L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物及其制備方法

專利名稱：L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及一種醫藥化工技術領域的衍生物及其制備方法，具體涉及一種 L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物及其制備方法。
技術背景在過去的幾十年中，核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤治療領域發揮了極其重要 的作用。其中嘧啶核苷類藥物在抗腫瘤和抗病毒治療領域都有廣泛應用，如齊多 夫定，拉米夫定用于抗病毒治療，阿糖胞苷、氧氟尿苷等用于腫瘤治療。由于非 天然構型的原因，L-核苷衍生物較D-構型異構體更易被高等生物細胞酶系統識 別，而病毒或腫瘤細胞不能識別。與對應的D-核苷相比較，L-核苷具有良好的 抗病毒或抑制腫瘤活性，較高的穩定性和較低的細胞毒性。近年來L-核苷類藥 物不斷被開發應用，2006年10月美國FDA批準了 L-胸腺嘧啶脫氧核糖核苷(L-dT)用于病毒性肝炎的治療，其他一些L-核苷衍生物的研制也已進入臨床 試驗階段。L-核苷作為天然D-型核苷的光學對應體，國內沒有生產。國外僅有 很少量試劑級產品提供，種類有限而且價格極其昂貴。D-型六元雜環糖基嘧啶核 苷衍生物已有報道，未見關于L-構型1， 4-氧雜環己垸基-核苷衍生物的報道。 吡喃糖基核苷衍生物對病毒和腫瘤都顯示很好的抑制作用，而l， 4-氧，硫(氮、 氧)環己烷糖基核苷類似物對一些種類的病毒未表現出抑制作用，但未進行針對 其他種類病毒和腫瘤抑制方面的研究。考慮到L-構型核苷化合物經常表現出與 其D-型光學對映體的不同的生理活性，L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物具 有研究和開發的實際意義和價值。經對現有技術的文獻檢索發現，Van Aerschot， Arthur等在《比利時化學 會會報》1990， 99 (10) ， 769-77發表的"Nucleoside analogs with a 1, 4-dioxane, 1, 4—oxathiane or 1， 4-oxazine ring structure as the carbohydrate fragment"(《含l，4-二氧六環基和l，4-氧硫環己烷基糖基的核苷類似物》)，其方法為
以5'羥基保護-D-型核苷為原料經氧化還原、磺酰化和親核環化等步驟制備了 二氧六環糖基的D-型尿噴啶核和胞嘧啶核苷衍生物，及l， 4-氧硫環己烷糖基的 D-型腺嘌呤和鳥嘌呤核苷衍生物。該文獻未涉及相應的六元環糖基L-構型核苷 衍生物的研究。 發明內容本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種L-構型六元雜環糖基嘧 啶核苷衍生物及其制備方法，以得到新的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物， 操作簡便，收率穩定。本發明是通過以下技術方案實現的本發明涉及的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物，其結構式為<formula>formula see original document page 5</formula>其中B為胞噴啶、尿噴啶和胸腺嘧啶，或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸 腺嘧啶等任一種嘧啶堿基。X=0， S， N中任意一種元素。所述的衍生物為e-L構型，即兩個手性中心的構型均為S型。 本發明涉及的上述L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物的制備方法，具體 為借鑒以核糖為原料制備核苷比較成熟的方法，采用國內商品化的L-核糖為 起始原料制備了所需的各種嘧啶堿基L-構型核苷，進一步制備了目標化合物。 經過羥基保護和活化、與硅垸化的堿基縮合后脫保護、氧化還原、磺酰化、親和 取代并脫保護得到新的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物，或以L-構型六元 雜環糖基(取代的)尿嘧啶核苷衍生物制備L-構型六元雜環糖基(取代的)胞 嘧啶核苷衍生物。所述的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物的制備方法，具體包括如下步驟①L-核苷的制備L-核糖首先制備四乙酰核-L-糖或r -乙酰-2， ， 3'， 5，-三苯甲酰L-核糖，然后與不同的堿基縮合，在堿性條件下脫除乙酰基或苯 甲酰基，制備所需的L-核苷；② L-核苷的選擇性保護:在核苷的5'-羥基保護引入選擇性伯羥基保護基; 所述選擇性伯羥基保護基，如叔丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊酰基，苯甲酰基和其他酰基保護基等。③ L-核苷的氧化還原將②所得的5'-羥基保護的L-核苷用高碘酸鈉氧化 開環，然后用硼氫化鈉還原得到相應的2' ， 3' —開環化合物； L-核苷的活化2' ， 3' —開環的L-核苷與甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或 氯化亞砜和咪唑反應，在2' ， 3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；⑤ 親核試劑進攻④中被活化的核苷2' ， 3'位，形成l， 4-氧，雜環己烷核糖基L-核苷類似物；所述親核試劑，為氫氧化鈉、硫化鈉或芐氨等含氮親核試劑。所述親核試劑與活化的2' ， 3' —開環核苷的摩爾比為2 6: 1;反應在1，4—二氧六環等極 性非質子性溶劑中進行；反應溫度為90 11(TC;反應時間為8 12小時。⑥ 在⑤所得的L-構型六元雜環糖基尿嘧啶核苷衍生物4-位羰基烯醇化被取 代的磺酰氯或三氯化磷、氯化氧磷活化，然后加入濃氨水取代形成氨基，制備 L-構型六元雜環糖基胞噴啶核苷衍生物。⑦ 在⑤和⑥所得核苷類似物脫保護。所述脫保護，如在三氟乙酸的二氯甲垸溶液中脫除羥基上的三苯甲基。 本發明上述的制備方法反應路線如下<formula>formula see original document page 6</formula>其中B為胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和 胸腺
丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊酰基，苯甲酰基和其他 酰基保護基等；R3為在取代反應中容易離去的基團，如甲磺酸酯基，對甲苯磺酸 酯基，鹵素等。目標化合物手性中心2' ， 6'位為S構型。本發明基于己有的L-核苷類藥物在臨床上所表現出的生理活性，以L-核糖 為起始原料經過羥基保護和活化、與硅烷化的堿基縮合后脫保護、氧化還原、磺 酰化、親和取代并脫保護得到新的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物。本發 明合成方法原料易得，操作簡便，收率穩定(以L-核糖為起始原料計，總收率 〉20%)。
具體實施方式
下面對本發明的實施例作詳細說明本實施例在以本發明技術方案為前提下進行實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發明的保護范圍不限 于下述的實施例。 實施例11-((2S， 6S)-6-(羥甲基)-1，4-二氧六環基-2-)嘧啶-2，4(1氫，3氫)-二酮的 制備。①將真空干燥的L-核糖(5. 25g, 35mmol)溶于無水甲醇95mL中，降溫至0。C攪 拌下滴加98%濃硫酸(0. 42ml)，滴加完畢維持0 5'C攪拌24小時。0 5"C下加 入無水吡啶(5ml)，室溫攪拌15分鐘。減壓蒸除溶劑得淺黃色粘稠油狀物。不經 進一步純化，加入無水吡啶減壓蒸餾三次(10mlX3)，所得粘稠油狀物加入無水 吡啶(25ml)溶解，冰水浴攪拌下滴加乙酸酐(11.5ml)， 0 5。C攪拌24小時。冰 水浴攪拌下加入碎冰(100g)，攪拌至碎冰完全溶解，加入氯仿萃取三次，蒸除溶 劑得粘稠油狀物。所得粘稠物加入冰醋酸(43.5ml)、乙酸酐(13.5ml)，冰水浴下加入98%濃 硫酸(1.8ml)， 5。C攪拌4小時，加入冰水浴攪拌下加入碎冰(100g)，攪拌至碎 冰完全溶解，加入氯仿萃取三次，合并萃取液，蒸除溶劑得粘稠油狀物。柱層析 純化后得白色固體四乙酰L-核糖(7. 29g， 22. 9腿o1),收率65. 4%。尿嘧啶(6. 72g，60醒o1)懸浮于六甲基二硅胺烷(HMDS， 8. 7ml， 90mmo1 41.5mrao1)中，加入硫酸銨(0. lg)，加熱回流4小時，呈無色透明溶液。減壓 蒸餾回收未反應的六甲基二硅胺垸，得無色粘稠油狀物。不經純化，直接溶于無
水乙腈(50mL)中，加入四乙酰-L-核糖3(6. 36g， 20mmo1)的無水乙腈溶液(30ml)， 攪拌下加入三氟甲磺酰基三甲基硅酯(4. 2ml， 23mmo1),氮氣保護下回流8小時。 反應完畢降溫至室溫，減壓蒸除乙腈加入氯仿(100ml)和飽和碳酸氫鈉溶液 (100ml)，攪拌15分鐘，靜置分相,有機相柱層析純化，蒸除溶劑得白色固體2' 3， 5，-三乙酰基-L-尿苷(6. 21g， 16. 8,1)，收率83. 9%(以L-四乙酰核糖計算)。 2， 3， 5，-三乙酰基-L-尿苷(5.92g, 16誦o1)溶于氨甲醇飽和溶液密閉反 應瓶室溫攪拌24小時，釋放氨氣，蒸除溶劑純化后得到白色固體L-尿苷 (3.83g， 15. 7腸1)， 98. 1%。② L-尿苷的保護L-尿苷(3.66g, 15mmo1)溶于無水吡啶中，加入三苯甲基氯，氮氣保護下室 溫攪拌8小時，TLC顯示反應完全，減壓蒸除吡啶，二氯甲垸/碳酸氫鈉飽和水 溶液萃取，有機相柱層析純化的白色固體三苯甲基-L-尿苷 (1- ((2S， 3R, 4S, 5S) -3, 4- 二羥基-5-(三苯基氧甲基)-四氫呋喃基-2-)嘧啶 -2,4(1氫，3氫)-二酮)(6. 52g， 13. 4mmo1)，收率89. 4%。③ 氧化還原取5，-三苯甲基L-尿核苷(6. lg， 12.5mmo1 )溶于甲醇(50 ml)中，室溫攪 拌下滴入高碘酸鈉(3.21g，15mrao1 )的甲醇(100ral) /水(50 ml)溶液中，滴加 完畢后室溫攪拌至反應完全。加入甲醇(150 ml)攪拌10分鐘，使沉淀完全。 過濾，濾液減壓蒸除甲醇，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑得白色泡沫狀固體。加入無水甲醇溶 解，冰水浴攪拌下分次加入硼氫化鈉，加完后撤去冰水浴室溫攪拌至反應完全。 有機相蒸除溶劑，柱層析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得白色泡沬狀固體)三 苯甲基-2， 3,'-開環L-尿苷(5. 37g， llmmol)，收率87. 7%。④ 磺酰化取三苯甲基-2， 3，，-開環L-尿苷(4.88g, 10mraol)溶于無水吡唆(45ml),冰 水浴攪拌下加入甲磺酰氯，氮氣保護下在0。C攪拌30分鐘，室溫攪拌3小時，TLC 顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽 和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，柱層析純化后得白色泡沫狀 固體)三苯甲基一2， ，3，-開環L-尿苷的2， ，3， -二甲磺酸酯(5.86g，9. lmmol)，收率91.0%。取所得固體(5. 15g， 8腿ol)溶于1， 4-二氧六環(120ml)，加入氫氧化鈉水 溶液(1.92g， 48匿o1， 30ml)， 110。C攪拌10小時，TLC顯示反應完全。減壓蒸 除溶劑，加入二氯甲垸溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗漆、飽和食鹽水洗滌，無水硫 酸鈉干燥，柱層析純化后白色泡沫狀固體l-((2S，6R)-6-(三苯基氧甲基)-l，4-二氧六環基-2-)嘧啶-2， 4 (1氫，3氫)-二酮(3. lg, 6. 6薩1),收率82. 5%。⑥所得固體(2.35g， 5腿ol)溶于80X乙酸水溶液(10ml)，室溫攪拌1小時， TLC顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，加入甲醇溶解后加入100 200目層析硅膠 蒸除溶劑，干法上柱柱層析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得白色固體 l-((2S,6S)-6-(羥甲基)-l，4-二氧六環基-2-)噴啶-2，4(1氫，3氫)-二酮 (l.Olg， 4.43,1)，收率88.6%。總收率28. 1% (以L-核糖為起始原料計算)。表征參數是:m. p. : 162-164。C; 1匪R (CD30D， 300MHz) ， S 7. 70 (d， J=8. lHz， H6，1H)， 5. 70(dd， J=9. 6Hz and 2. 7Hz， H2， ， 1H), 5. 63(d， J=8. 4Hz, H5， 1H ) 3. 83-3.94(m， H6， ， 1H)， 3. 78(dd， J=8. 4Hz and 2. 4Hz， H3' a， 1H), 3. 74(dd， J=8.4Hz and 2.7Hz， H3， b， 2H)， 3.55(d, J=7.5Hz， -CH20H, 2H)， 3.38(t， J=8.7Hz， H5， a，lH)， 3.31(t， J=8.4Hz， H5， b, 1H); 13C NMR (CD3OD， 75MHZ) S 164.87(C4)， 150.96(C2), 141.14(C6)， 皿.71(C5)， 79.17(C2,)， 77. 72(C6， )， 67.41(C5， )， 66.93(C3，)， 61. 19 (CH20H); 服MS-ESI (m/z): Qi2N20分子量(M+Na+)計算值，251.0644; 實測值，251.0647。實施例21-((2S, 6S)-6-(羥甲基)-1， 4-氧硫環己烷基-2-)-5-甲基嘧啶-2, 4(1氫，3 氫)-二酮的制備。以L-核糖為起始原料，參照實施例1制備四乙酰L-核糖，胸腺嘧啶參照實 施例1尿嘧啶硅垸化的條件進行硅垸化，然后與四乙酰L-核糖參照實施例1制 備L-胸腺嘧啶核糖核苷(l-((2S， 3R， 4S， 5S)-3, 4-二羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃 基-2-)-5-甲基嘧啶-2，4(1氫，3氫)-二酮)，收率53.1% (以L-核糖為起始原料 計算)。參照實施例1中L-尿苷的5，-羥基被三苯甲基保護的反應條件，取L-胸腺 嘧啶核糖核苷(1.29g， 5mmo1)與三苯甲基氯在吡啶中反應，得到三苯甲基-L-胸苷(1-((2S, 3R， 4S， 5S)-3， 4-二羥基-5-(三苯基氧甲基)-四氫呋喃基-2-)-5-甲基噴啶-2，4(1氫，3氫)-二酮)(2.2g， 4.4咖o1)，收率88%。三苯甲基L-胸苷為起始原料參照實施例1條件氧化還原得到白色泡沫狀固 體三苯甲基-2， 3，，-開環-卜胸腺嘧啶核糖核苷(1-((5)-2-羥甲基-l-((R)-l-羥基-3-(三苯基氧)丙基-2-烷氧基)乙基)5-甲基嘧啶-2，4(1氫，3氫)-二酮) (L96g， 3.9腸1)， 88.6%。參照實施例1條件與對甲苯磺酰氯反應,得白色固體三苯甲基-2' 3，' -開 環-L-胸腺嘧啶核糖核苷的2' 3，， -二對甲苯磺酸酯(2.84g， 3.5mmo1)， 89.7%。所得固體(2.84g， 3.5mmo1)溶于1， 4-二氧六環(80ml)，加入結晶硫化 鈉(Na2S.9H20)水溶液(1.68g, 7,1， 20ml)， IO(TC攪拌下12小時，TLC顯示 反應完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲垸溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，柱層析純化，收集產物組分蒸除溶 劑，得白色泡沫狀固體5-甲基-l-((2S，6S)-6-(三苯甲基氧甲基)-l，4-氧硫環己 烷基-2-)噴啶-2,4(l氫，3氫)-二酮(1.55g， 3. lmmol)，收率88. 6%。所得固體(1.25g, 2.5mmol)溶于二氯甲烷(25ml)，加入三氟乙酸(2.5ml) 室溫攪拌l小時，TLC顯示反應完全，加入碳酸氫鈉中和。減壓蒸除溶劑，柱層 析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得白色固體l-((2S，6S)-6-(羥甲基)-1,4-氧 硫環己烷基-2-)-5-甲基嘧啶-2， 4(1氫，3氫)-二酮(557. 5mg， 2. 16mmo1)，收率 86.4%。總收率28.4% (以L-核糖為起始原料計算)。表征參數是m.p. 173-175°C;lHNMR(CD30D，300MHz)， S7. 58(d， J=0. 9Hz， H6，1H)， 5.82(dd， J=10. 5Hz and 2. 1Hz, H2， ， 1H)， 3.95-4.04(m, H6， ， 1H)， 3.59(dd， J=5.4Hz and 1.8Hz，CH20H， 2H)， 2.91(dd, J=13.2Hz and 10.2Hz, H3， a, 2H)， 2. 68(dd， J=13. 8Hz and 10. 8Hz， H3， b， 2H)， 2. 54(d， J=13. 2Hz， H5， a，lH)， 2.41(d， J=13. 5Hz， H5， b，lH)， 1.88(d， J=0. 9Hz， -CH3， 3H); 13C NMR (CD3OD ， 75MHz) S 165.04(C4), 150.61(C2)， 136.55(C6), U0.31(C5)， 82. 69(C2， )， 82. 34(C6， )， 64. 30 (gi20H), 29. 00(C3， )， 26.45(C5，)， 11. 09 (_gH3) ; HRMS-ESI (m/z) : (M+Na+), C1QH14N204S分子量(M+Na+)計算值， 281.0572; 實測值，281.0588。實施例34-氨基-1- (6-(羥甲基)-1， 4-氧硫環己烷基-2-)嘧啶-2 (1H)-酮的制備。以L-核糖為起始原料，參照實施例1制備四乙酰L-核糖，4-苯甲酰胞嘧啶 參照實施例1尿嘧啶硅垸化的條件進行硅垸化，然后與四乙酰L-核糖參照實施 例1 (以10%碳酸氫鈉水溶液代替氨甲醇飽和溶液脫乙酰基)制備4-苯甲酰-L-胞啼啶核糖核苷N-(1-((2S, 3R， 4S， 5S)-3， 4-二羥基-5-(羥甲基)-四氫呋喃基 -2-)-2-氧-1，2-二氫嘧啶基-4-)苯甲酰胺，收率52.1% (以L-核糖計)。參照實施例l中L-尿苷的5，-羥基被三苯甲基保護的反應條件，取L-胞嘧 啶核糖核苷(1.74g， 5醒o1)與三苯甲基氯在吡啶中反應，得到4-苯甲酰-5'-三苯甲基-L-胞苷[N- (1- ((2S， 3R， 4S， 5S) -3， 4-二羥基-5-(三苯基氧甲基)-四氫 呋喃基-2-)-2-氧-1, 2-二氫嘧啶基-4-)苯甲酰胺](2. 50g， 4. 25腿o1)，收率85%。三苯甲基L-胸苷為起始原料參照實施例1條件氧化還原得到白色泡沫狀固 體4-苯甲酰-5，-三苯甲基_2， 3, ， _開環-L-胞嘧啶核糖核苷[N-(l-(2-羥基 -l- (1_羥基-3-(三苯甲氧基)丙氧基-2-)乙基1) _2-氧-1， 2-二氫嘧啶基-4-)苯甲 酰胺](2.2g， 3.72,1)，收率87.5%。參照實施例1條件與對甲苯磺酰氯反應,得白色固體4-苯甲酰-5'-三苯甲 基-2， 3，'-開環-L-胞嘧啶核糖核苷的2' 3，' -二對甲苯磺酸酯(2.47g， 3. 31ramo1)，收率89%。所得固體(2.47g， 3.31ramo1)溶于1， 4-二氧六環(80ml)，加入結晶硫化 鈉(Na2S.9H20)水溶液(1.59g，7mmol，20ml)， 90。C攪拌下8小時，TLC顯示反 應完全。減壓蒸除溶劑，加入二氯甲烷溶解，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、飽和食鹽 水洗滌，無水硫酸鈉干燥后減壓蒸除溶劑，柱層析純化，收集產物組分蒸除溶劑， 得白色泡沫狀固體N-(2-氧-1-(6-(三苯基氧甲基)-1， 4-氧硫環己烷基-2-)-1， 2-二氫嘧啶基-4-)苯甲酰胺(1.59g， 2.69,1)，收率81.4%。所得固體(1.47g， 2.5mraol)溶于氨甲醇飽和溶液(75ml)，密封，室溫攪 拌24小時。減壓蒸除溶劑所得固體溶于二氯甲烷(25ml)，加入三氟乙酸(2. 5ml) 室溫攪拌l小時，TLC顯示反應完全，加入碳酸氫鈉中和。減壓蒸除溶劑，柱層 析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得白色固體4-氨基-1-(6-(羥甲基)-1，4-氧硫 環己垸基-2-)嘧啶-2(1H)-酮(491. lmg， 2. 02畫1)，收率80. 8%。總收率22. 7% (以L-核糖為起始原料計算)。
表征參數是m.p. 103-105°C; 'HNMR (Methanol-d4， 300MHz): S 7. 92(d， J=8. 7Hz, H6， 1H)， 6.05 (d， J=4. 8Hz， H5， 1H), 5. 90(dd， J= 9. 9Hz and 1. 8Hz， H2， ， 1H), 4. 02-4. 12(m,服，，1H), 3. 66(dd， J=5. 1Hz and 1. 8Hz， -CH20H, 2H)， 2.67-2. 88 (m, H3， a, H3， b， H5， a, 3H)， 2.48(d, J=13. 5Hz， H5， b， 1H); 13C麗R (Methanol-d4， 75MHZ) S 164.44(C4), 151.87(C2), 142.34(C6)， 94.84(C5)， 83.63(C2， )， 82.37(C6')， 65. 19(CH20H), 29.51(C3')， 25.60(C5，)。 實施例44-氨基-1_ ((2S， 6S) -6-(羥甲基)-1， 4-二氧六環基-2-)嘧啶-2 (1氫)-酮的 制備。1-((2S， 6S)-6-(三苯甲基氧甲基)-1， 4-二氧六環基-2-)-5-甲基嘧啶-2， 4(1 氫，3氫)-二酮(705. 3mg， 1. 50mmo1)溶于乙腈(20ml)中，依次加入三乙胺(225ul， 1.65腿o1)、 4， 4， -二甲基吡啶(366mg，3咖o1)，攪拌下加入2， 4， 6-三異丙 基苯磺酰氯(545.2mg, 1.8mmo1)，室溫攪拌3小時，TLC顯示反應完全。加入 25%氨水(20ml)，室溫攪拌3小時，TLC顯示反應完全。減壓蒸除溶劑，柱層析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得4-氨基 -1-((2S, 6R)-6-(三苯基氧甲基)-1, 4-二氧六環基-2-)嘧啶-2 (1氫)-酮(642. 8mg， 1.37咖01)，收率91.3%。所得固體(469.2mg， lmmol)溶于二氯甲烷(5ml)，加入三氟乙酸(0. 5ml) 室溫攪拌l小時，TLC顯示反應完全，加入碳酸氫鈉中和。減壓蒸除溶劑，柱層 析純化，收集產物組分蒸除溶劑，得白色固體4-氨基-1-((2S,6S)-6-(羥甲 基)-1, 4-二氧六環基-2-)嘧啶-2(1氫)-酮，(191. 9mg, 0. 845誦o1)，收率84. 5%。 總收率24.4% (以L-核糖為起始原料計算)。表征參數是m. p. 99-102°C; 1醒R (Methanol-d4， 300MHz): S7.72(d， J=7. 5Hz, H6， 1H) ， 5. 91(d， J=7. 2Hz, H5， 1H)， 5. 75(dd， J=9. 6Hz and 2. 4Hz, H2， 'IH), 3.86-3.95(m, H2， ， 1H), 3. 82(dd， J=ll. 7Hz and 2. 4Hz， H3， a， 1H)， 3.75(dd, J=11.7Hz and 2.4Hz， H3， b, 1H)， 3.56(d， J=4.5Hz， _CH20H， 2H)， 3. 37(t， J=ll.lHz， H, 1H)， 3. 23(t， J=10. 8Hz ， H， 1H); 13C麗R (Methanol-d4, 75MHz) S 165.82(C4), 155.89(C2)， 14L77(C6)， 95.28(C5)， 80.09(C2，)，77. 66(C6， )， 67. 88(C3， )， 66. 95(C5， )， 61. 16 (CH20H); HRMS-ESI (m/z): OiuN304分子量(M+Na+)計算值，250.0804; 實測值，250.0804。
權利要求
1、一種L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物，其特征在于，結構式為其中B為為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶中的一種，X＝O，S，N中任意一種元素。
2、 根據權利要求l所述的六圓環糖基L-核苷衍生物，其特征是，所述衍生 物，構型為L型，兩個手性中心均為S型。
3、 一種如權利要求1所述的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物的制備方法，其特征是，包括如下步驟① L-核苷的制備L-核糖首先制備四乙酰核-L-糖或1'-乙酰-2， ， 3，， 5，-三苯甲酰L-核糖，然后與堿基縮合，在堿性條件下脫除乙酰基或苯甲酰基，制備所需的L-核苷；② L-核苷的選擇性保護，在核苷的5'-羥基保護引入選擇性伯羥基保護基；③ L-核苷的氧化還原，將②所得的5'-羥基保護的L-核苷用高碘酸鈉氧化 開環，然后用硼氫化鈉還原得到相應的2' ， 3' —開環化合物； L-核苷的活化2' ， 3' —開環的L-核苷與甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯或 氯化亞砜和咪唑反應，在2' ， 3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；⑤ 親核試劑進攻④中被活化的核苷2， ， 3'位，形成l， 4-氧，雜環己烷核 糖基L-核苷類似物；⑥ 在⑤所得的L-構型六元雜環糖基尿嘧啶核苷衍生物4-位羰基烯醇化被取 代的磺酰氯或三氯化磷、氯化氧磷活化，然后加入濃氨水取代形成氨基，制備 L-構型六元雜環糖基胞嘧啶核苷衍生物；⑦ 在⑤和⑥所得核苷類似物脫保護。
4、 根據權利要求3所述的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物的制備方法， 其特征是，步驟②中，所述選擇性伯羥基保護基，為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲基、特戊酰基、苯甲酰基中一種。
5、 根據權利要求3所述的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物的制備方法， 其特征是，步驟⑤中，所述親核試劑與活化的2' ，3' —開環核苷的摩爾比為 2 6: 1。
6、 根據權利要求3或5所述的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物的制備 方法，其特征是，步驟(D中，反應在1，4一二氧六環等極性非質子性溶劑中進行。
7、 根據權利要求3或5所述的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物的制備 方法，其特征是，步驟⑤中，反應溫度為90 110'C。
8、 根據權利要求3或5所述的L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物的制備 方法，其特征是，步驟⑤中，反應時間為8 12小時。
全文摘要
本發明公開了一種L-構型六元雜環糖基嘧啶核苷衍生物及其制備方法，屬于醫藥化工技術領域。本發明化合物結構如下式，其中B為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶等堿基中的一種，該化合物是以核糖核苷、堿基修飾過的核糖核苷或堿基改造的核糖基的核苷類似物為起始原料，通過氧化還原形成2’，3’-無環核苷，并進一步將2’，3’活化后引入雜原子，得到以羥甲基-1，4-氧，雜環己烷為糖基的新型L-核苷化合物。本發明方法原料易得，操作簡便，收率穩定，六圓環糖基L-核苷衍生物可以作為潛在的抗病毒化合物和抗腫瘤化合物。
文檔編號C07D405/00GK101148446SQ20071004768
公開日2008年3月26日 申請日期2007年11月1日 優先權日2007年11月1日
發明者磊 傅, 旭 冉, 張健存, 燕 鄒, 堯 陳, 顧中怡 申請人:上海交通大學