專利名稱：咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物，其制備方法及其藥物中的用途，特別是用作抗高血壓劑和抗動脈粥樣硬化劑。
已知一種蛋白水解酶即血管緊張肽原酶在體內由血管緊張肽原切下十肽血管緊張肽Ⅰ，而血管緊張肽Ⅰ本身在肺、腎或其他組織中降解為高血壓八肽血管緊張肽Ⅱ。在使血壓升高的意義上血管緊張肽Ⅱ的各種效應協同地發揮作用，例如，血管收縮、腎中Na+潴留、腎上腺中醛甾酮的分泌、及交感神經系統的緊張性增強。
此外，血管緊張肽Ⅱ具有促進細胞生長和繁殖的性質，例如，心肌細胞和平滑肌細胞，這些細胞在各種疾病狀態(如高血壓、動脈粥樣硬化和心機能不全)下生長速度加快并能繁殖。
除了抑制血管緊張肽原酶活性，介入血管緊張肽原酶/血管緊張肽體系(RAS)的一個可能的起始點是抑制血管緊張肽轉化酶的(ACE)的活性，以及阻斷血管緊張肽Ⅱ受體。
此外，具有AⅡ拮抗作用的雜環化合物被公開在EP407，102;EP399，731;EP399，732和EP324，347和EP253，310。
在苯環上含有取代乙烯基，并且具有抑制消化性潰瘍作用的咪唑芐基衍生物也描述于JP02053，779和JP62039，576。
本發明涉及通式Ⅰ咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物及其鹽
其中，A代表直鏈或支鏈烷基或烯基，每個基團具有至多8個碳原子或代表具有3至8個碳原子的環烷基，B代表氫、鹵素或具有至多5個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2-OR3或-CO-R4基團，式中，R3代表氫或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基;
X代表下式基團
式中，R5代表含有3-8個碳原子的環烷基，或者代表苯基，或者代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團可任選地由苯基或含有3至8個碳原子的環烷基取代;
R1代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，或者是氰基或羧基;
R2代表羧基，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表疊氮基，或代表式-NR6R7或-CO-NR8R9或
基團，式中，R6、R7、R8和R9相同或不同，并代表氫，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基，或者R6和R8的定義如前，并且，R7和/或R9代表式-SO2R11或-CO-R12基團，式中，R11代表三氟甲基，或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被苯基取代，而該苯基又可以被含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R11代表苯基，該苯基可任選地被含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R12代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基或苯基，它們可任選地被含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R8代表氫，和R9代表下式基團
式中R13代表氫或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表三苯基甲基。
本發明的通式(Ⅰ)化合物也可以以其鹽的形式存在。一般本文可提及的是它們與有機或無機堿或酸形成的鹽。
在本發明范圍內優選生理上可接受的鹽。咪唑基取代的苯丙酸和肉桂酸衍生物的生理上可接受的鹽，可以是本發明化合物與無機酸、羧酸或磺酸的鹽。特別優選的鹽有，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸鹽。
生理上可接受的鹽還可以是具有游離羧基的本發明化合物的金屬鹽或銨鹽。特別優選的實例是鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽，以及由氨或有機胺衍生的銨鹽，有機胺的例子的乙胺、二或三乙胺、二或三乙醇胺、二環己胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺。
本發明化合物可以立體異構形式存在，這些異構形式或者互為鏡像(對映異構體)，或者不互為鏡像(非對映異構體)。本發明涉及對映異構體或非對映異構體或其各自的混合物。外消旋形式可以象非對映異構體一樣按照已知方法拆分為立體異構體一致的組分[參見E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962]。
在上述定義范圍內，羥基保護基代表下列保護基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧羰基、芐基、三苯基甲基(三苯甲游基)、一甲氧基三苯甲游基(MMTr)、二甲氧基三苯甲游基(DMTr)、芐氧羰基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、2-硝基芐氧羰基、4-硝基芐氧羰基、叔丁氧羰基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基芐氧羰基、甲酰基、乙酰基、三氯乙酰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2，4-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基、2-(甲硫基甲氧基)乙氧羰基、四氫吡喃基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-氯苯甲酰基或4-甲氧基苯甲酰基。優選乙酰基。
優選的通式(Ⅰ)化合物是各取代基定義如下的化合物及其鹽A代表各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，B代表氫、氟、氯、溴或具有至多4個碳原子的全氟烷基，D代表下式的基團-CH2OR3或-CO-R4，其中R3代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，X代表下式基團之一
其中R5代表環丙基、環戊基、環己基、環庚基或苯基，或者代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可由苯基，環丙基、環戊基、環己基或環庚基取代，R1代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基，或各自含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，R2代表羧基，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或疊氮基，或者代表式-NR6R7或-CONR8R9基團，或代表下式基團
其中R6，R7，R8和R9彼此相同或不同，并代表氫，含有多至數個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基，或者R6和R8和定義如前，并且R7和/或R9代表式-SO2R11或-CO-R12基團，其中R11代表三氟甲基或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地由苯基取代，該苯基又可以由含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R11代表由含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基任選取代的苯基，R12代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基，芐基或甲苯基，或者R8代表氫，和R9代表下式基團
其中，R13代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10代表氫，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三苯甲基。
特別優選的通式(Ⅰ)化合物和其鹽是式中，
A代表各自含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者代表環丙基，環戊基或環己基，B代表氫，氟，氯或代表含有多至2個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基團，其中，R3代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，X代表下式基團之一
式中，R5代表環戊基，環己基或苯基，或者代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地由苯基，環戊基或環己基取代，R1代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，R2代表羧基，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或疊氮基，或代表式-NR6R7，-CONR8R9或下式基團
式中R6，R7，R8和R9彼此相同或不同，并代表氫，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基，或者R6和R8的定義同前，R7和/或R9代表式-SO2-R11或-CO-R12基團之一，其中R11代表三氟甲基或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地由苯基或甲苯基取代，或者，R11代表苯基或甲苯基，R12代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，苯基或甲苯基，或者R8代表氫，和R9代表下式基團
式中，R13代表氫，甲基或乙基，R10代表氫，甲基或三苯甲基。
此外，現已發現本發明通式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于在隋性溶劑中，如果需要，在堿存在并在保護氣氛下，首先使通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)咪唑反應，得到通式(Ⅳ)化合物，
其中，R1和X具有上述定義，T代表典型的離去基團，例如，氯，溴，碘，甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，優選溴，Y代表直鏈或支鏈(C1-4)烷氧羰基或三苯甲基四唑-1-基，
其中，A、B和D具有上述定義，
其中A，B，D，E，R1和X具有上述定義，并且，如果是酸(R2＝CO2H)，將酯水解，和如果是胺，酰胺和磺酰胺，則根據需要，在惰性溶劑中，在堿和/或助劑，例如，脫水劑存在下，與通式(Ⅴ)化合物反應
式中，R14和R15是R6，R7，R8和R9所限定的各個范疇，并且，如果是游離四唑基，則用酸，優選用在二噁烷中的三氟乙酸和鹽酸除去三苯甲基，并且，如果需要，引入取代基A，B，D和R1，或者通過慣用方法，例如，還原，氧化，烷化或水解，將這些取代基轉化為其他基團，
并且，如果需要，分離異構體，并且，如果欲制備鹽，則與適宜的堿或酸反應，并且，如果制備酯，則由經過活化的羧酸開始，與適宜的烷氧化物反應。
下述反應式舉例說明了本發明的方法
用于該方法的適宜的溶劑是在該反應條件下保持不變的常用有機溶劑。這些溶劑優選包括醚，如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚;或烴，如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環己烷或礦物油餾份;或鹵代烴，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯;或乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或硝基甲烷，也可以使用上述溶劑的混合物。優選二甲基甲酰胺和四氫呋喃。
通常可用于本發明方法中的堿是無機或有機堿。這些堿優選包括堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋇;堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈣;或堿金屬或堿土金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀或叔丁醇鉀;或有機胺(三(C1-C6)烷基胺)，如三乙胺;或雜環化合物，如1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可以使用堿金屬如鈉或其氫化物如氫化鈉作為堿。優選氫化鈉、碳酸鉀、三乙胺、吡啶和叔丁醇鉀。
通常，堿的用量為每摩爾式(Ⅲ)化合物0.05摩爾至10摩爾，優選1摩爾至2摩爾。
本發明的方法通常在-30℃至+100℃，優選-10℃至+60℃的溫度下進行。
本發明的方法一般在常壓下進行。但也可以在高壓或低壓(例如在0.5至5巴)下進行。
用于水解反應的適宜的堿是常用無機堿，優選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇;或堿金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉;或堿金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀。特別優選使用氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
用于水解反應的適宜的溶劑是水或常用于水解反應的有機溶劑，優選包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇;或醚，如四氫呋喃或二噁烷;或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。特別優選使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用上述的混合物。
水解也可以用酸來進行，如用三氟乙酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，優選使用三氟乙酸或鹽酸/二噁烷。
水解一般在0℃至+100℃，優選+20℃至+80℃的溫度下進行。
水解反應一般在常壓下進行。但也可以在低壓或高壓(例如0.5至5巴)下進行。
進行水解反應時，堿的用量一般為每摩爾酯1至3摩爾，優選1至1.5摩爾。特別優選使用摩爾量的反應物。
進行該反應時，第一步得到本發明化合物的羧酸鹽中間體，可以將其分離。用常用的無機酸處理該羧酸鹽，得到本發明的酸。所用的酸優選包括，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。在這種情況下，在羧酸的制備中已經證明，最好是在第二步中不分離羧酸鹽而酸化水解反應的堿性反應混合物。然后可按常規方法將酸分離。
通式(Ⅳ)化合物的酰胺化和磺酰胺化反應通常是在一種上述溶劑中進行，優選在四氫呋喃或二氯甲烷中進行。
酰胺化或磺酰胺化反應可由通式(Ⅳ)化合物開始，如果需要，通過酰基鹵或混合酸酐的活化步驟來進行，該酰基鹵可以通過相應的酸與亞硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、草酰氯或甲磺酰氯反應來制備。
酰胺化或磺酰胺化反應一般在-50℃至+80℃，優選-30℃至+20℃的溫度下，在常壓下進行。
除了上述堿外，用于該反應的適宜的堿，優選為三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
堿的用量為每摩爾通式(Ⅴ)化合物0.5摩爾至10摩爾，優選1摩爾至5摩爾。
可用于酰胺化或磺酰胺化反應的酸結合劑為堿金屬或堿土金屬碳酸鹽，如碳酸鈉或碳酸鉀;堿金屬或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀;或有機堿，如吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、或雙環脒，如1，5-二氮雜雙環[3，4，0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮雜雙環[3，4，0]十一碳-5-烯(DBU)。優選三乙胺。
適宜的脫水劑為碳化二亞胺，如二異丙基碳化二亞胺、二環己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽;或羰基化合物，如羰基二咪唑;或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓3-磺酸鹽;或丙烷膦酸酐;或氯甲酸異丁基酯;或苯并三唑基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽;或二苯基膦酰胺;或甲磺酰氯，如果需要則有堿存在，如三乙胺或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環己基碳化二亞胺及N-羥基琥珀酰亞胺[參見J.C.Sheehan，S.L.Ledis，J.Am，Chem.Soc.95，875(1973)F.E.Freeman等人，J.Biol.Chem225，507(1982)和N.B.Benoton，K.Kluroda，Int.Pept.Prot.Res.13，403(1979)，17，187(1981)]。
酸結合劑和脫水劑的用量通常為每摩爾相應的羧酸0.5至3摩爾優選1至1.5摩爾。
取代基A、B、D和R1的上述衍生作用通常是按照文獻的已知方法進行的，下面將舉例說明(a)醛或烷氧羰基化合物還原為醇;(b)雙鍵的還原;(c)烷基化;
a)使烷氧羰基化合物或醛還原為相應醇的反應通常是用氫化物，如氫化鋁鋰或硼氫化鈉，優選氫化鋁鋰，在惰性溶劑中，如醚、烴或醇或其混合物，優選在醚如乙醚、四氫呋喃或二噁烷，或醇如乙醇中，在醛的情況下優選用乙醚中的硼氫化鈉，在0℃至+150℃，優選+20℃至+100℃的溫度下，在常壓下進行。
雙鍵的還原通常是用氫氣在催化劑存在下，在0℃至+150℃，優選+25℃至+100℃的溫度下通過氫化進行的。催化劑的實例有鉑或氧化鉑、銠、釕、氯化三(三苯基膦)合銠或鈀/炭，優選使用鈀/炭。
b)用于氫化反應的適宜的溶劑是質子性溶劑，如甲醇、乙醇;以及/或非質子性溶劑，如四氫呋喃、甲苯、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二噁烷或乙酸乙酯。
氫化反應在1至300大氣壓，優選1至20大氣壓的壓力下進行。
c)烷基化反應通常是在上述的一種溶劑中用烷化劑進行，如用C1-C8烷基鹵、磺酸酯、或硫酸的取代或未取代C1-C6二烷基或C1-C10二芳基酯，優選碘甲烷、對甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
通式(Ⅱ)化合物是新化合物，可按下述方法制得;首先，如果式中X基團代表下式基團時，
將下通式(Ⅵ)化合物按照常規方法還原，隨繼酯化轉化為通式(Ⅶ)化合物
式中，R1和R5的定義如前述，
式中，R1，R5和Y的定義如前述，在該還原反應中，優選采用氫化鈉，所用溶劑是上述某一溶劑，優選采用甲苯，在第二步反應中，將甲基溴化，如果需要，加入催化劑，并且，如果式中X代表下式基團
或者按常規方法將通式(Ⅶ)化合物還原，或者先以格氏反應將通式(Ⅵ)化合物還原，例如，采用C1-4烷基鹵化鎂，優選C1-4烷基溴化鎂，并同時引入R2基團，然后再按前述方法進行溴化，并且，如果需要，按前述通式(Ⅵ)或(Ⅶ)步驟中所述方法改變取代基R1。
在水或隋性有機溶劑中，采用催化劑加氫進行該還原反應。所述溶劑包括醇類，醚類或鹵代烴類，或它們的混合物，所述催化劑包括阮尼鎳，鈀，鈀-炭，或鉑，或者在隋性溶劑中采用氫化物，如果需要，在催化劑存在下進行該還原反應。
雙鍵的還原反應在0℃至40℃，優選在20℃，于1巴的壓力下進行。
進行酯化的方法是先將前文敘及的相應的羧酸活化，優選制成酰氯，隨后在前述某一溶劑中，優選在甲苯或四氫呋喃中，與適宜的烷氧化物反應，反應溫度為0℃至60℃，優選10℃至35℃，反應壓力為常壓。
按照常用于格氏反應的方法，采用氯化銨水溶液，除去鹵化鎂[參見J.March，AdvancedOrganicChemistry，SecondEditionp.836]。
溴化反應一般在40℃至100℃，優選在60℃至90℃下，于常壓下進行。在上述某一溶劑中，優選在四氯化碳中，并采用N-溴代琥珀酰亞胺進行該反應。
適用于該溴化反應的引物(催化劑)是，例如，偶氮二異丁腈，過氧二苯甲酰，優選偶氮二異丁腈，相對于1摩爾通式(Ⅵ)化合物，引物的用量為0.01至0.1摩爾，優選0.01至0.05摩爾。
通式(Ⅵ)化合物中已知的，或者可由常規方法制得。
通式(Ⅶ)化合物是新的，并且可由例如前述方法制得。
通式(Ⅲ)化合物是眾所周知的，或者可由常規方法制得[參見例如，Beilstein，25，163;23，45;US4，355，040]。
通式(Ⅳ)化合物是新的，并可由例如前述方法制得。
通式(Ⅴ)的化合物是已知的，[參見例如Beilstein11/104，R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii32，3(1963);RussianChem.Rev.32，1(1969);Beilstein4，87]本發明通式(Ⅰ)化合物具有出人意料的有用藥理作用譜。
本發明化合物具有特異性AII拮抗作用，因為它們競爭性地抑制血管緊張肽Ⅱ與腔體的結合。它們抑制了血管緊張肽Ⅱ的血管收縮作用和醛甾酮分泌刺激作用。此外，它們還抑制平滑肌細胞的繁殖。
因此，本發明化合物可用于藥物中以治療動脈高血壓和動脈粥樣硬化。此外，它們還可用于治療冠心病、心機能不全、大腦功能紊亂、大腦局部缺血疾病、外周循環紊亂、腎和腎上腺機能障礙、呼吸道的支氣管痙攣及血管疾病、鈉潴留及浮腫。
抑制興奮劑誘導的收縮的試驗將任一性別的家兔在頸部擊昏并放血，或者在某些情況下用戊巴比妥鈉(約60-80mg/Kg，靜脈注射)麻醉，并開胸將其處死。取出胸主動脈，去掉粘連的結締組織，將其分割成1.5毫米寬的環形小段，并在約3.5g的起始負載下將其分別轉移到10ml器官浴中，該器官浴含有充有5%二氧化碳-95%氧氣的Krebs-Henseleit營養液，該營養液的溫度控制在37℃，其組成如下119mmol/l NaCl;2.5mmol/l CaCl2×2H2O;1.2mmol/l KH2PO4;10mmol/l葡萄糖;4.8mmol/l KCl;1.4mmol/l MgSO4×7H2O和25mmol/l NaHCO3。
通過橋式放大器(ifdMülheim或DSMAalen)借助StathamUC2傳感器等長測定收縮，通過模擬/數字轉換器(System570，KeithleyMunich)使其數字化并進行評價。每小時一次記錄興奮劑劑量應答曲線(DRC)。對每個DRC，以4分鐘間隔對器官浴施用3或4個不同的濃度。在DRC完成和隨后的洗滌循環(在每種情況下以約5秒/分用上述營養液洗滌16次)之后，接著是28分鐘的攪拌或保溫階段，此過程中收縮通常又達到初始值。
在正常情況下，用第3條DRC的高度作為在進一步的操作中評價待測試驗化合物的參照量，并在后面的DRC中每一情況下在保溫時間開始時在器官浴中加入劑量遞增的試驗化合物，在此情況下每個主動脈環全天用同樣的興奮劑刺激。
興奮劑及其標準濃度(每單劑量的使用體積＝100μl)KCl22.7;32.7;42.7;52.7mmol/l1-去甲腎上腺素 3×10-9;3×10-8;
3×10-7;3×10-6g/ml5-羥色胺 10-8;10-7;10-6;10-5g/mlB-HT 920 10-7;10-6;10-5; g/ml甲氧胺 10-7;10-6;10-5; g/ml血管緊張肽 3×10-9;10-8;
3×10-8;10-7g/ml
為計算IC50(試驗化合物產生50%的抑制率的深度)，在每種情況下的效果都以第三個即次最大興奮劑濃度不基準。
本發明化合物以依賴于劑量的方式抑制血管緊張肽Ⅱ誘導的離體家兔主動脈的收縮。由鉀去極化或其他興奮劑誘導的收縮并未被抑制，或者只在高濃度時有很弱的抑制。
表A家兔離體主動脈環體外血管收縮的抑制由AII誘導的收縮IC50(g/ml)實施例號 IC50[nM]20360305803136035650對輸注血管緊張肽Ⅱ的大鼠血壓的測定將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠(Moellegard，Copenhagen，Denmark)用戊硫巴比妥鈉(100mg/Kg，腹膜注射)麻醉。進行氣管造口術之后，將用于測量血壓的導管插入股動脈，將輸注血管緊張肽Ⅱ的導管和施用化合物的導管插入股靜脈。在施用神經節阻斷劑的安血定(5mg/Kg，靜脈注射)之后，開始輸注血管緊張肽Ⅱ(0.3μg/Kg/分)。血壓值達到穩定水平后立即施用試驗化合物，或者靜脈給藥，或者以在0.5%Tylose中的懸浮液或溶液形式給藥。在化合物作用下血壓的變化列于表中，以平均值±標準偏差表示。
在清醒高血壓大鼠中抗高血壓活性的測定用由于手術而誘發了單側腎動脈狹窄的清醒大鼠來試驗本發明化合物的口服抗高血壓活性。為此目的，用內徑0.18mm的銀鉗將右腎動脈縮緊。在這種類型的高血壓中，手術后前六星期內血漿血管緊張肽原酶活性增加。用“尾套”施用化合物后，在指定的時間間隔內以無血方式對這些動物的動脈血壓進行測量。通過胃管以各種劑量胃內(口服)施用Tylose懸浮液形式的試驗化合物。在臨床上適用的劑量下，本發明化合物降低了高血壓大鼠的動脈血壓。
此外，本發明化合物以依賴于濃度的方式抑制放射性血管緊張肽Ⅱ的特異性結合。
本發明化合物與牛腎上腺皮質的膜部分上血管緊張肽Ⅱ受體的相互作用借助于Ultra-Turrax(Janke & Kunkel，Staufen i.B.)將新摘出的仔細去掉了髓質的牛腎上腺皮質(ACS)在蔗糖溶液(0.32M)中搗碎，得到粗膜勻漿液，以兩次離心步驟將其部分純化，得到膜部分。
用放射性血管緊張肽Ⅱ在0.25ml的試驗溶液中對部分純化的牛ACS膜部分進行受體結合試驗，試驗溶液含有部分純化的膜(50-80μg)、3H-血管緊張肽Ⅱ(3-5nM)、試驗緩沖液(50mM Tris，pH7.2，5mM MgCl2，0.25%BSA)以及試驗化合物。在室溫保溫60分鐘后，通過潤濕的玻璃纖維濾膜(Whatman CF/C)分離未結合放射性的樣品，將蛋白用冰冷的緩沖液(50mM Tris，pH7.4，5%PEG6000)洗滌后，通過分光光度法在閃爍液中測定結合的放射性。用計算機程序對原始數據進行分析得到Ki和/或IC50值(Ki對所用放射性校正后的IC50值;IC50值試驗化合物對放射配體的特異性結合產生50%抑制率時的濃度)。
表B實施例號Ki[nM]30340313103615037190本發明化合物抑制平滑肌細胞繁殖的試驗為測定化合物的抗繁殖作用，使用通過介質移出技術[R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971]由大鼠主動脈得到的平滑肌細胞。將細胞接種在適當的培養皿(一般為96孔板)中，在5%CO2中在培養基199中于37℃培養2-3天，該培養基含有7.5%FCS和7.5%NCS、2mM L-谷氨酰胺和15mM HEPES，pH7.4。然后通過血清缺乏使細胞同步化2-3天，再用血清或其他因子刺激其生長。同時加入試驗化合物。16-20小時后加入1μCi3H-胸苷。再過4小時后測定該物質結合到細胞中可用TCA沉淀的DNA中的量。
為了確定IC50值，將活性化合物連續稀釋，計算對加入1%FCS產生的腺苷摻入作用半數量最大抑制的活性化合物濃度。
表C實施例號濃度為10-6M的百分抑制率189039594057可以按照已知方法，用惰性無毒的可藥用賦形劑或溶劑，將新的活性化合物轉化為常用的制劑，如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液。在這種情況中，治療活性化合物在每種情況下的濃度可以是混合物總重量的約0.5%至90%，即足以達到指定劑量范圍的量。
這些制劑是通過例如用溶劑和/或賦形劑使活性化合物分散來制備的，如果需要，可以使用浮化劑和/或分散劑，例如用水作稀釋劑時，也可以任選使用有機溶劑作為助溶劑。
按常規方法給藥，優選口服或腸胃外給藥，特別是經舌給藥或靜脈內給藥。
在腸胃外給藥的情況下，可以使用活性化合物在適當液體賦形劑中的溶液。
通常，已證明在靜脈內給藥的情況下，為達到有效的結果給藥劑量為每千克體重約0.001至1mg，優選0.01至0.5mg，在口服給藥的情況下，劑量為每千克體重約0.01至20mg，優選0.1至10mg。
盡管如此，也可能需要偏離上述劑量，這主要取決于體重或給藥途徑、對藥物的個體反應、制劑性質以及給藥時間或間隔。因此，在某些情況下，用低于上述最小的劑量便足夠了，而在另一些情況下，必須超過上述劑量的上限。當給藥劑量較大時，可以將在一天內的劑量分成幾個單劑量。
溶劑混合物A＝石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1B＝二氯甲烷∶甲醇＝50∶1C＝石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1D＝石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1E＝石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1F＝二氯甲烷∶甲醇＝20∶1G＝二氯甲烷∶甲醇＝10∶1H＝二氯甲烷∶甲醇＝5∶1I＝二氯甲烷∶甲醇＝30∶1J＝石油醚∶乙醚＝20∶1K＝石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1起始化合物實施例Ⅰ2-環戊基-2-(4-甲基苯基)乙酸甲酯
在0℃，將5.68g(189mmol)氫化鈉懸液(濃度為80%，用石蠟穩定)加到無潮氣的200ml二甲基甲酰胺中，攪拌下，滴加30.96g(189mmol)2-(4-甲基苯基)乙酸甲酯[SynthesisJ.B.Lambert，H.W.Mark and E.S.Magyer，J.Am.Chem.Soc.99，3059(1977)]和在300ml二甲基甲酰胺中的28.10g(189mmol)環戊基溴。將該混合物在20℃攪拌18小時，減壓下蒸除大部分溶劑，用水處理混合物粗品，用乙醚提取數次。合并有機相，用Na2SO4干燥，混合物在減壓下濃縮，得到41.04g(177mmol)產物。
Rf＝0.57(C)實施例Ⅱ2-環戊基-2-(3-甲基苯基)乙酸甲酯
按類似于實施例Ⅰ的方法制得了標題化合物。
Rf＝0.56(C)實施例Ⅲ4-(1-環戊基-2-羥基-乙基)-甲苯
將40.98g(176mmol)實施例Ⅰ化合物溶解在400ml四氫呋喃中，在0℃，無潮氣條件下，用3.35g(88mmol)氫化鋁鋰處理之，將該反應混合物在20℃攪拌1.5小時，如果仍有起始物存在(TLC檢查C)，再加入3.35g(188mmol)氫化鋁鋰反應。于20℃反應18小時后，小心地加入水使混合物水解，用2M硫酸酸化，用乙醚提取數次，合并有機提取液，用硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑，得到33.7g(165mmol)產物。
Rf＝0.16(C)實施例Ⅳ3-(1-環戊基-2-羥基-乙基)甲苯
按照類似于實施例Ⅲ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.19(c)
實施例Ⅴ甲磺酸2-環戊基-2-(4-甲基苯基)乙基酯
將26.21g(128mmol)實施例Ⅲ化合物溶解在含有12.98g(128mmol)三乙胺的200ml二氯甲烷中，在0℃，使該混合物與14.70g(128mmol)甲磺酰氯反應。在該溫度下反應2.5小時后，用1M硫酸處理該混合物，分相，依次用1M硫酸，水，碳酸氫鈉水溶液，再用水提取該有機溶劑。用硫酸鈉干燥有機提取液，蒸除溶劑后，得到29.79g(105mmol)產物。
Rf＝0.72(二氯甲烷)實施例Ⅵ甲磺酸2-環戊基-2-(3-甲基苯基)乙基酯
按照類似于實施例Ⅴ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.76(二氯甲烷)實施例Ⅶ3-環戊基-3-(4-甲基苯基)-丙腈
在90℃下，使19.6g(69mmol)實施例Ⅴ化合物與3.92g(83mmol)氰化鈉在400ml二甲亞砜中反應。在該溫度下反應45分鐘后，用乙醚稀釋該混合物，用氯化鐵溶液和水洗滌，用硫酸鈉干燥有機相，蒸除溶劑，所得粗產物經硅膠60(Merck)柱層析純化(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1至50∶1)。得到10.4g產物。
Rf＝0.23(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。
實施例Ⅷ3-環戊基-3-(3-甲基苯基)丙腈
按照類似下實施例Ⅶ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.33(C)實施例Ⅸ5-(2-環戊基)-2-(4-甲基苯基-乙基)四唑
在回流溫度下，在20ml二甲基甲酰胺中，使1.36g(6.4mmol)實施例Ⅶ化合物與2.07g(31.9mmol)疊氮化鈉和4.39g(31.9mmol)三乙胺鹽酸鹽反應。如果1天后反應不完全(TLC檢查F)，再加入1.04g(15.9mmol)疊氮化鈉和2.20g(15.9mmol)三乙胺鹽酸鹽，將該混合物再加熱回流24小時。后處理的方法是，將其倒入1M鹽酸/乙醚中，用硫酸鈉干燥有機相，蒸除溶劑。用二氯甲烷攪拌所得粗產物，抽濾，減壓下除去殘留溶劑。得量1.15g(4.5mmol)。
Rf＝0.44(F)實施例Ⅹ5-(2-環戊基)-2-(3-甲基苯基)-乙基)四唑
按照類似于實施例Ⅸ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.40(F)實施例Ⅺ5-(2-環戊基-2-(4-甲基苯基)-乙基)-2-三苯甲基-四唑
將1.10g(4.3mmol)實施例Ⅸ化合物溶解在16ml二氯甲烷中，在20℃下，使該混合物與1.32g(4.7mmol)三苯氯甲烷和0.56g(5.6mmol)三乙胺反應，6小時后，該混合物與1M檸檬酸水溶液反應，用乙醚提取，用硫酸鈉干燥有機相，最后經高真空蒸餾，得到2.3g(4.3mmol)產物。
Rf＝0.71(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)。
實施例Ⅻ5-(2-環戊基-2-(3-甲基苯基)-乙基)-2-三苯甲基四唑
按照類似于實施例Ⅺ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.85(二氯甲烷)實施例ⅩⅢ5-(2-環戊基)-2-(4-溴甲基苯基)乙基)-2-三苯甲基-四唑
將2.28g(4.3mmol)實施例Ⅺ化合物溶解在30ml四氯甲烷中，用0.77g(4.3mmol)N-溴琥珀酰亞胺和0.1g偶氮二異丁腈處理該溶液，加熱回流6小時，冷卻后，抽濾收集所得沉淀，蒸發濾液，殘余物作為粗產物進一步反應。
得量2.6g(4.2mmol)Rf＝0.57(A)按照類似于實施例ⅩⅢ的方法，制得了表Ⅰ所示化合物表Ⅰ
表1(續)
表1(續)
實施例ⅩⅩⅠ3-環戊基-3-(4-甲基苯基)丙酸
將6.10g(28.6mmol)實施例Ⅶ化合物溶解在40ml乙醇中，用60ml1M氫氧化鈉水溶液處理之。將該混合物加熱回流2天，經冷卻后，用2M鹽酸調至pH＝2，用乙醚提取數次。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發，由此得到的粗產物經硅膠60(Merck)層析純化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，2∶1，1∶1，最后為1∶2)，得到2.74g(11.8mmol)上述產物(Rf＝0.72/E)和2.03g(8.8mmol)3-環戊基-3-(4-甲基苯基)丙酰胺(Rf＝0.14/E)。
實施例ⅩⅩⅡ3-環戊基-3-(3-甲基苯基)丙酸
按照類似于實施例ⅩⅩⅠ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.77(E)。
實施例ⅩⅩⅢ3-環戊基-3-(4-甲基苯基)丙酰氯
在100ml甲苯中，使4.34g(18.7mmol)實施例ⅩⅪ化合物與4.98g(39.2mmol)草酰氯回流反應。2小時后，蒸除溶劑及過量的試劑，再次將粗產物溶于甲苯中，將該混合物再次蒸發。為完全除去試劑，如有必要將該方法重復數次。該粗產物不經進一步純化即可用于反應。
實施例ⅩⅩⅣ3-環戊基-3-(3-甲基苯基)丙酰氯
按照類似于實施例ⅩⅩⅢ的方法，制得了標題化合物。
實施例ⅩⅩⅤ3-環戊基-3-(4-甲基苯基)丙酸叔丁酯
將實施例ⅩⅩⅢ粗產物溶解在40ml四氫呋喃中，在20℃下，小心地分次加入總量為2.1g(18.7mmol)的叔丁醇鉀。將該混合物攪拌2小時，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙醚提取，收集醚相，用硫酸鈉干燥，用旋轉蒸發器濃縮，高真空下除去殘留的溶劑，得量5.21g(18.1mmol)。
Rf＝0.80(A)。
實施例ⅩⅩⅥ3-環戊基-3-(3-甲基苯基)丙酸叔丁酯
按照類似于實施例ⅩⅩⅥ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.47(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。
實施例ⅩⅩⅦ3-(3-甲基苯基)-3-苯基-丙酸叔丁酯
按照類似于實施例ⅩⅩⅤ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.67(C)。
實施例ⅩⅩⅧ4-(2-疊氮基-1-環戊基-乙基)-甲苯
將500mg(1.8mmol)實施例Ⅴ的化合物溶解在10ml二甲亞砜中，在90℃下與140mg(2.1mmol)疊氮化鈉反應。反應1.5小時后，將該混合物置于150ml乙醚和150ml水中，反復提取數次。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發，得到370mg(1.6mmol)產物。
Rf＝0.69(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)。
實施例ⅩⅩⅨ(E，Z)-3-(4-甲苯基)-3-苯基-丙烯酸叔丁酯
將20.0g(102mmol)4-甲基二苯酮(購自Aldrich公司)溶解在200ml甲苯中，用6.95g(231mmol)氫化鈉(濃度為80%，用石蠟穩定)處理該溶液，并于80℃下攪拌加熱。在該溫度下滴加112g(964mmol)乙酸叔丁酯(購自Aldrich公司)和13.73g(185mmol)叔丁醇的混合物，然后，在90℃下將該反應混合物攪拌30小時，冷卻后，加入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液，并將該混合物用乙醚提取數次。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發，通過層析(硅膠60，Merck，石油醚∶二氯甲烷＝10∶1)分離粗產物。得量24.9g(85mmol)。
Rf＝0.67(C)實施例ⅩⅩⅩ3-(4-甲苯基)-3-苯基-丙酸叔丁酯
將6.0g(20.5mmol)實施例ⅩⅩⅨ化合物溶解在200ml甲醇中，并使該混合物在20℃下與5.0g(205mmol)鎂屑反應。3小時后，抽濾沉淀，蒸發濾液，殘余物用水處理，用乙醚提取該混合物。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發。
得量5.8g(19.6mmol)
Rf＝0.81(C)。
實施例ⅩⅩⅪN，N-二乙基-3-(3-甲基苯基)-3-苯基-丙酰胺
按照類似于實施例ⅩⅩⅩ的方法，制得了標題化合物。
Rf＝0.65(E)。
實施例ⅩⅩⅫ和實施例ⅩⅩⅩⅢN，N-二乙基-3-羥基-3-(3-甲基苯基)-3-苯基丙酰胺(ⅩⅩⅩⅢ)和(E，Z)-N，N-二乙基-3-(3-甲基苯基)-3-苯基-丙烯酰胺(ⅩⅩⅩⅢ)。
在0℃下，用44.8g(612mmol)二乙胺處理150ml濃度為2M的異丙基氯化鎂的乙醚溶液，加熱回流30分鐘，再冷卻至-5℃，并與20.0g(102mmol)3-甲基二苯酮(購自Aldrich公司)和13.75g(102mmol)乙酸叔丁酯(購自Aldrich公司)在100ml乙醚中的混合物，將該混合物加熱回流3小時，冷卻后，倒入冰-水中，用硫酸酸化，并用乙醚提取數次。有機相經硫酸鎂干燥后，蒸除溶劑。該產品混合物經層析(硅膠60，Merck，C)分離，得到11.3g(40mmol)化合物ⅩⅩⅫ和6.5g(23mmol)化合物ⅩⅩⅩⅢ。
Rf＝0.57(A)ⅩⅩⅫRf＝0.11(A)ⅩⅩⅩⅢ實施例ⅩⅩⅩⅣ3-(3-甲基苯基)-3-苯基-丙酸
將10.1g(35.8mmol)實施例ⅩⅩⅩⅡ化合物溶解在200ml二氯甲烷中，小心用33.27g(286.2mmol)三乙基硅甲烷和130.5g(1.14mol)三氟乙酸處理之，并在20℃下攪拌4小時。加入水，分相，用旋轉蒸發器濃縮有機溶液，殘余物移至1M氫氧化鈉溶液中(pH＝12)。用二氯甲烷洗滌該堿性水相，并用鹽酸調至pH＝2，抽濾收集所得沉淀，用水洗滌。經在高真空下五氧化磷和氫氧化鈉干燥后，得到6.6g(27.5mmol)產物。
Rf＝0.28(F)實施例ⅩⅩⅩⅤN-(2-(4-甲苯基)-2-環戊基-乙基)甲磺酰胺
按照類似于實施例45(下文給出)的方法，制得了標題化合物。得量0.065g(0.2mmol)Rf＝0.79(Ⅰ)按照類似于實施例ⅩⅩⅩⅤ的制備方法，制得了表Ⅱ所示的化合物
表Ⅱ
制備實施例實施例15-(2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環戊基-乙基)-2-三苯基甲基-四唑
將0.80g(4.3mmol)2-丁基-4-氯-咪唑-4-甲醛[SynthesisEP324，377]溶解在10ml二甲基甲酰胺中，并于0℃，采用129mg(4.3mmol)氫化鈉(濃度為80%，用石蠟穩定)進行去質子化。待釋放氣體完畢后15分鐘，滴加溶于3ml二甲基甲酰胺中的2.64g(4.3mmol)實施例ⅩⅢ化合物，將該反應混合物在20℃下攪拌1天，加入水，然后用乙醚提取，用硫酸鈉干燥有機相，蒸除醚溶液后所得殘余物經硅膠60(Merck，)層析純化(洗脫劑C)，得到1.80g(2.5mmol)產物。
Rf＝0.52(A)按照類似于實施例1的方法，制得了表1所列的實施例化合物
實施例105-(2-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基甲基)-苯基]-2-環戊基-乙基)-2-三苯甲基-四唑
在20℃，在2ml甲醇中使530g(0.74mmol)實施例1化合物與27mg(0.70mmol)硼氫化鈉反應，4小時后，蒸發混合物，粗產物經硅膠60(Merck)層析純化(洗脫劑D)。
得量392mg(0.54mmol)Rf＝0.17(D)按類似于實施例10的方法，制得了表2所示實施例化合物
表2
表2(續)
實施例225-(2-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基-咪唑-1-基甲基)苯基]-2-環戊基-乙基)-四唑
使134mg(0.19mmol)實施例1化合物在2ml四氫呋喃中與0.8ml三氟乙酸和0.8ml水反應。在20℃反應2小時后，用2MNaOH溶液將混合物調至pH＝13，分出水相，用旋轉蒸發器蒸除水相中殘余的有機溶劑。在0℃下，用2M鹽酸將混合物調至pH＝1.6，抽濾收集所得沉淀，用水洗滌，在高真空下經五氧化二磷和NaOH干燥。
得量51mg(0.11mmol)Rf＝0.47(F)按照類似于實施例22的方法，制得了表3中列出的實施例化合物
表3
實施例號位置 D Rf(流動相)23 p -CH2OH 0.04(F)24m-CHO0.20(F)25 m -CH2OH 0.06(F)實施例263-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基甲基)苯基]-3-環戊基-丙酸
將0.66g(1.4mmol)3-[4-(2-丁基-4-氯-5-羥甲基-咪唑-1-基甲基)苯基]-3-環戊基-丙酸叔丁酯溶解在20ml1，4-二噁烷中，用2ml濃鹽酸處理。將該混合物在20℃下攪拌20小時，用2M鹽酸稀釋，分相，蒸發有機相，殘余物置于NaOH水溶液中(pH＝11)，用乙醚洗滌該混合物，然后用旋轉蒸發器減壓下除去水相中殘留的有機溶劑，在0℃，用2M鹽酸調至pH＝2，產物沉淀出，抽濾收集，用水洗滌，高真空下經NaOH和五氧化二磷干燥。
得量0.46g(1.1mmol)Rf＝0.16(F)按類似于實施例26的方法，制得了表4中列出的實施例化合物
表4(續)
實施例38N-(4-甲苯磺酰基)-3-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基-丙酰胺
在-20℃下，在15ml四氫呋喃中，使0.30g(0.7mmol)3-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基-丙酸與60μl(0.77mmol)甲磺酰氯及428μl(3.10mmol)三乙胺反應。將該混合物在-20℃下攪拌2小時后，加入148mg(0.85mmol)4-甲苯磺酰胺和343mg(2.82mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶。除去冷卻浴后，反應溫度上升至20℃，并將該混合物攪拌1天，然后加入碳酸氫鈉水溶液，用乙醚提取該混合物，用硫酸鈉干燥有機溶液，蒸發，殘余物經硅膠60(Merck)層析純化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。
得量0.24g(0.4mmol)Rf＝0.62(F)。
按照類似于實施例38的方法，制得了表5中列出的實施例化合物表5
實施例41N，R-(苯乙醇-2-基)-3-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基丙酰胺
在-20℃，在15ml四氫呋喃中，使0.30g(0.7mmol)3-[4-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)苯基]-3-苯基苯酸與60μl(0.77mmol)甲磺酰氯和428μl(3.10mmol)三乙胺反應。于-20℃攪拌2小時后，加入0.12g(0.84mmol)L-苯基甘氨醇和34.3mg(2.82mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶，溫熱至20℃將該混合物攪拌20小時。用碳酸氫鈉水溶液將混合物調至pH＝9，用乙醚提取。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發，殘余物經硅膠60(Merck)層析純化(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1)。
得量0.12g(0.2mmol)Rf＝0.62(F)按照類似于實施例41的方法，制得了表6所示的化合物
表6
實施例441-(4-(2-氨基-1-環戊基乙基)苯基甲基)-2-丁基-5-羥基甲基咪唑
在20℃，在氫氣氛中，將1.21g(2.9mmol)1-(4-(2-疊氮基-1-環戊基乙基)苯基甲基)-2-丁基-4-氯-5-羥甲基咪唑在15ml甲醇中與1.2g鈀-炭(10%)一起攪拌。氫化3小時后，濾除催化劑，蒸發濾液，最后進行高真空蒸餾。得到1.07g(2.7mmol)產物，為粗產物。
Rf＝0.57(二氯甲烷∶甲醇＝2∶1)實施例451-[4-(2-環戊基-1-(N-甲基磺酰氨基)乙基)苯基甲基]-2-丁基-5-羥基甲基咪唑
將390mg(1.0mmol)實施例44化合物溶解在4ml二氯甲烷中，在冰冷卻下，與0.14ml(1.0mmol)三乙胺和0.08ml(1.00mmol)甲磺酰氯反應。加畢，將該混合物攪拌4小時，然后用1M硫酸和乙醚提取，用硫酸鈉干燥有機相，蒸發，殘余物經硅膠60(Merck)層析純化(二氯甲烷∶甲醇50∶1，20∶1，1∶1至甲醇)。
得量68mg(0.2mmol)Rf＝0.03(Ⅰ)按類似于實施例45的方法，制得了表7所示的實施例化合物表權利要求
1.下通式所示的咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物及其鹽
其中，A代表直鏈或支鏈烷基或烯基，每個基團具有至多8個碳原子或代表具有3至8個碳原子的環烷基，B代表氫、鹵素或含有多至5個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2-OR3或-CO-R4基團，式中，R3代表氫或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基；X代表下式基團
式中，R5代表含有3-8個碳原子的環烷基，或者代表苯基，或者代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，這些基團可任選地由苯基或含有3至8個碳原子的環烷基取代；R1代表氫、鹵素、硝基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，或氰基或羧基；R2代表羧基，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或代表疊氮基，或代表式-NR6R7或-CO-NR8R9或
基團，式中，R6、R7、R8和R9相同或不同，并代表氫，含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基，或者R6和R8的定義如前，并且，R7和/或R9代表式-SO2R11或-CO-R12基團，式中，R11代表三氟甲基，或含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地被苯基取代，而該苯基又可以被含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R11代表苯基，該苯基可任選地被含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，R12代表含有多至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基或苯基，它們可任選地被含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R8代表氫，和R9代表下式基團
式中R13代表氫或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10代表氫，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或者代表三苯基甲基。
2.按照權利要求1的咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物及其鹽，式中A代表各自具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烯基，或代表環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，B代表氫、氟、氯、溴或具有至多4個碳原子的全氟烷基，D代表下式的基團-CH2OR3或-CO-R4，其中R3代表氫或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫、羥基或具有至多6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，X代表下式基團之一
其中R5代表環丙基、環戊基、環己基、環庚基或苯基，或者代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基或可由苯基，環丙基、環戊基、環己基或環庚基取代，R1代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基，或各自含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基，R2代表羧基，含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基，或疊氮基，或者代表式-NR6R7或-CONR8R9基團，或代表下式基團
其中R6，R7，R8和R9彼此相同或不同，并代表氫，含有多至數個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基，或者R6和R8和定義如前，并且R7和/或R9代表式-SO2R11或-CO-R12基團，其中R11代表三氟甲基或含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地由苯基取代，該苯基又可以由含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，或者R11代表由含有多至4個碳原子直鏈或支鏈烷基任選取代的苯基，R12代表含有多至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯基，芐基或甲苯基，或者R8代表氫，和R9代表下式基團
其中，R13代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R10代表氫，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或三苯甲基。
3.按照權利要求1的咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物，式中A代表各自含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基或鏈烯基，或者代表環丙基，環戊基或環己基，B代表氫，氟，氯或代表含有多至2個碳原子的全氟烷基，D代表式-CH2OR3或-COR4基團，其中，R3代表氫或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4代表氫，羥基或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，X代表下式基團之一
式中，R5代表環戊基，環己基或苯基，或者代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選在由苯基，環戊基或環己基取代，R1代表氫、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，R2代表羧基，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或疊氮基，或代表式-NR6R7，-CONR8R9或下式基團
式中R6，R7，R8和R9彼此相同或不同，并代表氫，含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，芐基或苯基，或者R6和R8的定義同前，R7和/或R9代表式-SO2-R11或-CO-R12基團之一，其中R11代表三氟甲基或含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基可任選地由苯基或甲苯基取代，或者，R11代表苯基或甲苯基，R12代表含有多至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，或芐基，苯基或甲苯基，或者R8代表氫，和R9代表下式基團
式中，R13代表氫，甲基或乙基，R10代表氫，甲基或三苯甲基。
4.用于治療目的的，按照權利要求1的咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物。
5.權利要求1所述咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物的制備方法，其特征在于在隋性溶劑中，如果需要，在堿存在下，如果需要，在保護性氣氛下，使通式(Ⅱ)化合物先與通式(Ⅲ)咪唑反應，得到通式(Ⅳ)化合物，
式中，R1和X的定義同前，T代表典型的離去基團，例如，氯，溴，碘，對甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，優選溴，Y代表直鏈或支鏈(C1-4)烷氧羰基或三苯甲基四唑-1-基，
式中，A，B和D的定義同前，
式中，A，B，D，E，R1和X和Y的定義同前，并且，如果制備酸(R2＝CO2H)，將酯水解，并且，如果制備胺，酰胺的磺酰胺，則使其與通式(Ⅴ)化合物反應式中，R14和R15分別代表R6，R7，R8和R9所限定的范圍，如果需要，在惰性溶劑中，加入堿和/或助劑，例如，加入脫水劑，并且，如果制備游離四唑基，在二噁烷中，用酸，優選用三氟乙酸或鹽酸除去三苯甲基，并且，如果需要，引入取代基A，B，D和R1，或采用慣用方法，例如，還原，氧化，烷化或水解，轉換成其他基團，并且，如果需要，分離異構體，并且，如果制備鹽，則與適宜的堿或酸反應，并且，如果制備酯，則由經過活化的羧酸開始，與適宜的烷氧化物反應。
6.按照權利要求5的方法，其特征在于進行該反應的溫度范圍是-30℃至+100℃。
7.含有至少一種權利要求1所述咪唑基-取代的苯基丙酸或肉桂酸衍生物的藥物。
8.權利要求1所述咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物在藥物生產中的應用。
9.通式(Ⅱ)化合物
式中，R1和X的定義同前，T代表典型離去基團，例如，氯，溴，碘，對甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基，優選溴，Y代表直鏈或支鏈的(C1-4)烷氧羰基。
10.權利要求9所述化合物的制備方法，其特征在于在前述某一溶劑中，優選在甲苯中，按照慣用方法還原，優選采用硼氫化鈉還原，繼之酯化，首先將通式(Ⅵ)化合物轉化為通式(Ⅷ)化合物，
式中，R1和R5的定義如前，
式中，R1，R5和Y的定義如前，并且，在第二步反應中，將甲基溴化，如果需要，加入催化劑，并且，如果式中X代表下式基團
或者按慣用方法將通式(Ⅶ)化合物還原，或者先以格氏反應將通式(Ⅵ)化合物還原，例如，采用(C1-4)烷基鹵化鎂，優選烷基溴化鎂，同時，引入R2基團，然后再按前述方法進行溴化，并且，如果需要，按通式(Ⅵ)或(Ⅶ)步驟中所述的方法改變R1基團。
全文摘要
通過使適宜的芐基化合物與咪唑反應，并任選地改變取代基，由此制備咪唑基-取代和苯基丙酸的肉桂酸衍生物。咪唑基-取代的苯基丙酸和肉桂酸衍生物可用作藥物的活性化合物，特別是用于治療動脈高血壓和粥樣動脈硬化。
文檔編號C07D233/68GK1082041SQ93107419
公開日1994年2月16日 申請日期1993年6月26日 優先權日1992年6月26日
發明者U·E·米勒, J·德雷塞爾, P·費, R·漢科, W·胡布什, T·克雷默, M·米勒-格里曼, M·博克, S·卡茨達, A·克諾爾, J·P·施塔什, S·沃爾費爾 申請人:拜爾公司