一種匹伐他汀酸異構體構型翻轉制備匹伐他汀酸的方法
【專利摘要】本發明涉及匹伐他汀酸異構體構型翻轉制備匹伐他汀酸的合成方法 ， 根據Mitsunobu反應反應機理，在四氫呋喃中，用對硝基苯甲酸，三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)反應處理后，得到羥基構型翻轉的產物匹伐他汀酸。
【專利說明】一種匹伐他汀酸異構體構型翻轉制備匹伐他汀酸的方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體涉及治療高膽固醇癥、家族性高膽固醇癥的藥物 匹伐他汀鈣中間體匹伐他汀酸的合成，由匹伐他汀酸異構體構型翻轉制備匹伐他汀酸。
【背景技術】
[0002] 匹伐他汀鈣是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，用于臨床治療高脂酯血 證，于1999年在日本注冊，在美國進行二期臨床試驗，具有起效時間短，用藥劑量少，副作 用小，耐受性好，具有良好的市場前景。它的合成中，匹伐他汀酸經手性拆分得到，拆分后剩 余的異構體雜質經構型翻轉可以得到匹伐他汀酸，在匹伐他汀鈣合成中降低成本，這在實 際生產中意義重大。
【發明內容】
[0003] 在匹伐他汀鈣的合成過程中，匹伐他汀酸：（3R，5S，6E) -7- (2-環丙基-4- (4-氟苯 基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸是經過手性拆分得到的單一構型產物，純化過程 得到另一半（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯 酸可以通過構型翻轉得到匹伐他汀酸。
[0004] 根據Mitsunobu反應反應機理，羥基的構型翻轉在四氫呋喃中，用對硝基苯甲酸， 三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯反應處理后，得到羥基構型翻轉的產物。
[0005] 結合相關文獻，我公司探索并開發出了一條利用構型翻轉合成匹伐他汀酸的合 成方法。本發明用（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羥 基庚-6-烯酸為原料，在四氫呋喃中，用對硝基苯甲酸，三苯基磷與偶氮二甲酸二異丙酯 (DIAD)反應處理后，得到羥基構型翻轉的產物，收率82%-85%。
[0006] 本發明的出發點是節約成本，操作簡單，后處理簡單，反應時間短，收率高，副產物 少，可以得到純度很高的目標化合物，具體主反應路線見下式：
【權利要求】
1. 一種匹伐他汀酸異構體（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基）喹 啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸構型翻轉制備匹伐他汀酸的方法，其特征在于包括以下 步驟： 步驟一、（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羥基 庚-6-烯酸（S)-(-)-l-苯乙胺鹽的合成：以匹伐他汀酸R(+)-l-苯乙胺鹽拆分后剩余 的匹伐他汀酸異構體R(+)-1_苯乙胺鹽為原料，在水中用氫氧化鈉溶液調pH=7-8,用乙 酸乙酯萃取R(+)-l-苯乙胺，水相調pH=3-4,再用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，用 (S)苯乙胺成鹽，過濾，所得濾餅為粗品匹伐他汀酸異構體（S)-(-)-1_苯乙胺鹽， 濾餅用乙醇：4-甲基-2-戊酮=3 :1的混合溶劑重結晶三次，得到含量99%的匹伐他汀酸異 構體（s)-(-)-i-苯乙胺鹽； 步驟二、（3S, 5R, 6E) _7_ (2_環丙基_4_ (4_氣苯基）喧琳_3_基）_3, 5_二輕基 庚-6-烯酸的合成：（3S，5R，6E) -7- (2-環丙基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基 庚-6-烯酸（S) - (-)-1-苯乙胺鹽懸浮于水溶液中，滴加10%氫氧化鈉調pH=7-8,用乙酸乙 酯萃取（S)-(-)_l-苯乙胺，萃取液用10%鹽酸調pH=3-4,降溫，抽濾，40°C鼓風干燥得匹 伐他汀酸異構體：（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基 庚-6-烯酸； 步驟三、匹伐他汀酸的合成：將（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基）喹 啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸溶解于THF中，加入三苯基膦，對硝基苯甲酸，在一定溫 度滴加偶氮二甲酸二異丙酯，然后用氫氧化鈉水解反應液，再調pH=7-8,用乙酸乙酯萃取水 相雜質棄去，水相調pH=3-4,降溫抽濾得到粗品匹伐他汀酸，經過手性拆分(在乙酸乙酯中 用R(+)-l-苯乙胺與匹伐他汀酸成鹽，然后用乙醇：4_甲基2-戊酮=3 :1的混合溶劑重結 晶）得到純品匹伐他汀酸R(+)-l_苯乙胺鹽，游離后得到純品匹伐他汀酸。
2. 根據權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟一中（35,51?，6￡)-7-(2-環丙 基-4- (4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸R (+) -1-苯乙胺鹽來源是以匹伐 他汀酸R(+)-l_苯乙胺鹽拆分后剩余的雜質，其解離純化溶劑為水，氫氧化鈉或氫氧化鉀 作為解離苯乙胺的堿；解離后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取出R(+)-l_苯乙胺等不成鹽的雜 質。
3. 根據權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟一解離后水相用乙酸乙酯或二氯 甲烷萃取后，pH=3-4,用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯 基）喹啉-3-基）_3,5_二輕基庚-6-烯酸，用（S)-(-)_l-苯乙胺與之成鹽，過濾，得到 粗品（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羥基庚-6-烯酸 (s)-(-)-i-苯乙胺鹽。
4. 根據權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟一中得到粗品（3S，5R，6E)-7-(2-環 丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3, 5-二羥基庚-6-烯酸異構體（S)-(-)-l-苯 乙胺鹽用乙醇：4-甲基2-戊酮=3 :1或1 :1的混合溶劑重結晶三次，得到含量99% 的（3S，5R，6E)-7-(2-環丙基-4-(4-氟苯基）喹啉-3-基）-3,5_二羥基庚-6-烯酸 (s)-(-)-i-苯乙胺鹽。
5. 根據權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟二中匹伐他汀酸異構體的合成是以 匹伐他汀酸異構體（S) - (_) -1-苯乙胺鹽懸浮于水溶液中，滴加10%氫氧化鈉調pH=7-8,用 乙酸乙酯萃取（S)-(-)-l-苯乙胺，萃取液用10%鹽酸調pH=3-4,降溫，抽濾，40°C鼓風干燥 得匹伐他汀酸異構體，光學純度大于99%。
6. 根據權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟三中的反應溶劑包括四氫呋喃、 % 二甲基甲酰胺、二氧六環、二氯甲烷；苯甲酸及單取代苯甲酸都可以替換對硝基苯甲 酸；偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二異丙酯，偶氮二甲酸二乙酯；反應溫度-KTC?60°C。
7. 根據權利要求1的合成方法，其特征在于，步驟三中的水解反應為1〇%_2〇%的氫氧化 鈉或氫氧化鉀溶液，反應溫度25-30°C，反應時間2-3小時；產品可以在水相中沉淀出來，或 用乙酸乙酯萃取，干燥后直接進行后續純化。
【文檔編號】C07D215/14GK104311481SQ201410489344
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月24日 優先權日:2014年9月24日
【發明者】張建川, 王進敏, 馬蘇峰 申請人:萬特制藥(海南)有限公司