雜環庚酮的酮鹽II，反應過程表示如下：
其中R為酰基或磺酰基，Α為有機酸或無機酸的酸根； (2)、N-取代丙酰基化：化合物II在堿性條件下與3-取代丙酸衍生物反應得到N-3-取 代丙酰_3，4-亞甲氧基苯并-3-N-雜環庚酮（化合物III)，反應過程表示如下：
其中 Y = Cl、Br、OMe、OEt、OCH = CH2 或0。(013) = CH2, X = Cl、Br、I、甲基磺酰氧基、甲基苯磺酰氧或三氟甲基磺酰氧基； (3)、成環步驟：化合物III在強堿性條件下發生分子內羰基α-位烷基化，化合物III的N 連接的3-取代丙酰基的3號位置的碳原子與C環上的羰基α -碳形成連接鍵，生成3，4-亞 甲氧基苯并-3-Ν-雜環庚酮并吡咯烷酮，即三尖杉酯堿D環中間體，反應過程表示如下：
X= Cl, Br, I,TsO, MsO, TI'O
2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（1)中A為F_、Cl_、Br_、CF3C0 2_、 BF4_ 或 HCOO'
3.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（1)中，若N上連接的酰基是叔 丁氧甲酰基，則通過向底物加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液、氯化氫的乙酸乙酯溶液、氯化氫 的乙醚溶液、氯化氫的四氫呋喃溶液、鹽酸水溶液，氟硼酸乙醚溶液或氟硼酸水溶液進行脫 除； 若N上連接的酰基是芐氧甲酰基，則通過向底物加入Pd/C催化劑，并在無氧條件下通 入H2進行脫除； 若N上連接的酰基是磺酰基，則通過向底物加入苯硫酚鈉、對甲氧基苯硫酚、苯硫酚、 巰基乙酸及1，2- 二硫醇中的一種或任何兩種的混合物，在堿性條件下，非質子極性溶劑中 進行脫除。
4.根據權利要求3所述的合成方法，其特征在于：步驟（1)中，所述非質子極性溶劑選 擇為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮。
5.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中，丙酰基化所使用的3-取 代丙酸衍生物選擇為3-鹵代丙酰氯、3-鹵代丙酰溴、3-鹵代丙酸甲酯、3-鹵代丙酸乙酯、 3-鹵代丙酸乙烯酯、3-鹵代丙酸異丙烯酯、3-磺酰氧基丙酰氯、3-磺酰氧基丙酰溴中的一 種；磺酰氧基為對甲基苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基及三氟甲基磺酰氧基中的一種。
6.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（2)中的堿選擇為吡啶、三乙 胺、二甲氨基吡啶、二異丙基乙胺、碳酸鉀及碳酸鈉中的一種或幾種的組合。
7.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟⑵中的溶劑選擇為二氯甲烷、 氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2-二氯乙烷中的一種或前述各項的任意 混合。
8.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（3)中使用的堿為二異丙基氨 鋰、氫化鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、納微米碳酸鉀、無水碳酸鉀、DBU、4-二甲氨基吡 啶、2，4，6-三甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶及2，6-二甲基吡啶中的一種或前述各項任意的混 入 口 ο
9.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（3)中的溶劑為二氯甲烷、氯 仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、1，2_ 二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺、Ν-甲基 吡咯烷酮和二甲亞砜中的一種或前述各項任意的混合。
10.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于：步驟（1)中使用的原料Ν-酰 基-3，4-亞甲氧基苯并-3-Ν-雜環庚酮I通過以下方法合成： (1-1):以3，4-亞甲二氧基苯乙胺為原料，在堿性條件下與酰化劑于-10-84°C的溫度 條件下反應生成氮端保護的中間體N-酰基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺，以保護氨基以及活化 N-Η 鍵； (1-2):在堿性條件下，在有機溶劑中，中間體N-酰基-3，4-亞甲二氧基苯乙胺與 2-鹵代乙酸、2-鹵代乙酸酯或2-鹵代乙酸鹽發生氮上的烷基化反應，得到中間體N-酰 化-3，4-亞甲二氧基苯乙氨基醋酸； (1-3):在路易斯酸催化下，中間體N-酰化-3，4-亞甲二氧基苯乙氨基醋酸發生分子內 傅-克酰基化反應，得到N-酰基-3，4-亞甲氧基苯并-3-N-雜環庚酮。
【文檔編號】C07D491/147GK104045646SQ201410224701
【公開日】2014年9月17日 申請日期:2014年5月26日 優先權日:2014年5月26日
【發明者】劉守信, 楊建華, 張曉芳, 張志偉, 楊毅華, 馮娟 申請人:河北科技大學