專利名稱：合成β氨基烷基硼酸及酯的方法
技術領域：
本發明涉及合成β-氨基烷基硼酸或β-N-氨基烷基硼酸酯的方法，該方法包括硼氫化反應步驟。
含蛋白酶的液體洗滌劑組合物是眾所周知的。經常遇到的問題(特別是對于重垢液體洗衣劑)是組合物中的第二種酶如脂酶、淀粉酶和纖維素酶被蛋白酶降解。因此由于液體洗滌劑產品中存在蛋白酶而削弱了經貯藏的第二種酶的作用及其在產品中的穩定性。
已知硼酸可以可逆地抑制蛋白酶。硼酸的這種蛋白酶抑制作用在稀釋時，如在洗滌的水中那樣，即可逆轉。
要尋找到在液體洗滌劑產品中經一段時間內穩定的有效的可逆蛋白酶抑制劑是困難的。對硼酸的研究導致了合成如下所述結構的新化合物，硼酸是良好的可逆性絲氨酸蛋白酶抑制劑而且經一段時間在產品中不會失去功效。下文還描述了合成β-氨基烷基和β-N-肽基氨基烷基硼酸的新方法。最后，下文描述了該目的化合物或其衍生物在含有絲氨酸蛋白酶的液體洗滌劑組合物中作為有效的絲氨酸蛋白酶抑制劑的新用途。
在Phillip，M.和Bender，M.L.的“Kinetics of Subtilisin and Thiosubtilisin”，Molecular & Cellular Biochemistry，vol.51，pp，5-32(1983)中，以及在Phillip，M.和S.Maripuri的“Inhibition of Subtilisin by Substituted Arylboronic Acids”，FEBS Letters，Vol.133(1)，pp.36-38(1981年10月)中引證了某些硼酸作為枯草桿菌蛋白酶抑制劑。然而，許多這些抑制劑是芳基硼酸，由于它們的原脫硼作用使其在許多液體洗滌劑中存在的微堿性條件下不穩定。據信烷基硼酸、特別是在α碳上具有非氫原子的那些可能不具有所希望的穩定性，這是由于正如在Johnson，J.，Van Campen，M.，和Grummitt，O.在Journal of the American Chemical Society，vol.60，111-115(1938)中所討論的自氧化作用造成的。
D.Matteson在The Chemistry of the Metal Carbon Bond，vol.4，chapter 3，pp.307-409，(由F.Hartley校訂)(1987)中和Tetrahedron，vol.45，pp.1859-1885(1989)中評論了制備硼酸化合物的已知合成途徑。在Matteson的評論文章中以及在C.Lane和G.Kabalka的有關兒茶酚硼烷應用的評論(Tetrahedron，vol.32，pp.981-990，1976)中所引用的多數參考文獻均是有關缺乏雜原子取代的烯烴的硼氫化作用。只有一篇參考文獻是有關在與硼相隔二個碳原子(即β位)上具有氮雜原子的硼酸的形成Butler，D.和Soloway，A.，Journal of the American Chemical Society，vol.88，pp.484-487(1966)。這些作者證明了可能通過用硼烷進行硼氫化作用、然后氧化并水解這三個步驟從相應的N-乙烯基尿烷和N-乙烯基脲產生β-脲基乙基和β-脲基乙基硼酸。隨后，Dicko，A.，Montruy，M.和Baboulene，M.在Synthesis Communications(vol.18，pp.459-463，1988)中公開了有關γ-氨基硼酸的形成。在EP0293881(Kettner，1988年12月7日公開)中描述了α-N-肽基氨基硼酸的合成。
到目前為止既沒有描述過該新化合物和本文的合成方法，也沒有含有這些化合物的液體洗衣劑。
本發明涉及合成β-氨基烷基硼酸的方法，該方法包括以下步驟(a)在惰性氣體正壓下將二鹵代硼烷甲硫醚復合物與取代的甲硅烷基化烯胺反應，形成β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷;和水解β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷形成β-氨基烷基硼酸氫鹵酸鹽;和(b)中和β-氨基烷基硼酸氫鹵酸鹽形成β-氨基烷基硼酸。
本發明化合物具有下列結構
其中R1、R2和R3獨立地為氫或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基;X選自氫、胺保護基和氨基酸、通過C-末端羧酸連接的二肽或三肽。合適的胺保護基描述于Protecting Groups in Organic Synthesis(T.W.Green和P.G.M.Wuts，pp.309-405)中，該文獻通過參考被結合在本文中。例如，這些肽保護基可以包括(即優選)下列任何一個
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。本文描述了稱作β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸或β-氨基烷基硼酸酯或β-N-肽基氨基烷基硼酸酯的化合物。
優選的化合物具有下式
其中R1和R2獨立地為氫或甲基;X是芳基、取代芳基或C1-C4烷基;并且Y是選自下列一組的一個胺保護基叔丁氧羰基(BOC)、甲氧羰基或芐氧羰基，和
其中R5是苯基、取代苯基或C1-C4烷基。
另一種優選的化合物具有與上述相同的化學式，只是Y是
其中A獨立地選自天然產生的氨基酸，m＝1-3，P是氫或胺保護基，該胺保護基選自叔丁氧羰基(BOC)、甲氧羰基或芐氧羰基(CBZ)和
其中R5是苯基、取代苯基或C1-C4烷基。
Lehninger在Biochemistry(pp.73-79，1981)中列出了20種合適的天然存在的氨基酸。
更優選的化合物是
其中m＝1-3;A獨立地選自丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和蘇氨酸;并且P選自
或BOC或CBZ或甲氧羰基。
最優選的是
其中m＝1-3;A獨立地選自丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸;P選自叔丁氧羰基、甲氧羰基、芐氧羰基和
。
本文還描述了一種具有絲氨酸蛋白酶可逆抑制性質的物質的新組合物，該組合物含有本文所述的化合物和絲氨酸蛋白酶(如下文所述)。
本文還描述了用作有效的可逆絲氨酸蛋白酶抑制劑的組合物，該組合物含有在液體介質中的β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸作為必需成分。
本文還描述了可逆地抑制絲氨酸蛋白酶的方法，該方法包括以下步驟(a)將約0.0001至約10%(重量)的β-氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸混入液體介質中;
(b)將約0.0001至約10%(重量)的活性絲氨酸蛋白酶混入同樣的液體介質中。
本文包括可逆地抑制絲氨酸蛋白酶的方法，該方法包括以下步驟(a)將約0.0001至約10%(重量)的本文所述化合物混入液體介質中;
(b)將約0.0001至約10%(重量)的活性絲氨酸蛋白酶混入同樣的液體介質中。
本發明描述了合成β-氨基烷基硼酸的方法，該方法包括以下步驟(a)在惰性氣體正壓下將二鹵代硼烷甲硫醚復合物與取代的甲硅烷基化烯胺反應，生成β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷;并且水解β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷，生成β-氨基烷基硼酸氫鹵酸鹽;和(b)中和β-氨基烷基硼酸氫鹵酸鹽生成β-氨基烷基硼酸。
本文包括合成下式化合物的方法
其中R1和R2獨立地為氫或C1-C4烷基;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。優選的是，R1和R2均為氫，并且X是芳基或取代芳基。
本發明還包括合成β-氨基烷基硼酸酯的方法，該方法包括下列步驟
(a)在惰性氣體正壓下將二鹵代硼烷甲硫醚復合物與取代的甲硅烷基化烯胺反應，生成β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷;然后將β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷與二醇反應，生成β-氨基烷基硼酸酯氫鹵酸鹽;
(b)中和β-氨基烷基硼酸酯氫鹵酸鹽生成β-氨基烷基硼酸酯。
本文包括合成下式化合物的方法
其中R1、R2和R3獨立地為氫或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。
優選在上述步驟(a)和(b)之后有“第三步”(c)(c)將β-氨基烷基硼酸與酰化試劑反應生成β-N-酰氨基硼酸(最優選的)，或者與磺化試劑反應生成β-N-磺酰氨基烷基硼酸，或者與磷酰化試劑反應生成β-N-磷酰氨基烷基硼酸。這樣就引入了Y官能度。該步驟還可以對上述的硼酸酯進行。
(c)將β-氨基烷基硼酸酯與酰化試劑反應生成β-N-酰氨基硼酸，或者與磺化試劑反應生成β-N-磺酰氨基烷基硼酸酯，或者與β-N-磷酰化試劑反應生成磷酰氨基烷基硼酸酯。
步驟(c)的硼酸或硼酸酯的磺化劑優選為結構如下的磺酰氯
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
步驟(c)的酰化劑優選為結構如下的酰基氯
或結構如下的酸酐
或結構如下的羧酸
其中每個R4獨立地為C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
步驟(c)的磷酰化試劑優選具有以下結構
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
或者，在上述步驟(a)和(b)之后優選的“第三步”是(c)將β-氨基烷基硼酸與氨基酸或二肽或三肽反應生成β-N-肽基氨基烷基硼酸。
該第三步還可以對硼酸酯進行(c)將β-氨基烷基硼酸酯與氨基酸或二肽或三肽反應生成β-N-肽基氨基烷基硼酸酯。
優選的氨基酸選自丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和蘇氨酸。最優選的是丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、纈氨酸和苯丙氨酸。
二肽或三肽比氨基酸更優選，并且優選含有選自丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、蘇氨酸及其混合物的氨基酸。
三肽是最優選的，并且優選含有選自丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸及其混合物的氨基酸。
正如下面所證實的，從必需的三甲硅烷基烯胺可以出人意料地以高產率制備本發明化合物
其中R6是C1-C4烷基或三烷基甲硅烷基，R7獨立地選自C1-C3烷基，R1如上文所定義。
盡管已經合成了三甲硅烷基烯胺，在下列文獻中仍然公開了它們的制備途徑。參見例如Ahlbrecht，H.和Liesching，D.，Synthesis，pp.746-748(1976);Ahlbrecht，H.和Dueber，E.，Synthesis，pp.273-275(1982);和Ahlbrecht，H.，和Dueber，E.，Synthesis，pp.630-631(1980)，上述文獻均經參考結合在本文中。β-氨基烷基硼酸及其肽、酰胺、磺酰胺、磷酰胺和尿烷衍生物包括在本文中。
本發明優選的合成β-氨基烷基硼酸的方法優選包括以下步驟(a)在惰性氣體正壓下將二溴硼烷甲硫醚復合物與取代的甲硅烷基化烯胺反應，生成β-甲硅烷基氨基烷基二溴硼烷;
(b)水解β-甲硅烷基氨基烷基二溴硼烷生成β-氨基烷基硼酸氫溴酸鹽;
(c)沉淀并收集β-氨基烷基硼酸氫溴酸鹽;
(d)將β-氨基烷基硼酸氫溴酸鹽溶于水中;用氫氧化鈉中和后，將該β-氨基烷基硼酸提取到一種有機溶劑中。步驟(a)的反應溫度優選為在室溫和溶劑的沸點之間，最優選為約35℃至約45℃(二氯甲烷的沸點)。
在上述步驟(b)中萃取用的溶劑優選為二氯甲烷、乙醚和氯仿(最優選的)。
在步驟(a)中優選的取代甲硅烷基化烯胺是
其中X是芳基、取代芳基或C1-C4烷基，R8是Si(CH3)3或CH3。
步驟(a)中最優選的取代甲硅烷基化烯胺是
其中X是苯基或異丙基。
含該化合物的液體洗滌劑本文包括含上述化合物的含蛋白酶的液體洗滌劑組合物，該化合物用于可逆地抑制絲氨酸蛋白酶，并且使蛋白酶本身(即蛋白水解酶)或第二種酶在該組合物中穩定。
所包括的液體洗衣劑組合物含有(a)約0.001-10%(重量)的下列結構的一種或幾種化合物
其中R1、R2和R3獨立地為氫或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基;Y選自氫、胺保護基、和氨基酸、通過C-端羧酸連接的二肽或三肽;
(b)約0.0001-1.0%(重量)的活性蛋白水解酶;和(c)約1-80%(重量)的去污表面活性劑。
本發明還包括含有下述成分的液體洗滌劑組合物(a)約0.001-10%(重量)的β-氨基烷基硼酸或β-氨基烷基硼酸酯或β-N-肽基氨基烷基硼酸或β-N-肽基氨基烷基硼酸酯;
(b)約0.0001-1.0%(重量)的活性蛋白水解酶;和(c)約1-80%(重量)的去污表面活性劑。
蛋白水解酶本發明液體洗滌劑組合物中的必需成分是約0.0001-1.0%、優選約0.0005-0.5%、最優選約0.002-0.1%(重量)的活性蛋白水解酶。也包括蛋白水解酶的混合物。該蛋白水解酶可以來源于動物、植物或(優選)微生物。較優選的是來源于細菌的絲氨酸蛋白水解酶。可以使用純化或未純化的該酶。根據定義也包括由化學或基因工程改性的突變體產生的蛋白水解酶，當它們是近似結構的酶變體時。特征優選的是從枯草桿菌(Bacillus subtilis)和/或地衣形芽孢桿菌(Bacillus licheniformis)得到的細菌絲氨酸蛋白水解酶。
合適的蛋白水解酶包括Alcalase
(Subtilisin Carlesburg)、Esperase
、Savinase
(優選的);Maxatase
、Maxacal
(優選的)和Maxapem 15
(基團工程蛋白Maxacal
);和枯草桿菌蛋白酶BPN和BPN′(優選的);這些均可以購買到。優選的蛋白水解酶還有改性的細菌絲氨酸蛋白酶，如歐洲專利申請87303761.8(1987年4月28日提交的)(特別是第17、24和98頁)中所述的那些-在本文中稱作“蛋白酶B”，和EP199404(Venegas，1986年10月29日公開)中所述的那些-這些是指改性的細菌絲氨酸蛋白水解酶，在本文中稱作“蛋白酶A”。優選的蛋白水解酶選自Subtilisin Carlesburg、從地衣形芽孢桿菌產生的蛋白酶、BPN′、蛋白酶A和蛋白酶B及其混合物。蛋白酶B是最優選的。
第二種酶在本發明的液體組合物中優選的成分是約0.0001-1.0%、優選0.001-0.5%(以活性為基礎重量%)的可與洗滌劑相容的第二種酶。術語“可與洗滌劑相容的”是指與液體洗滌劑組合物中的其他成分如去污表面活性劑和洗滌助劑相容。優選的這些第二種酶選自脂酶、淀粉酶、纖維素酶及其混合物。術語“第二種酶”不包括上面討論的蛋白水解酶，所以本文中的每種組合物至少含有兩種酶，其中包括至少一種蛋白水解酶。
組合物中第二種酶的用量根據酶的類型及目的用途而變化。一般優選使用約0.0001-1.0%、更優選使用0.001-0.5%(以活性為基礎重量%)的這些第二種酶。
可以使用同類(如脂酶)或兩類或多類(如纖維素酶和脂酶)酶的混合物。可以使用純化或未純化形式的酶。
任何適用于液體洗滌劑組合物的脂酶可以用于本發明。用于本發明的合適的脂酶包括那些來源于細菌和真菌的。還包括從化學或基因工程改性的突變體得到的第二種酶。
合適的細菌脂酶包括由假單胞菌屬如Pseudomonas stutzeri ATCC 19.154產生的那些，正如英國專利1，372，034中所公開的，該專利通過參考結合在本文中。合適的脂酶包括與由微生物熒光桿菌(Pseudonconas flourescens)IAM1057產生的脂酶的抗體呈陽性免疫交叉反應的那些。日本專利申請53-20487(1978年2月24日公開)描述了該脂酶和其純化方法，該專利申請通過參考結合在本文中。該脂酶可以以商品名Lipase P“Amano”購買到，下文稱之為“Amano-P”。采用根據Ouchterlony(Acta.Med.Scan.，133，pages 76-79(1950))的標準的和眾所周知的免疫擴散方法，該脂酶與Amano-P抗體應該呈現陽性免疫交叉反應。在US4，707，291(Thom等人，1987年11月17日批準)中也描述了這些脂酶以及它們與Amano-P的免疫交叉反應方法，通過參考該專利被結合在本文中。這些脂酶典型的例子是Amano-P脂酶、得自Pseudomonas fragi FERM P 1339的脂酶(可以以商品名Amano-B購買到)、得自Pseudomonas nitroreducens變種lipolyticum FERM P 1338的脂酶(可以以商品名Amano-CES購買到)、得自Chromobacter Viscosum例如Chromobacter Viscosum變種lipolyticum NRRLB 3673的脂酶，還有Chromobacter viscosum脂酶和得自Pseudomonas gladioli的脂酶。
其他令人感興趣的、可與洗滌劑相容的脂酶是在EP A0399681(1990年11月28日公開)、EP A0385401(1990年9月5日公開)、EP A0218272(1987年4月15日公開)和PCT/DK88/00177(1989年5月18日公開)中描述的那些，所有這些專利均通過參考結合在本文中。
合適的真菌脂酶包括可由Humicola Lanuginosa和Thermomyces lanuginosus產生的那些。最優選的是如歐洲專利申請0258078中所述的通過克隆Humicola Lanuginosa的基因并在米曲霉(Aspergillus oryzae)中表達該基因獲得的脂酶，該脂酶可以以商品名Lipolase
購買到，通過參考該專利結合在本文中。
在這些組合物中每克產品(LU/g)可以使用約2-20000、優選約10-6000脂酶單位的脂酶。脂酶單位是指在Ca++和NaCl的磷酸鹽緩沖液存在下，當pH是7.0、溫度為30℃并且底物是乳劑三丁酸甘油酯和阿拉伯膠時，每分鐘產生1μmol可滴定丁酸的脂酶的量。
任何適用于液體洗滌劑組合物中的纖維素酶均可在這些組合物中使用。本文使用的合適的纖維素酶包括那些來源于細菌和真菌的。優選其pH值為5-9.5。可以使用約0.0001-1.0、優選0.001-0.5%(以活性酶為基礎的重量%)的纖維素酶。
在US4，435，307(Barbesgaard等人，1984年3月6日批準)中公開了合適的纖維素酶，通過參考該專利結合在本文中，該專利描述了從Humicola insolens產生的真菌纖維素酶。合適的纖維素酶還描述于GB-A-2，075，028、GB-A-2，095，275和DE-OS-2，247，832中。
這種纖維素酶的例子是由Humicola insolens(Humicola grisea變種thermoidea)、特別是Humicola菌株DSM1800產生的纖維素酶，以及由桿菌N的真菌產生的纖維素酶或由屬于氣單胞菌屬的產生纖維素酶212的真菌產生的纖維素酶，和從海洋軟體動物門(Dolabella Auricula Solander)的肝胰腺提取的纖維素酶。
任何適用于液體洗滌劑組合物的淀粉酶均可在該組合物中使用。淀粉酶包括例如從特定的B.licheniforms菌株獲得的α-淀粉酶，它較詳細地描述于英國專利說明書1，296，839中。淀粉分解的蛋白質包括例如RapidaseTM、MaxamylTM和TermamylTM。
可以使用約0.0001%-1.0%、優選0.0005-0.5%(以活性酶為基礎的重量%)的淀粉酶。
去污表面活性劑約1-80%、優選約5-50%、最優選約10-30%(重量)的去污表面活性劑是本發明的第四種必需成分。該去污表面活性劑可以選自于陰離子的、非離子的、陽離子的、兩性的、兩性離子的表面活性劑及其混合物。優選陰離子和非離子表面活性劑。
本發明的優點在含有對酶苛刻的成分如某些洗滌增強劑和表面活性劑的組合物中尤其顯著。優選的陰離子表面活性劑包括C12-C20烷基硫酸鹽、C12-C20烷基醚硫酸鹽和C9-20線性烷基苯磺酸鹽。合適的表面活性劑如下文所述。
重垢液體洗衣劑是本文優選的液體洗滌劑組合物。所使用的具體表面活性劑根據所預想的最終特定用途而廣泛變化。這些組合物最通常用于洗滌衣物、織物、紡織品、纖維和硬表面。
已知的陰離子表面活性劑優選用于本文中。
烷基硫酸表面活性劑是典型的用于本文的重要陰離子表面活性劑。烷基硫酸鹽具有通式ROSO3M，其中R優選為C10-C24烴基(該烴基優選具有C10-C20烷基成分的烷基或羥烷基、更優選C12-C18烷基或羥烷基)，M是H或陽離子例如堿金屬陽離子(如鈉、鉀、鋰)、取代或未取代的銨陽離子如甲基-、二甲基-和三甲基銨和季銨陽離子(如四甲基銨和二甲基哌啶鎓以及從烷醇胺(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物)衍生的陽離子等。通常，對于較低的洗滌溫度(例如低于約50℃)優選C12-C16烷基鏈，對于較高的洗滌溫度(例如高于約50℃)優選C16-C18烷基鏈。
烷基烷氧基化硫酸(鹽)表面活性劑是另一類有用的陰離子表面活性劑。這些表面活性劑是水溶性鹽或酸，其典型的通式為RO(A)mSO3M，其中R是未取代的C10-C14烷基或具有C10-C24烷基成分的羥烷基、優選C12-C20烷基或羥烷基、更優選C12-C18烷基或羥烷基;A是乙氧基或丙氧基單位;m大于0，通常為約0.5至約6，更優選約0.5至約3;M是H或陽離子，它可以是例如金屬陽離子(如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂等)、銨或取代的銨陽離子。烷基乙氧基化表面活性劑和烷基丙氧基化表面活性劑包括在本文中。取代的銨陽離子的具體例子包括甲基、二甲基-、三甲基-銨和季銨陽離子如四甲基銨、二甲基哌啶鎓和從烷醇胺(如單乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)衍生的陽離子，及其混合物。可以列舉的表面活性劑是C12-C18烷基多乙氧基化(1.0)硫酸鹽、C12-C18烷基多乙氧基化(2.25)硫酸鹽、C12-C18烷基多乙氧基化(3.0)硫酸鹽和C12-C18烷基多乙氧基化(4.0)硫酸鹽，其中M通常選自鈉和鉀。
其他適用于去污目的的陰離子表面活性劑可以包括在本發明組合物中。這些陰離子表面活性劑可以包括皂鹽(包括例如鈉、鉀、銨、和取代的銨鹽如一-、二-和三乙醇胺鹽)、C9-C20線性烷基苯磺酸鹽、C8-C22伯或仲鏈烷磺酸鹽、C8-C24烯屬磺酸鹽、磺代多元羧酸、烷基甘油磺酸鹽、脂肪酰甘油磺酸鹽、脂肪油基甘油磺酸鹽、烷基酚環氧乙烷醚硫酸鹽、石蠟磺酸鹽、烷基磷酸鹽、異硫代硫酸鹽如酰基異硫代硫酸鹽、N-酰基牛磺酸鹽、methyl tauride的脂肪酰胺、烷基琥珀酰胺酸鹽和烷基硫代琥珀酸鹽、硫代琥珀酸單酯(特別是飽和與不飽和的C12-C18單酯)、硫代琥珀酸二酯(特別是飽和與不飽和的C6-C14二酯)、N-酰基肌氨酸鹽、烷基多糖的硫酸鹽如烷基多糖苷硫酸鹽、支鏈伯烷基硫酸鹽、烷基多乙氧基羧酸鹽如式RO(CH2CH2O)kCH2COO-M+的那些(其中R是C8-C22烷基，k是0-10的整數，M是形成可溶性鹽的陽離子)以及用羥乙磺酸酯化并用氫氧化鈉中和的脂肪酸。在Surface Active Agents and Detergents(Vol.Ⅰ和Ⅱ，Schwartz、Perry和Berch)中描述了進一步的例子。
非離子洗滌表面活性劑在US3，929，678(Laughlin等人，1975年12月30日出版，第13欄14行至第16欄16行)中一般性地描述了合適的非離子洗滌表面活性劑，通過參考該專利結合在本文中。非限定性的各類有用的非離子表面活性劑列舉如下。
1.烷基酚的聚環氧乙烷、聚環氧丙烷和聚環氧丁烷縮合物。一般優選聚環氧乙烷縮合物。這些化合物包括具有烷基(該烷基在直鏈或支鏈構型中含有約6至約12個碳原子)的烷基酚與烯化氧的縮合產物。這些化合物一般稱為烷基酚烷氧基化物，(例如烷基酚乙氧化物)。
2.脂族醇與約1至約25moles環氧乙烷的縮合產物。脂族醇的烷基鏈可以是直鏈的或支鏈的，可以是伯烷基或仲烷基，并且一般含有約8至約22個碳原子。特別優選的是具有含約10至約20個碳原子的烷基的醇與約2-18moles環氧乙烷/mole醇的縮合產物。
3.環氧乙烷與疏水堿(通過環氧丙烷與丙二醇縮合產生的)的縮合產物。這類化合物的例子包括某些市售PluronicTM表面活性劑，由BASF出品。
4.環氧乙烷與由環氧丙烷和乙二胺反應得到的產物的縮合產物。該類非離子表面活性劑的例子包括某些高售TetronicTM化合物，由BASF出品。
5.半極性非離子表面活性劑是一類特殊的非離子表面活性劑，包括水溶性氧化胺(它們含有一個約10至約18個碳原子的烷基部分和選自含約1-3個碳原子的烷基和羥烷基的兩個部分);水溶性氧化膦(它們含有一個約10-18個碳原子的烷基部分和選自含約1-3個碳原子的烷基和羥烷基的兩個部分);以及水溶性亞砜(它們含有一個約10-18個碳原子的烷基部分和一個選自含約1-3個碳原子的烷基和羥烷基的部分)。
半極性非離子洗滌表面活性劑包括具有下式的氧化胺表面活性劑
其中R3是含有約8-22個碳原子的烷基、羥烷基、或烷基苯基或其混合物;R4是含有約2-3個碳原子的鏈烯基或羥基鏈烯基或其混合物;X是0至約3;每個R5是含約1-3個碳原子的烷基或羥烷基，或含允1-3個環氧乙烷基的聚環氧乙烷。R5基可以彼此連接(例如通過氧或氮原子)形成環結構。
這些氧化胺表面活性劑尤其包括C10-C18烷基二甲基氧化胺和C8-C12烷氧基乙基二羥基乙基氧化胺。
6.US4，565，647(Llenado，1986年1月21日批準)中描述的烷基多糖，具有疏水基(該疏水基含有約6-30個碳原子、優選約10-16個碳原子)和多糖如多葡糖苷以及親水基(含約1.3-10、優選約1.3-3、最優選約1.3-2.7糖單位)。可以使用任何含5或6個碳原子的還原糖，例如可以用葡萄糖、半乳糖和半乳糖基部分取代葡糖基部分。(疏水基可以隨意地連接在2-、3-、4-等位置上，于是得到與葡糖苷或半乳糖苷相對的葡萄糖或半乳糖。)糖間鍵可以位于附加糖單位與在先糖單位的2-、3-、4-和/或6-位之間。
7.具有下式的脂肪酸酰胺表面活性劑
其中R6是含有約7-21(優選約9-17)個碳原子的烷基，每個R7選自氫、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基和-(C2H4O)xH(其中x可以從約1至約3變化)。
優選的酰胺是C8-C20氨酰胺、單乙醇酰胺、二乙醇酰胺和異丙醇酰胺。
多羥基脂肪酰胺表面活性劑該洗滌劑組合物優選含有約3-50%(重量)、最優選約3-30%多羥基脂肪酰胺。
該多羥基脂肪酰胺表面活性劑成分包括結構式如下的化合物
其中R1是H、C1-C4烴基、2-羥基乙基、2-羥基丙基或其混合物，優選C1-C4烷基，更優選C1或C2烷基，最優選C1烷基(即甲基);R2是C5-C31烴基，優選直鏈C7-C19烷基或鏈烯基，更優選直C7-C17烷基或鏈烯基，最優選直鏈C11-C15烷基或鏈烯基，或其混合物;Z是具有線性烴鏈(至少3個羥基與該鏈直接連接)的多羥基烴基或其烷氧基化衍生物(優選乙氧基化或丙氧基化衍生物)。Z優選從還原胺化反應中的還原糖得到;更優選Z是糖醇基(glycityl)。合適的還原糖包括葡萄糖、果糖、麥芽糖、乳糖、半乳糖、甘露糖和木糖。作為原料可以使用高右旋糖玉米漿、高果糖玉米漿和高麥芽糖玉米漿以及上面所列的各個糖。這些玉米漿可以產生混合的Z糖成分。應該理解這并不意味著排除其他合適的原料。優選的Z選自-CH2-(CHOH)n-CH2OH、-CH(CH2OH)-(CHOH)n-1-CH2OH、-CH2-(CHOH)2(CHOR′)-(CHOH)-CH2OH及其烷氧基化衍生物，包括其中n是3-5的整數并且R′是H或者環或脂族單糖。最優選的是其中n是4的glycityls，特別是-CH2-(CHOH)4-CH2OH。
式(Ⅰ)中R′可以是例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N-異丙基、N-丁基、N-2-羥基乙基或N-2-羥基丙基。R2-CO-N＜可以是例如柯卡酰胺(cocamide)、硬脂酰胺、油酰胺、月桂酰胺、肉豆蔻酰胺、癸酰胺、棕櫚酸酰胺、脂酰胺等。
Z可以是1-脫氧葡糖醇基(glucityl)、2-脫氧果糖醇基(fructityl)、1-脫氧麥芽糖醇基(maltityl)、1-脫氧乳糖醇基(lactityl)、1-脫氧半乳糖醇基(galactityl)、1-脫氧甘露糖醇基(mannityl)、1-脫氧麥芽三糖醇基(maltotriotityl)等。
其他表面活性劑可以將兩性表面活性劑摻入該洗滌劑組合物中。這些表面活性劑可以廣義地描述為仲胺或叔胺的脂族衍生物或雜環仲胺和叔胺的脂族衍生物，其中脂族基可以是直鏈或支鏈的。該脂族取代基之一含有至少約8個碳原子(通常為約8-18個碳原子)，并且至少一個含有增加水溶性的陰離子基團，例如羧基、磺酸基、硫酸基。參見US3，929，678(Laughlin等人，1975年12月30日批準，第19欄18-35行，參考該專利并結合于本文)的兩性表面活性劑的例子。
也可以將兩性離子表面活性劑摻入該洗滌劑組合物中。這些表面活性劑可以廣義地描述為仲胺和叔胺衍生物、雜環仲胺和叔胺衍生物或季銨、季鏻或叔锍化合物的衍生物。參見US3，929，678(Laughlin等人，1975年12月30日批準，第19欄38行至第22欄48行)(該專利被參考并結合在本文中)的兩性離子表面活性劑的例子。
一般兩性和兩性離子表面活性劑與一種或多種陰離子和/或非離子表面活性劑結合使用。
任選成分洗滌增效劑本文中可以包括0至約50%、優選約3-30%、更優選約5-20%(重量)洗滌增效劑。可以使用無機和有機增效劑。
無機洗滌增效劑包括但不限于多磷酸(如三聚磷酸、焦磷酸和玻璃狀聚合的偏磷酸)、磷酸、肌醇六磷酸、硅酸、碳酸(包括碳酸氫鹽和倍半碳酸鹽)、硫酸和硅鋁酸的堿金屬、銨和烷醇銨鹽。也可以使用硼酸鹽增效劑以及含有在洗滌劑貯藏下或洗滌條件下可以產生硼酸鹽的形成硼酸鹽材料的增效劑(下文統稱為“硼酸鹽增效劑”)。優選的是在低于約50℃(特別是約40℃)的洗滌條件下使用的本發明組合物中使用非硼酸增效劑。
硅酸鹽增效劑的例子是堿金屬硅酸鹽，特別是SiO2∶Na2O比率為1.6∶1-3.2∶1的那些以及層狀硅酸鹽，如US4664839(H.P.Rieck，1987年5月12日出版)中所述的層狀硅酸鈉，該專利被參考并結合在本文中。當然，其他硅酸鹽也是有用的，例如硅酸鎂，它們可以用作顆粒制劑中的松脆劑、用作氧漂白劑的穩定劑以及用作泡沫控制系統的成分。
碳酸鹽增效劑的例子是堿土金屬和堿金屬碳酸鹽，包括具有超細碳酸鈣(如德國專利申請2321001中所公開的，1973年11月15日公開，通過參考該內容被結合在本文中)的碳酸鈉和倍半碳酸鈉及其混合物。
硅鋁酸鹽增效劑適用于本發明。硅鋁酸鹽增效劑在多數目前出售的重垢顆粒洗滌劑組合物中是非常重要的，并且在液體洗滌劑配方中也是重要的助劑成分。硅鋁酸鹽增效劑包括具有下列經驗式的那些Mz(zAlO2·ySiO2)其中M是鈉、鉀、銨或取代的銨，z是約0.5-2;y是1;該材料具有每克無水硅鋁酸鹽至少約50mg當量CaCO3硬度的鎂離子交換能力。優選的硅鋁酸鹽是具有下式的沸石增效劑Naz[(AlO2)z(SiO2)y]·xH2O其中z和y是至少為6的整數，z與y的摩爾比范圍是1.0至約0.5，x是約15至約264的整數。
多磷酸鹽的具體例子是堿金屬三聚磷酸鹽，焦磷酸鈉、鉀和銨，正磷酸鈉和鉀，多偏磷酸鈉(其中聚合度的范圍是約6至約21)以及肌醇六磷酸鹽。
優選用于本發明目的的有機洗滌增效劑包括各種多羧酸化合物。本文所用的“多羧酸”是指具有多個羧酸基(carboxylate)、優選至少3個羧酸基的化合物。
多羧酸增效劑一般可以以酸的形式加至組合物中，也可以以中和鹽的形式加入。當以鹽的形式使用時，優選堿金屬如鈉、鉀和鋰或烷醇銨鹽。
其中含有的多羧酸增效劑是各種有用的材料。一類重要的多羧酸增效劑包括醚多羧酸。據描述許多醚多羧酸已用作洗滌增效劑。有用的醚多羧酸的例子包括氧二琥珀酸(鹽)，正如在Berg的US3128287(1964年4月7日批準)，和Lamberti等人)的US3635830(1972年1月18日批準)中所公開的，這兩篇專利通過參考結合在本文中。
適于用作本發明洗滌增效劑的一類特殊的醚多羧酸包括具有下列通式的那些CH(A)(COOX)-CH(COOX)-O-CH(COOX)-CH(COOX)(B)其中A是H或OH;B是H或-O-CH(COOX)-CH2(COOX);X是H或鹽陽離子。例如，如果上述通式中A與B均為H，那么該化合物是氧琥珀酸及其水溶性鹽。如果A是OH并且B是H，那么該化合物是酒石酸-琥珀酸(TMS)及其水溶性鹽。如果A是H并且B是-O-CH(COOX)-CH2(COOX)，那么該化合物是酒石酸二琥珀酸(TDS)及其水溶性鹽。這些增效劑的混合物特別優選用于本發明。特別優選的是TMS與TDS以約97∶3至約20∶80的重量比混合的TMS和TDS的混合物。這些增效劑公開于US4663071(Bush等人，1987年5月5日出版)中。
合適的醚多元羧酸還包括環化合物，特別是脂環化合物，例US3，923，679、3，835，163、4，158，635、4，120，874和4，102，903中所描述的那些，這些專利均引入本文作為參考。
其他有用的洗滌增效劑包括由下列結構表示的醚羥基多無羧酸HO-[C(R)(COOM)-C(R)(COOM)-O]n-H其中M是H或陽離子(其中所得鹽為水溶性的)、優選堿金屬、銨或取代的銨陽離子，n是約2至約15(優選n是約2-10，更優選n平均為約2-4)，并且每個R相同或不同，并選自H、C1-C4取代烷基(優選R是H)。
再有其他的醚多羧酸包括馬來酐與乙烯或乙烯基甲基醚、1，3，5-三羥基苯-2，4，6-三磺酸和羧甲基氧琥珀酸。
有機多元羧酸增效劑還包括各種多元乙酸的堿金屬、銨和取代銨鹽。例如包括乙二胺四乙酸和次氮基三乙酸的鈉、鉀、鋰、銨和取代銨鹽。
多元羧酸還包括例如苯六甲酸、琥珀酸、氧二琥珀酸、多馬來酸、苯-1，3，5-三甲酸和羧甲基氧琥珀酸及其水溶性鹽。
檸檬酸增效劑如檸檬酸及其可溶性鹽(特別是鈉鹽)對于重垢液體洗滌劑配方來說是特別重要的多元羧酸增效劑，但是也可以用于顆粒組合物中。
其他的羧酸增效劑包括US3，723，322(Diehl，1973年3月28日批準)中公開的羧化烴，該專利通過參考結合于本文中。
適用于本發明洗滌劑組合物中的還有3，3-二羧基-4-氧雜-1，6-己二酸(鹽)及在Bush，1986年1月28日批準的US4566984中描述的有關的化合物，該專利通過參考結合在本文中。有用的琥珀酸增效劑包括C5-C20烷基琥珀酸及其鹽。此類中特別優選的化合物是十二碳烯基琥珀酸。烷基琥珀酸一般的通式為R-CH(COOH)CH2(COOH)，即琥珀酸衍生物，其中R是烴(例如C10-C20烷基或鏈烯基，優選C12-C16)或者其中R可以被羥基、硫、硫氧(sulfoxy)或砜取代基取代，所有這些均描述于上述專利中。
該琥珀酸增效劑優選以其水溶性鹽的形式使用，包括鈉、鉀、銨和烷醇銨鹽。
琥珀酸增效劑的具體例子包括月桂基琥珀酸、肉豆蔻基琥珀酸、棕櫚基琥珀酸、2-十二碳烯基琥珀酸(優選的)和2-十五碳烯基琥珀酸等。月桂基琥珀酸是這組中增效劑中優選的，并且描述于歐洲專利申請86200690.5/0200263(1986年11月5日公開)中。
有用的增效劑的例子還包括羧甲基氧丙二酸、羧甲基氧琥珀酸、順-環己烷六甲酸、順-環戊烷四甲酸、水溶性聚丙烯酸(這些分子量為大于約2000的聚丙烯酸也可以有效地用作分散劑)的鈉和鉀鹽，以及馬來酐與乙烯基甲基醚和乙烯的共聚物。
其他合適的多羧酸是US4，144，226(Crutchfield等人，1979年3月13日出版，通過參考結合于本文中)中公開的聚縮醛羧酸。這些聚縮醛羧酸可以通過在聚合條件下將二羥乙酸酯與聚合引發劑放在一起而制備。然后將所得的聚縮醛羧酸酯連上化學穩定的末端基團，以使聚縮醛羧酸對在堿性溶液中的快速脫聚合穩定，將其轉化成相應的鹽并加至表面活性劑中。
US3，308，067(Diehl，1967年3月7日出版)中也描述了多羧酸增效劑，該專利被參考結合在本文中。這些物質包括脂族羧酸(如馬來酸、衣康酸、中康酸、富馬酸、烏頭酸、檸康酸和亞甲基丙二酸)均聚與共聚物的水溶性鹽。
也可以使用其他本領域已知的有機增效劑劑。例如可以使用具有長鏈烴基的單羧酸及其水溶性鹽。這些增效劑包括通常稱作“皂”的材料。一般使用C10-C20的鏈長度。烴基可以是飽和的或不飽和的。
污物釋放劑本領域專業人員已知的任何污物釋放劑均可以用于本發明實踐中。
有用的污物釋放聚合物描述于US4，000，093(Nicol等人，1976年12月28日批準)、EP0，219，048(Kud等人，1987年4月22日公開)、US3，959，230(Hays，1976年5月25日批準)、US3，893，929(Basadur，1975年7月8日批準)、US4，702，857(Gosselink，1987年10月27日批準)、US4，711，730(Gosselink，1987年12月8日批準)、US4，721，580(Gosselink，1988年1月26日批準)、US4，702，857(Gosselink，1987年10月27日批準)、US4，877，896(Maldonado等人，1989年10月31日批準)中。所有這些專利物均經參考結合在本文中。
如果使用污物釋放劑，其含量通常占本發明洗滌劑組合物的約0.01%至約10.0%(重量)，一般為約0.1%至約5%，優選約0.2%至約3.0%。
粘土污物去除劑/抗再沉積劑本發明組合物還可選擇地含有具有粘土污物去除和抗再沉積性質的水溶性乙氧基化胺。液體洗滌劑組合物一般含有約0.01%-5%的這些化合物。
最優選的污物釋放和抗再沉積劑是乙氧基化的四亞乙基五胺。乙氧基化的胺的例子進一步描述于US4，597，898(VanderMeer，1986年7月1日批準)中，該專利通過參考結合在本文中。另一組優選的粘土污物去除劑/抗再沉積劑是公開于EP111，965(Oh和Gosselink，1984年6月27日公開)中的陽離子化合物，該專利通過參考結合在本文中。其他可以使用的粘土污物去除/抗再沉積劑包括公開于EP111，984(Gosselink，1984年6月27日公開)中的乙氧基化胺聚合物;公開于EP112，592(Gosselink，1984年7月4日公開)中的兩性離子聚合物;以及公開于US，4，548，744(Connor，1985年10月22日批準)中的氧化胺，所有這些專利均通過參考結合在本文中。
其他本領域已知的粘土污物去除和/或抗再沉積劑也可以用于本發明組合物中。另一類優選的抗再沉積劑包括羧甲基纖維素(CMC)材料。這些材料是本領域眾所周知的。
聚合分散劑聚合分散劑可以有利地用于本發明組合物中。這些材料有助于鈣和鎂硬度控制。合適的聚合分散劑包括聚合多羧酸和聚乙二醇，盡管也可以使用本領域其他已知的聚合分散劑。
用于本發明的合適的聚合分散劑描述于US3，308，067(Diehl，1967年3月7日批準)和EP66915(1982年12月15日公開)中，這兩篇專利均經參考結合在本文中。
增艷劑任何合適的亮光增艷劑或其他本領域已知的增艷劑或增白劑均可以摻入本發明洗滌劑組合物中。
可用于本發明的市售光學增艷劑可以分成幾小類，包括但不限于芪、吡唑啉、香豆素、羧酸、次甲基花青、二苯并噻吩-5，5-二氧化物、吡咯、5-和6-元環雜環衍生物，以及其他的混合試劑。這些增艷劑的例子公開于The Production and Application of Flourescent Brightening Agents(M.Zahradnik，published by John Wiley & Sons，New York(1982))中，該公開內容經參考結合在本文中。
泡沫抑制劑已知的或正在漸漸為人們所知的減少或抑制泡沫形成的化合物可以摻入本發明組合物中。合適的泡沫抑制劑描述于Kirk Othmer Encyclopedia of Chemical Technology，Third Edition，Volume7，page 430-447(John Wiley & Sons，Inc.，1979)、US2，954，347(St.John，1960年9月27日批準)、US4，265，779(Gandolfo等人，1981年5月5日批準)、EP申請89307851.9(1990年2月7日公開)、US3，455，839、德國專利申請DOS2，124，526、US3，933，672(Bartolotta等人)和US4，652，392(Baginski等人，1987年3月24日批準)中。所有這些專利和文獻均經參考結合在本文中。
本發明組合物一般含有0%至約5%的泡沫抑制劑。
其他成分適用于洗滌劑組合物的各種其他成分可以包括在本發明組合物中，包括其他活性成分、載體、水溶助長劑、操作助劑、染料或色素、液體配方的溶劑、漂白劑、漂白活化劑等。
液體洗滌劑組合物可以含有水和其他溶劑作為載體。低分子量伯醇或仲醇如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇是合適的。優選用一元醇增溶表面活性劑，但是也可以使用多元醇如含有2至6個碳原子和2至約6個羥基的那些(如丙二醇、乙二醇、甘油和1，2-丙二醇)。
乙二胺-N，N′-二琥珀酸本發明的液體洗衣組合物優選含有約10%至約18%(重量)的C10-C18烷基單羧酸和約0.2%至約10%(重量)的檸檬酸或其鹽作為洗滌助劑。
這些描述于US4704233(Hartman等人，1987年11月3日出版)中，該專利引入本文作為參考。該組合物優選含有約1.5%至約5%乙二胺-N，N′-二琥珀酸或其堿金屬、堿土金屬、銨或取代銨鹽，或其混合物。乙二胺-N，N′-二琥珀酸成分選自乙二胺-N，N′-二琥珀酸游離酸;乙二胺-N，N′-二琥珀酸鉀鹽;乙二胺-N，N′-二琥珀酸銨鹽及其混合物。
液體組合物本發明優選的重垢液體洗衣劑組合物優選在用于水洗操作過程中配制，洗滌水的pH為約6.5-11.0，優選為約7.0-8.5。
在20℃的10%水溶液中，本發明組合物的pH優選為約6.5-11.0，優選7.0-8.5。在推薦用量上，控制pH的技術包括使用緩沖劑、堿、酸等，均是本領域專業人員眾所周知的。
本發明進一步提供了通過用含有去污表面活性劑、蛋白水解酶、可與洗滌劑相容的第二種酶(可加可不加)和上述化合物的沉淀洗滌劑組合物與底物接觸，清潔底物如纖維、織物、硬表面、皮膚等的方法。優選進行攪動以促進清潔。合適的進行攪動的方法包括用手揉或者優選使用刷子、海綿、布、抹布或其他洗滌設備、自動洗衣機、自動洗碗機等。
本發明優選的是濃縮的液體洗滌劑組合物。“濃縮的”是指以減少的用量為洗滌提供同樣活性去污成分的量的這些組合物。一般重垢液體的固定用量在美國是118毫升(約1/2杯)，在歐洲是180毫升。
本發明濃縮的重垢液體含有比正規的重垢液體多約10-100%(重量)的活性的去污成分，并且根據其活性水平用量小于1/2杯。濃縮制劑使本發明變得更為有利，因為這樣更具有干擾酶作用的活性。優選的是含約30-90、優選40-80、最優選50-60%(重量)活性去污成分的重垢液體洗衣劑組合物。
下面的實施例說明了本發明的組合物。除非另外指明，本文所用的所有份數、百分數和比率均以重量計。
實施例Ⅰ通過烯胺硼氫化反應制備2-N-乙酰氨基-2-苯基乙烷硼酸，化合物(4)。根據下列反應式進行該合成。
向裝有氣體入口、隔膜和溫度計的500ml三頸圓底燒瓶中加入乙腈(500g，122mmoles)和乙醚(100ml)。在氬氣氛下將該溶液冷卻至0℃(冰浴)后，用45分鐘通過注射器緩緩加入苯基鋰(64ml，1.6M，在苯-乙醚中，102mmoles)。加完苯基鋰后，還通過注射器加入三甲基氯硅烷(11.08g，102mmoles)，并在0℃再攪拌反應物2小時。然后減壓除去乙醚并通過分餾分離產品化合物(1)。
向裝有一個高架攪拌器、隔膜和氣體入口的250ml三頸圓底燒瓶中加入三乙胺(10.77g，106mmoles)、化合物(1)(10.02g，53.2moles)和苯(100ml)。在正氬氣壓和室溫下攪拌該溶液的同時加入三甲硅烷基triflate(12.83g，58.5mmoles)。繼續攪拌100分鐘，然后通過插管將兩相混合物的底層轉入圓底燒瓶中，通過分餾分離化合物(2)。
通過注射器將化合物(2)(6.01g，23.3mmoles)立即轉入裝有溫度計、隔膜和冷凝器/氣體入口的250ml三頸圓底燒瓶中。在正氬氣壓下加入二氯甲烷(50ml)，然后加入二溴硼烷二甲硫(24ml，1.0M，在二氯甲烷中，24mmoles)。將反應物攪拌回流(40℃油浴)過夜(約16小時)。冷卻至室溫后，緩緩加入水(1.05g)，伴有氣體發生，并且將反應物攪拌2小時。在此期間，以沉淀形式生成了胺氫溴酸鹽，過濾收集該沉淀。將胺氫溴酸鹽(3.04g，11.7mmoles)溶于水中并滴定至pH7。將游離胺(3)萃取至氯仿中，并在減壓除去溶劑后分離。
在裝有冷凝器的圓底燒瓶中將該胺溶于二噁烷(50ml)中。在氬氣氛下加入乙酸酐(25ml)并使該溶液回流1小時。反應冷卻至室溫后，減壓除去溶劑并從水中重結晶產物，得到葉狀結晶化合物(4)。
實施例Ⅱ制備2-N-乙酰氨基-3-甲基丁烷硼酸，化合物(7)。根據下列反應式進行合成。
在氬氣氛下向冷卻到-10℃的異丁腈(1.73g，25mmoles)的THF(30ml)溶液中緩緩加入甲基鋰溶液(15ml，1.4M，在乙醚中，21mmoles)。一加完就將反應物在0℃攪拌1小時。然后在0℃向反應物中滴加三甲基氯硅烷(2.28g，21mmoles)，在室溫再攪拌2小時后，將反應物蒸餾得到(5)。在氬氣氛下向冷卻到-78℃的化合物(5)(3.0g，19.1mmoles)的THF(15ml)溶液中加入二異丙基酰胺鋰(13ml，1.5M，在THF/庚烷中，19.5mmoles)。將反應物在-78℃再攪拌2小時并加入氯代三甲基硅烷(2.17g，20mmoles)使之淬火。加入后，使反應溫熱至室溫，分餾得到化合物(6)。
將在二氯甲烷(25ml)中的化合物(6)(2.0g，8.7mmoles)與二溴硼烷二甲硫復合物(comples)(9.0ml，1.0M，在二氯甲烷中，9.0mmoles)混合，并在氬氣氛下將該溶液回流16小時。冷卻至室溫后緩緩地加入水(0.4ml)并在室溫再攪拌反應物2小時。用堿性離子交換樹脂中和該溶液并減壓除去溶劑。將殘余物溶于乙酸酐(10ml)中并回流1小時。減壓除去溶劑得到化合物(7)。
實施例Ⅲ制備2-N-乙酰氨基-2-苯基-1-丙基乙烷硼酸，化合物(10)。根據下列反應式進行合成。
制備化合物(8)、(9)和(10)的方法基本與實施例Ⅰ所述相同。只是用芐腈替代乙腈，用正丁基鋰替代苯基鋰。
實施例Ⅳ制備2-N-[Ala-CBZ]氨基-2-苯基乙烷硼酸，化合物(12)。(CBZ-Ala-βPhe-Bor)。根據下列反應式進行合成。
通過實施例Ⅰ所述的方法制備化合物(3)。通過制備(3)(2.06g，12.5mmoles)的二氯甲烷(30ml)溶液并加入乙二醇(0.85g，13.7mmoles)合成化合物(11)。將反應物在室溫振搖20分鐘，然后在固體Na2SO4上攪拌。減壓除去揮發物得到化合物(11)。通過順序將溶于二氯甲烷(5ml)中的化合物(11)(1.5g，7.85mmoles)、溶于二氯甲烷(5ml)中的CBZ-Ala(1.75g，7.88mmoles)和溶于二氯甲烷(5ml)中的三乙胺(1.75g，17mmoles)加至含二氯甲烷(50ml)并裝有氣體入口和隔膜的100ml圓底燒瓶中，制備化合物(12)。在隋性氣氛和室溫下持續攪拌該溶液的同時，緩緩加入氰基磷酸二乙酯(1.41g，8.64mmoles)。將反應物攪拌過夜。減壓除去揮發物后，將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)中并用一份(20ml)2N HCl在分液漏斗中萃取。將該漏斗振搖12分鐘直到化合物(12)沉淀并懸浮于水層中。過濾收集化合物(12)并真空干燥。
實施例Ⅴ制備2-N-[Ala-Gly-CBZ]氨基-2-苯基乙烷硼酸，化合物(13)。(CBZ-Gly-Ala-βPhe-Bor)。根據下列反應式進行合成。
通過實施例Ⅴ所述方法制備化合物(11)。通過順序將溶于二氯甲烷(5ml)中的化合物(11)(1.0g，5.2mmoles)、溶于二氯甲烷(5ml)中的CBZ-Gly-Ala(1.70g，6.1mmoles)和溶于二氯甲烷(5ml)中的三乙胺(1.35g，13.3mmoles)加到含二氯甲烷(30ml)并裝有氣體入口和隔膜的100ml圓底燒瓶中制備化合物(13)。在惰性氣氛和室溫下持續攪拌該溶液的同時，緩緩加入氰基磷酸二乙酯(1.09g，6.7mmoles)。將反應物攪拌過夜。減壓除去揮發物后，將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用一份(15ml)2N HCl在分液漏斗中萃取。將該漏斗振搖12分鐘直到化合物(13)沉淀并懸浮于水層中。過濾收集化合物(13)并真空干燥。
實施例Ⅵ制備2-N-[Phe-Ala-Gly-MOC]氨基-2-苯基乙烷硼酸，化合物(18)。(MOC-Phe-Gly-Ala-BPhe-Bor)。根據下列反應式進行合成。
按照前述方法(參見實施例Ⅴ和Ⅵ)通過將乙二醇(0.17g，2.7mmoles)與硼酸(13)(1.06g，2.5mmoles)在二氯甲烷(10ml)中混合制備化合物(14)。將該酯即化合物(14)(1.07g，2.4mmoles)溶于甲醇(60ml)中并裝入壓力器皿中。向該器皿中加入10%披鈀碳(0.21g)，并在室溫在50psi氫氣下振蕩該瓶3小時。此后，過濾除去催化劑并減壓加熱除去溶劑。殘余物經硅膠色譜進行純化得到化合物(15)。通過順序將溶于二氯甲烷(5ml)中的化合物(15)中的化合物(15)(0.65g，2.0mmoles)、溶于二氯甲烷(5ml)中的N-MOC-Phe(0.48g，2.2mmoles)和溶于二氯甲烷(5ml)中的三乙胺(0.52g，5.15mmoles)加至含二氯甲烷(50ml)并裝有氣體入口和隔膜的100ml圓底燒瓶中制備化合物(16)。在惰性氣氛和室溫下持續攪拌該溶液的同時，緩緩加入氰基磷酸二乙酯(0.42g，2.6mmoles)。將反應物攪拌過夜。減壓除去揮發物后，將殘余物溶于乙酸乙酯(30ml)中并用一份(15ml)2N HCl在分液漏斗中萃取。將該漏斗振搖12分鐘直到化合物(16)沉淀并懸浮于水層中。過濾收集化合物(16)并真空干燥。
實施例Ⅶ如下制備液體洗衣劑基質成分 %(重量)C14-15烷基多乙氧基(2.25)磺酸 8.43C12-13烷基乙氧基化物 3.37
C12·3線性烷基苯磺酸 8.43十二烷基三甲基氯化銨 0.51酒石酸單-和二-琥珀酸鈉(80∶20混合物) 3.37檸檬酸 3.37C12-14脂肪酸 2.95四亞乙基五胺乙氧化物(15-18) 1.48聚對苯二甲酸乙酯-聚對苯二甲酸 0.20丙酯多磺酸的乙氧基化共聚物增艷劑 0.10乙醇 1.47單乙醇胺 1.05甲酸鈉 0.321，2-丙二醇 6.00氫氧化鈉 2.10硅酮泡沫抑制劑 0.0375枯烯磺酸鈉 3.00脂酶(100KLU/g) 0.49實施例Ⅰ-Ⅲ中的每種成分 1.00水/雜質 52.3225總計 100.00PH(10%溶液) 8.2-8.5
然后將基質用于下面所示配方中。
%(重量)實施例 實施例 實施例1 2 3基質1 99.0 99.0 99.02-N-[Ala-CBZ]-2-苯基乙烷-氨基硼酸 0.22-N-[Ala-Gly-CBZ]-氨基- 0.22-苯基乙烷硼酸2-N-[Ala-Gly-MOC]-氨基- 0.22-苯基乙烷硼酸蛋白酶B 0.5 0.5 0.5水 0.3 0.3 0.3100.0 100.0 100.0pH(10%溶液) 7.9-8.2 7.9-8.2 7.9-8.權利要求
1.合成β-氨基烷基硼酸的方法，包括下列步驟(a)在惰性氣體正壓下將二鹵代硼烷甲硫醚復合物與取代的甲硅烷基化烯胺反應，生成β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷；并且水解β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷，生成β-氨基烷基硼酸氫鹵酸鹽；和(b)中和β-氨基烷基硼酸氫鹵酸鹽生成β-氨基烷基硼酸。
2.根據權利要求1的合成下式化合物的方法
其中R1和R2獨立地為H或C1-C4烷基;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。
3.合成β-氨基烷基硼酸酯的方法，包括下列步驟(a)在惰性氣體正壓下將二鹵代硼烷甲硫醚復合物與取代的甲硅烷基化烯胺反應，生成β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷;然后將β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷與二醇反應，生成β-氨基烷基硼酸酯氫鹵酸鹽;(b)中和β-氨基烷基硼酸酯氫鹵酸鹽生成β-氨基烷基硼酸酯。
4.根據權利要求3的合成下式化合物的方法
其中R1、R2和R3獨立地為氫或C1-C4烷基;n是2-4;X是芳基、取代芳基或C1-C6烷基。
5.根據權利要求1的方法，進一步包括下列步驟(c)將β-氨基烷基硼酸與酰化試劑反應生成β-N-酰氨基硼酸，或者與磺化劑反應生成β-N-磺酰氨基烷基硼酸，或者與磷酰試劑反應生成β-N-磷酰氨基烷基硼酸。
6.根據權利要求5垢方法，其中磺化劑是結構如下的磺酰氯
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
7.根據權利要求5的方法，其中酰化劑是結構如下的酰基氯
或結構如下的酸酐
或結構如下的羧酸
其中每個R4獨立地為C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
8.根據權利要求5的方法，其中磷酰化試劑具有以下結構
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
9.根據權利要求1的方法，進一步包括以下步驟(c)將β-氨基烷基硼酸與氨基酸或二肽或三肽反應生成β-N-肽基氨基烷基硼酸。
10.根據權利要求1的方法，包括下列步驟(a)在惰性氣體正壓下將二溴硼烷甲硫醚復合物與取代的甲硅烷基化烯胺反應，生成β-甲硅烷基氨基烷基二溴硼烷;(b)水解β-甲硅烷基氨基烷基二溴硼烷生成β-氨基烷基硼酸氫溴酸鹽;(c)沉淀并收集β-氨基烷基硼酸氫溴酸鹽;(d)將β-氨基烷基硼酸氫溴酸鹽溶于水中;并在用氫氧化鈉中和之后將β-氨基烷基硼到萃取至有機溶劑中。
11.根據權利要求10的方法，其中步驟(a)中的反應溫度是約35℃至約45℃，并且步驟(d)中所用溶劑是二氯甲烷。
12.根據權利要求9的方法，其中氨基酸選自丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸和蘇氨酸。
13.合成β-氨基烷基硼酸的方法，包括下列步驟(a)在惰性氣體正壓下將二鹵代硼烷甲硫醚復合物與取代的甲硅烷基化烯胺反應，生成β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷;將β-甲硅烷基氨基烷基二鹵代硼烷水解，生成β-氨基烷基硼酸氫鹵酸鹽;和(b)中和β-氨基烷基硼酸氫鹵酸鹽生成β-氨基烷基硼酸酯;其中二肽或三肽含有選自丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸、蘇氨酸及其混合物的氨基酸。
14.根據權利要求9的方法，其中β-氨基烷基硼酸與含有選自丙氨酸、甘氨酸、亮氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸及其混合物的氨基酸的三肽反應。
15.根據權利要求2的方法，其中R1和R2是H，X是芳基或取代芳基。
16.根據權利要求1的方法，其中步驟(a)的取代的甲硅烷基化烯胺是
其中X是芳基、取代芳基或C1-C4烷基，R8是Si(CH3)3或CH3。
17.根據權利要求1的方法，其中取代的甲硅烷基化烯胺是
其中X是苯基或異丙基。
18.根據權利要求3的方法，進一步包括以下步驟(c)將β-氨基烷基硼酸與酰化試劑反應生成β-N-酰氨基硼酸酯，或者與磺化劑反應生成β-N-磺酰氨基烷基硼酸酯，或者與β-N-磷酰化試劑反應生成磷酰氨基烷基硼酸酯。
19.根據權利要求3的方法，其中磺化劑是結構如下的磺酰氯
其中R4是C1-C4烷基、芳基或取代芳基。
20.根據權利要求3的方法，其中酰化劑是結構如下的酰基氯
或結構如下的酸酐
或結構如下的羧酸
其中每個R4獨立地為C1-C4烷基;芳基或取代芳基。
21.根據權利要求3的方法，進一步包括以下步驟(c)將β-氨基烷基硼酸酯與氨基酸或二肽或三肽反應生成β-N-肽基氨基硼酸酯。
全文摘要
本發明提供了合成β-氨基烷基硼酸或β-N-氨基烷基硼酸酯的方法，包括硼氫化步驟。
文檔編號C07K5/08GK1090851SQ93117840
公開日1994年8月17日 申請日期1993年8月14日 優先權日1992年8月14日
發明者D·W·比約奎斯特 申請人:普羅格特-甘布爾公司