硼酸酯和硼酸化合物,其合成和應用的制作方法

專利名稱：硼酸酯和硼酸化合物,其合成和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及硼酸酯和硼酸化合物，它們的合成和應用。
背景技術：
現有技術已描述了一般和特定的N-末端肽基硼酸酯和硼酸化合物的合成(Shenvi等的1985年2月12日授權的美國專利4,499,082；Shenvi等的1985年8月27日授權的美國專利4,537,773；1991年9月19日公開的Siman等的WO 91/13904；Kettner等，生物化學雜志259(24)15106-15114(1984))。這些化合物可作為某些蛋白酶的抑制劑(Shenvi等的1985年2月12日授權的美國專利4,499,082；Shenvi等的1985年8月27日授權的美國專利4,537,773；1991年9月19日公開的Siman等的WO91/13904；Kettner等，生物化學雜志259(24)15106-15114(1984))。一系列的N-末端的三肽硼酸酯和硼酸化合物顯示出可抑制癌細胞的生長(Kinder等的1992年4月21授權的美國專利5,106,948)。一大類的N-末端的三肽硼酸酯和硼酸化合物及其類似物顯示出對腎素的抑制(Kleeman等1992年12月8日授權的美國專利5,169,841)。
在細胞中，有一條可溶性蛋白酶解途徑需要ATP和涉及細胞蛋白與小的多肽遍在蛋白(Ub)的共價結合(Hershko等，生物化學綜述(A.Rev.Biochem.)61761-807(1992)；Rechsteiner等，細胞生物綜述(A.Rev.Cell.Biol.)31-30(1987))。然后，結合的蛋白被含有稱為蛋白酶體的20S降解性顆粒的26S蛋白酶解絡合物水解(Goldberg，歐洲生物化學雜志2039-23(1992)；Goldberg等，自然357375-379(1992))。已知此多組分系統可催化高異常蛋白和短暫調節蛋白的選擇性降解。
20S蛋白酶體由約15個不同的20-30kDa亞單位組成。它含有三種不同的可特異性地在疏水性，堿性和酸性氨基酸的羧基側斷裂的肽酶活性(Goldberg等，自然357375-379(1992)；Goldberg，歐洲生物化學雜志2039-23(1992)；Orlowski，生物化學2910289(1990)；Rivett等，生物化學及生物物理雜志(Archs.Biochem.Biophys.)2181(1989)；Rivett等，生物化學雜志26412，215-12，219(1989)；Tanaka等，新生理學(NewBiol.)41-11(1992))。這些肽酶的活性是分別指類胰凝乳蛋白酶活性，類胰蛋白酶活性，和肽基谷氨酰基水解活性。
已經報道了各種蛋白酶體的肽酶活性抑制劑(Dick等，生物化學302725-2734(1991)；Goldberg等，自然357375-379(1992)；Goldberg，歐洲生物化學雜志2039-23(1992)；Orlowski，生物化學2910289(1990)；Rivett等，Archs.Biochem.Biophys.2181(1989)；Rivett等，生物化學雜志26412，215-12，219(1989)；Tanaka等，New Biol.41-11(1992)；Murakami等，Proc.Natl.Acad.Sci.美國837588-7592(1986)；Li等，生物化學309709-9715(1991)；Goldberg，歐洲生物化學雜志2039-23(1992)；Aoyagi等，蛋白酶和生物控制，Cold Spring Harbor LaboratoryPress(1975)，pp.429-454)。
Stein等在1994年3月15提交的美國專利申請序列號08/212,909中描述了使用肽醛(peptide aldehydes)來1)通過使肌肉細胞與肽醛蛋白酶體抑制劑接觸降低動物體內肌肉量損失率，2)通過使動物細胞與肽醛蛋白酶體抑制劑接觸降低動物細胞內蛋白質斷裂的速率，3)通過使用肽醛蛋白酶體抑制劑對動物給藥降低動物中p53蛋白的降解速率。
Palombella等在1995年3月17日申請的PCT申請序列號PCT/US95/03315中，描述了使用肽醛通過使動物細胞與蛋白酶體功能或遍在蛋白結合的肽醛抑制劑接觸降低NF-κB在動物中的細胞含量和活性。
轉錄因子NF-κB和蛋白絡合物rel家族的其它成員在免疫和炎癥應答中涉及的明顯不同的基因的調整中起主要作用(Grilli等，細胞學國際綜述(International Review of Cytology)1431-62(1993))。NF-κB在細胞質中以與抑制劑蛋白IκB絡合的非活性形式存在。為了使NF-κB激活并發揮其功能，它必須進入細胞核。然而它直到絡合物中的IκB部分被除去才能這樣做，這一過程就是本領域的技術人員所指的NF-κB的活化或加工。在一些疾病中，NF-κB功能的正常表現對患者的健康是有害的。例如，NF-κB是人類免疫缺陷病毒(HIV)表達的要素。因此，防止患這類疾病的患者中NF-κB的活化對治療是有益的。
Goldberg和Rock，在1994年1月27日申請的WO 94/17816中，描述了使用蛋白酶體抑制劑抑制MHC-I抗原呈遞。在內化的細胞或病毒抗原加工成與抗原呈遞細胞上的MHC-I分子結合的抗原性肽的過程中涉及遍在蛋白化/蛋白酶解途徑。因此，此途徑的抑制劑可有效治療因對抗原呈遞的不希望的應答導致的疾病，包括自身免疫疾病和移植排斥。
細胞周期蛋白是在真核生物的細胞周期控制中涉及的蛋白。假設細胞周期蛋白通過調節蛋白激酶的活性起作用，且其在細胞周期的特定階段的程序降解是從一個階段轉到下一個階段所必須的。使用修飾的遍在蛋白的試驗(Glotzer等，自然349132-138(1991)；Hershko等，生物化學雜志266376(1991))證明在細胞周期蛋白的降解中涉及遍在蛋白化/蛋白酶解途徑。因此，抑制此途徑的化合物可使細胞周期停止，并可有效地用于治療癌癥，牛皮癬，再狹窄，和其它細胞增生疾病。

發明內容
本發明提供了以前未知的肽基硼酸酯和硼酸化合物。本發明還提供了使用氨基酸或肽基硼酸酯和硼酸化合物一般作為蛋白酶體功能抑制劑的方法。
第一方面，本發明提供了式(1a)或(2a)的新的硼酸和硼酸酯化合物，如下所述。
另外，本發明還涉及氨基酸和肽基硼酸和硼酸酯化合物一般是有效的和高選擇性蛋白酶體抑制劑，且可用于抑制蛋白酶體功能這一發現。抑制蛋白酶體功能有許多治療和預防應用。
第二方面，本發明提供了一種降低細胞中肌肉蛋白降解速率的方法，包括使所述細胞與如下定義的通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑接觸。本發明的這方面在抑制(降低或防止)伴隨各種生理和病理狀態且在很大程度上引起神經損傷，絕食，發燒，酸中毒，和某些內分泌病后的肌肉損失(萎縮)的肌肉蛋白的加速斷裂中具有實用性。
第三方面，本發明提供了一種降低細胞中NF-κB活性的方法，包括使所述細胞與如下定義的通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑接觸。本發明中應用的抑制劑可防止此活化。因此，阻斷NF-κB活性在不同領域的藥物中，例如，炎癥，膿毒癥，AIDS等等，被認為具有重要的實用性。
第四方面，本發明提供了一種降低細胞中p53蛋白降解速率的方法，包括使用如下定義的通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑對該細胞給藥。
第五方面，本發明提供了一種抑制細胞中細胞周期蛋白降解的方法，包括使所述細胞與如下定義的通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑接觸。抑制細胞周期蛋白的降解被認為在治療細胞增生疾病如癌癥，再狹窄和牛皮癬中有重要的實際應用價值。
第六方面，本發明提供了一種抑制癌細胞生長的方法，包括使所述細胞與如下定義的通式(1a)或(2a)的蛋白酶體抑制劑接觸。
第七方面，本發明提供了一種抑制細胞中抗原呈遞的方法，包括使用如下定義的通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑對該細胞給藥。
第八方面，本發明提供了一種抑制動物中可誘導的NF-κB依賴性細胞粘著的方法，包括使用如下定義的通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑對所述動物給藥。
第九方面，本發明提供了一種抑制動物中HIV復制的方法，包括使用如下定義的通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑對所述動物給藥。
第十方面，本發明提供了一種抑制溶細胞免疫應答的方法。通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑可用于抑制動物中內化的細胞或病毒抗原加工成與MHC-I分子結合的抗原性肽，因此，它可用于治療自身免疫疾病和防止外來組織的排斥，如移植的器官或移植物。
第十一方面，本發明提供了藥物組合物，包含抑制哺乳動物中蛋白酶體功能有效量的通式(1a)，(1b)，(2a)或(2b)化合物，和藥學上可接受的載體或稀釋劑。


圖1，三天累積的尿中3-甲基組氨酸。
圖2，NF-κB結合活性。
圖3，用MG-273的抑制。
具體實施例方式
本發明第一方面涉及具有下面通式(1a)或(2a)的新的硼酸和硼酸酯化合物子集。新的通式(1a)化合物包括如下 或其藥學上可接受的鹽；其中P是氫或本文進一步定義的氨基保護基；B1，在各種情況下，獨立地是N或CH；X1，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B1是N時，連接到所述B1上的X1是-C(O)-NH-；X2是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R是氫或烷基，或R與相鄰的R1一起，或當A為0時，與相鄰的R2一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R1，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R2是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R3是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R5，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A是0，1，或2。
其它的新的硼酸和硼酸酯衍生物包括具有一個氨基酸側鏈的化合物。這些化合物具有如下結構 和其藥學上可接受的鹽；其中Y是R8-C(O)-，R8-SO2-，R8-NH-C(O)-或R8-O-C(O)-中的一個，其中R8是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當Y是R8-C(O)-或R8-SO2-時，R8也可以是任意取代的5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環；X3是共價鍵或-C(O)-CH2-；R3是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R5，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；和Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；條件是當Y是R8-C(O)-時，R8不是苯基，芐基或C1-C3烷基。
另外，上述通式(2a)中的基團Y可以是 P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一個；R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當Y是R7-C(O)-或R7-SO2-時，R7也可以是任意取代的5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環；且R1如上述通式(1a)中的定義。
含有在哺乳動物中抑制蛋白酶體功能有效量的通式(1a)或(2a)化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物也包括在本發明范圍內。
本發明的第二方面在于氨基酸和肽的硼酸和硼酸酯衍生物，一般地，以及其電子等排體，抑制蛋白酶體功能這一發現。因此，本發明也涉及使用具有通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑降低依賴于蛋白酶體的細胞內蛋白斷裂速率，如降低肌肉蛋白降解速率，降低p53蛋白降解速率，和抑制細胞周期蛋白降解，和用于抑制細胞中NF-κB活性。
最后，本發明涉及使用通式(1b)或(2b)的蛋白酶體抑制劑治療動物中由蛋白酶體功能直接或間接調節或加重的特定情況。這些情況包括炎性情況，如組織排斥，器官排斥，關節炎，感染，皮膚病，炎性腸疾病，氣喘，骨質疏松，骨關節炎和自身免疫疾病如狼瘡和多發性硬化；細胞增生疾病，如癌癥，牛皮癬和再狹窄；和伴隨各種生理和病理狀態且在很大程度上引起神經損傷，絕食，發燒，酸中毒，和某些內分泌病后的肌肉損失(萎縮)的肌肉蛋白的加速斷裂。
通式(1b)的蛋白酶體抑制劑包括 或其藥學上可接受的鹽；其中
P10是氫或氨基保護基；B11獨立地是N或CH；X11，在各種情況下獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11一起，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
通式(2b)的蛋白酶體抑制劑包括 或其藥學上可接受的鹽；
其中Y10是R8-C(O)-，R8SO2-，R8-NH-C(O)-或R8-O-C(O)-中的一個，其中R8是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當Y是R8-C(O)-或R8-SO2-時，R8也可以是任意取代的5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環；X13是共價鍵或-C(O)-CH2-；R13是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R15，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R16中的一個，其中W是硫屬且R16是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；和Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O。
另外，上述通式(2b)中的基團Y可以是 P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一個；R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當Y是R7-C(O)-或R7-SO2-時，R7也可以是任意取代的5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環；且R1如上述通式(1a)中的定義。
前述使用方法的優選方案使用定義如上的通式(1a)和通式(2a)化合物。
含有有效量的通式(2a)或(2b)的蛋白酶體抑制劑和任何常規藥學上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物也包括在本發明范圍內。
本申請中所述“氨基保護基”是指有機合成，特別是肽合成中常用的末端氨基保護基。任何已知的保護基都可使用，包括酰基保護基，如乙酰基，和苯甲酰基；芳香尿烷保護基，如芐氧羰基；和脂肪族尿烷保護基，如叔丁氧羰基。參見例如肽(The Peptides)，Gross和Mienhoffer編輯，Academic Press，紐約(1981)，Vol.3，pp.3-88；和Green，T.W.&Wuts，P.G.M.，有機合成中的保護基，第2版，John Wiley和Sons，Inc.，紐約(1991)。優選的保護基包括芳基-，芳烷基-，雜芳基-和雜芳烷基-羰基和磺酰基。
這里所用的術語“雜環”是指穩定的5至7員單環或7至10員雙環雜環，它們可以是飽和的或不飽和的，可含有碳原子和1-4個獨立地選自N，O和S的雜原子，其中氮和硫雜原子可任意被氧化，氮可任意被季銨化，而且包括上述定義的任一雜環與苯環稠合的雙環基團。雜環可在任何形成穩定分子的雜原子或碳原子上連于側基。只要能形成穩定的化合物，可將這里所述的雜環的碳原子或氮原子取代。這類雜環的非限制性的例子包括，吡啶基，嘧啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，四唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，二氫吲哚基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，哌啶基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，吡咯啉基，四氫呋喃基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，十氫喹啉基或八氫異喹啉基，吖辛因基，三嗪基，6H-1，2，5-噻二嗪基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，噻吩(基)，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，異苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫噸基，氧硫雜蒽基，2H-吡咯基，吡咯，咪唑基，吡唑基，異噻唑基，異_唑基，吡啶基(pyridinyl)，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，中氮茚基，異氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，1H-吲唑基，嘌呤基(purinyl)，4H-喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，呋咱基，吩_嗪基，異苯并二氫吡喃基，苯并二氫吡喃基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，哌嗪基，二氫吲哚基，異二氫氮茚基，奎寧環基，嗎啉基或_唑烷基。還包括含有例如上述雜環的稠合環和螺環化合物。
這里所用的術語“取代的”是指一個或多個所定義基團上的氫被所指定的基團取代，條件是沒有原子超過正常化合價，且取代得到穩定的化合物。當取代基是酮基時(即＝O)，則基團同一原子上的兩個氫原子被取代。
這里所述的“穩定化合物”或“穩定結構”是指化合物具有足夠的穩定性以承受從反應混合物中分離到有用程度的純度并制成有效的治療劑。
這里所用的術語“雜芳基”是指具有5-14個環原子的基團，環系共用6，10或14個π電子，并含有碳原子和1，2或3個氧，氮或硫雜原子(雜芳基的例子包括；噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，異苯并呋喃基，苯并_唑基，苯并吡喃基，呫噸基，氧硫雜蒽基，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，中氮茚基，異氮茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，異喹啉基，喹啉基，2，3-二氮雜萘基，1，5-二氮雜萘基，喹唑啉基，1，2-二氮雜萘基，蝶啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌間二氮雜苯基，菲咯啉基，吩嗪基，異噻唑基，吩噻嗪基，異_唑基，呋咱基和吩_嗪基)。
R1定義中所使用的術語“取代的雜芳基”或“任意取代的雜芳基”是指定義如上的雜芳基，具有一個或幾個選自鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羧基，氨基，C1-6烷基氨基和/或二(C1-6)烷基氨基的取代基。
這里所述的術語“芳基”，不論是單獨使用還是作為另一基團的一部分，是指環部分具有6-12個碳原子，優選環部分具有6-10個碳原子的單環或雙環芳香基團，如苯基，萘基或四氫萘基。
這里所用的術語“取代的芳基”包括定義如上的芳基，在苯基或萘基上具有一個或二個選自C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基， C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基和/或C6-10芳基磺酰基的取代基。
這里所用的術語“烷基”包括直鏈和支鏈的最多具有12個碳原子的基團，優選1-8個碳原子，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，異丁基，戊基，己基，異己基，庚基，4，4-二甲基戊基，辛基，2，2，4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基。
這里所用的術語“取代的烷基”包括上述定義的烷基，具有一個，兩個或三個鹵素取代基，或一個C1-6烷基(C6-10)芳基，鹵素(C6-10)芳基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，羥基和/或羧基。
這里所用的術語“環烷基”包括含有3-12個碳原子的飽和環狀烴基，優選3-8個碳原子，包括環丙基，環丁基，環戊基，環己基，環庚基，環辛基，環癸基和環十二烷基，它們中的任何一個都可被如鹵素，C1-6烷基，烷氧基和/或羥基取代基取代。
這里所用的術語“芳烷基”或“芳基烷基”不論是單獨使用還是作為其它基團的一部分，是指如上定義的C1-6烷基，具有芳基取代基，如芐基。
這里所用的術語“鹵素”或“鹵代”不論是單獨使用還是作為其它基團的一部分，是指氯，溴，氟或碘，其中優選氯。
用于藥品使用，藥學上可接受的酸和堿加成鹽中優選那些陰離子不產生明顯的毒性或對有機陽離子的藥理活性不具有明顯影響的鹽。可通過使本發明的硼酸溶液(Z1和Z2都是OH)與藥學上可接受的非毒性堿溶液混合制備堿鹽。這些堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉，或氨基化合物，如膽堿氫氧化物，Tris，bis-Tris，N-甲基葡糖胺或精氨酸。優選水溶性鹽。因此，合適的鹽包括堿金屬鹽(鈉，鉀等)，堿土金屬鹽(鎂，鈣等)，銨鹽和藥學上可接受的胺(四甲基銨，三乙胺，甲胺，二甲基胺，環戊胺，芐胺，苯乙胺，哌啶，單乙醇胺，二乙醇胺，三(羥甲基)胺，賴氨酸，精氨酸和N-甲基-D-葡糖胺)的鹽。
酸加成鹽既可通過通式(1a)或(2a)的有機堿與有機或無機酸反應，優選在溶液中接觸制備，也可使用在本領域的技術人員可得到的文獻中描述的任何常規方法制備。所用有機酸的例子是羧酸如馬來酸，乙酸，酒石酸，丙酸，富馬酸，羥乙磺酸，琥珀酸，環己烷氨基磺酸，新戊酸等，有用的無機酸是氫鹵酸如HCl，HBr，HI；硫屬；磷酸等。優選的用于形成酸加成鹽的酸包括HCl和乙酸。
也優選本發明硼酸化合物的硼酸酯。這些酯可通過硼酸化合物的酸基團與羥基化合物反應制備。優選的羥基化合物是二羥基化合物，特別是頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
通式(1a)的蛋白酶體抑制劑的P部分優選是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一個，且R7是烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，它們中的環部分可任意被取代，或當Y是R7-C(O)-或R7-SO2-時，R7也可以是飽和或部分不飽和的雜環。
更優選P是R7-C(O)-或R7-SO2-中的一個，且R7是芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或是飽和或部分不飽和的雜環。
當R7是烷基時，優選具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優選1-4個碳原子。可用的基團包括甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基和叔丁基，其中最優選甲基。另外，當R7是烷芳基，芳烷基或雜芳烷基時，它們的烷基部分也優選具有1-4個碳原子，最優選1個碳原子。
當R7是芳基時，優選具有5-10個碳原子的芳基，更優選6-10個碳原子。當R7是雜芳基時，前述芳基中的一個或幾個碳原子被1-3個O，N或S取代。如果需要，芳基和雜芳基部分可被環取代。可使用的環取代基包括一個或兩個羥基，硝基，三氟甲基，鹵素，烷基，烷氧基，氰基，C6-10芳基，芐基，羧基烷氧基，氨基，和胍基。優選的取代基包括鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基和芐基。另外，當R7是烷芳基，芳烷基或雜芳烷基時，上述描述也同樣適用。
R7的可用的芳基和芳烷基包括苯基，4-甲苯基，芐基，苯乙基，萘基，和萘甲基。
優選的雜芳基是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基。可用的R7的雜芳基包括8-喹啉基，2-喹喔啉基，2-吡嗪基，3-呋喃基，2-吡啶基，3-吡啶基和4-吡啶基。
優選的飽和或部分飽和的雜環部分是5-，6-，9-和10-員雜環，具有1，2或3個選自O，S或N的環雜原子。可使用的是N-嗎啉基。
優選的環烷基包括C3-10環烷基。可用的例子包括環戊基，環己基，環庚基，環辛基和環壬基。
特別優選的P是2-吡嗪羰基，8-喹啉磺酰基和N-嗎啉酰基(morpholinoyl)。
如上所述，通式(1a)和(1b)中A可以是0，1或2。因此，當A是0時，括號中的殘基不存在，且抑制劑是一個二肽。同樣地，當A是1時，括號中的氨基酸或電子等排殘基存在，且抑制劑是一個三肽。當A是2時，抑制劑是一個四肽。最優選A是0。
優選通式(1a)和(1b)中R1，R2和R3各自獨立地是氫，C1-8烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，5-，6-，9-或10-員雜芳基，或-CH2R5中的一個，更優選C1-8烷基或-CH2R5，其中R1，R2，R3和R5任意被取代。更優選R1，R2和R3各自獨立地是C1-4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基，仲丁基和叔丁基，或-CH2R5中的一個，其中R5是環烷基，芳基或雜環中的一個。R5優選是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10環烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或5-，6-，9-或10-員雜芳基。
R1，R2，R3和R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或5-，6-，9-或10-員雜芳基的環部分可任意被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基。
更優選R1和R2中至少一個是異丁基或-CH2R5，最優選R2是-CH2R5。優選R5是C6-10芳基，5-，6-，9-或10-員含有1-3個獨立地選自O，N和S的雜原子的雜芳基。
最優選R2是異丁基，6-喹啉基甲基，3-吲哚基甲基，4-吡啶基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，芐基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，4-氟芐基，4-芐氧芐基，4-(2′-吡啶基甲氧)芐基或芐基萘基甲基。
優選R3是C1-12烷基，更優選C1-6烷基，最優選C4烷基，如異丁基。
當R1，R2或R3是取代的烷基時，優選是被至少一個環烷基，優選C5-6環烷基取代的C1-4烷基。
當R1，R2，R3或R5是取代的芳基或取代的雜環時，優選被至少一個C1-4烷基取代。
當R1，R2，R3或R5是環烷基時，優選它是C5-6環烷基，例如，環戊基或環己基，且它可任意地被至少一個C6-10芳基或至少一個烷基，優選C1-4烷基取代。
當R5是-W-R6時，W是硫屬，優選氧或硫，更優選硫，且R6是烷基，優選C1-4烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基或它們的異構體。
優選的R包括氫或C1-8烷基，更優選C1-4烷基。可用的R包括甲基，乙基，異丙基，異丁基和正丁基。另外，R可與相鄰的R1，或A為0時，與相鄰的R2一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，芳基，烷氧基或芳氧基取代。優選的環體系可從下面選出 上述各結構中的N原子連接到通式(1a)中的P上，且開價的碳連接到X1或X2上。
優選Z1和Z2各自獨立地是C1-4烷基，羥基，C1-6烷氧基，和C6-10芳氧基中的一個，或Z1和Z2優選一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺，或其它本領域熟練技術人員了解的等價物。可用的基團包括甲基，乙基，丙基和正丁基。最優選Z1和Z2是羥基。
本發明的一個優選實施方案是上述通式(1a)的亞屬化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，且R7是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基中的一個，且當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基。
該方案的通式(1a)化合物中優選的一組化合物是其中P是喹啉羰基，吡啶羰基，喹啉磺酰基，喹喔啉羰基，喹喔啉磺酰基，吡嗪羰基，吡嗪磺酰基，呋喃羰基，呋喃磺酰基或N-嗎啉基羰基中的一個；A是0；X2是-C(O)-NH-；R是氫或C1-8烷基；R2和R3各自獨立地是氫，C1-8烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，吡啶基甲基，或喹啉基甲基；且Z1和Z2都是羥基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
更優選的化合物是其中P是8-喹啉羰基，8-喹啉磺酰基， 2-喹喔啉羰基，2-喹喔啉磺酰基，2-吡嗪羰基，2-吡嗪磺酰基，3-吡啶羰基，3-吡啶磺酰基，3-呋喃羰基，3-呋喃磺酰基或N-嗎啉羰基；R是氫；R3是異丁基；R2是異丁基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，6-喹啉基甲基，3-吲哚基甲基，芐基，4-氟芐基，4-羥基芐基，4-(2′-吡啶基甲氧)芐基，4-(芐氧)芐基，芐基萘基甲基或苯乙基；且Z1和Z2都是羥基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
本發明的另一優選實施方案涉及通式(1a)中A為0的化合物。這些化合物作為蛋白酶體功能抑制劑具有意想不到的高效力和選擇性。
通式(1a)化合物中的第三個優選亞屬化合物是其中R1，R2或R3之一為對應于酪氨酸或O-取代的酪氨酸衍生物的氨基酸側鏈，它通過使酪氨酸側鏈的羥基與具有反應活性基團的化合物反應形成。此亞屬的化合物包括通式(1a)化合物，其中R1，R2或R3中至少一個具有下式結構
其中R9是氫，烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，其中烷基可任意被C1-6烷基，鹵素，單鹵代(C1-6)烷基，和三氟甲基中的一個取代；且其中所述環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基和雜芳烷基可任意被一個或兩個C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基取代；和A1和A2獨立地是氫，C1-6烷基，鹵素，單鹵代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一個。
基團-O-R9可在鄰位也可在對位，優選在對位。基團A1和A2可在苯環剩余的任何位置。
優選R9是C1-8烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，5-10員雜芳基或5-10員雜芳基(C1-6)烷基中的一個。
可用的R9的例子包括芐基，苯乙基，吡啶基，吡啶基甲基，呋喃基甲基，吡咯基甲基，吡咯烷基甲基，_唑基甲基和咪唑基甲基。
R1，R2，R3和R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或5-，6-，9-或10-員雜芳基的環部分可任意被一個或兩個獨立地是選自下列的取代基取代C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基。
此方案中優選的一類化合物是如下通式(1a)的化合物，其中A為0；P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一個；且R7是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基中的一個，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基，X2是-C(O)-NH-；R3是C1-6烷基；R2是
其中A1和A2獨立地是氫，C1-6烷基，鹵素，單鹵代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一個；R9是氫，C1-8烷基，苯基，芐基，苯乙基或吡啶基甲基中的一個；和Z1和Z2都是羥基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
更優選的通式(1a)化合物是其中A是0；P是8-喹啉羰基，8-喹啉磺酰基，2-喹喔啉羰基，2-喹喔啉磺酰基，2-吡嗪羰基，2-吡嗪磺酰基，3-吡啶羰基，3-吡啶磺酰基，3-呋喃羰基，3-呋喃磺酰基或N-嗎啉羰基；X2是-C(O)-NH-；R3是異丁基；R2是 其中A1和A2獨立地是氫，甲基，乙基，氯，氟，或三氟甲基中的一個；且R9是氫，甲基，乙基，丁基，苯基，芐基，苯乙基或吡啶基甲基中的一個；和Z1和Z2都是羥基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
通式(1a)化合物中優選的第四個亞屬化合物是其中一個氨基酸側鏈，優選由R2定義的側鏈，是選自萘基甲基，吡啶基甲基和喹啉基甲基的非天然氨基酸，其中最優選喹啉基甲基。因此，此亞屬包括如下通式(1a)化合物，其中R1，R2或R3中至少一個是萘基甲基，吡啶基甲基或喹啉基甲基；條件是，此化合物不是異戊酰基-苯丙氨酸-正纈氨酸-[(萘基甲基)，(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二_硼烷(dioxaborolane)-2-基)]甲基酰胺或(3-叔丁基磺酰基)丙酰基-正纈氨酸-(1-萘基，二羥基硼烷基)甲基酰胺。
通式(1a)化合物中優選的第五亞屬化合物是其中R與R1，或A為0時與R2一起形成含氮的雜環的化合物。此亞屬包括如下通式(1a)化合物，其中R與相鄰的R1，或A為0時，與相鄰的R2一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個選自酮基，羥基，芳基，烷氧基或芳氧基的取代基取代；當A是2時，R1不與N-R相鄰，它是氫，烷基，環烷基，芳基，雜環或-CH2-R5中的一個；且當A是1或2時，R2是氫，烷基，環烷基，芳基，雜環或-CH2-R5中的一個，其中R5定義如上。
本發明此方案中優選的一類化合物是其中A是0；P是氫；X2是-C(O)-NH-；且R與相鄰的R2一起形成上述結構所示的含氮環體系之一；R3是C1-6烷基；且Z1和Z2都是羥基，C1-6烷氧基 或C6-10芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。也特別優選這些化合物的鹽酸鹽。
更優選的化合物是那些其中R與相鄰的R2一起形成上述結構之一的含氮環體系；R3是異丁基；且Z1和Z2都是羥基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
非限制性的合適的蛋白酶體抑制劑的例子包括下列化合物和其藥學上可接受的鹽和其硼酸酯N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(2-喹啉)羰基-L-高苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(3-吡啶)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(3-苯基丙酰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，
N-(4-嗎啉)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，和N-(4-嗎啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸。
優選的通式(2a)的化合物包括如下化合物，其中Y是R8-C(O)-，R8-SO2-，R8-NH-C(O)-或R8-O-C(O)-中的一個，且R8是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，或5-10員雜芳基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R8-C(O)-時，R8也可以是N-嗎啉基；條件是當Y是R8-C(O)-時，R8不是苯基，芐基或C1-3烷基。
當R8是烷基時，優選具有1-4個碳原子的烷基，例如，甲基，乙基，丙基，丁基，或其異構體。另外，當R8是烷芳基或芳烷基時，烷基部分優選具有1-4個碳原子。
當R8是芳基時，優選具有6-10個碳原子的芳基，例如苯基或萘基，如果需要，其可被環取代。另外，當R8是烷芳基，芳烷基，芳氧基，烷芳氧基，或芳烷氧基時，其芳基部分優選具有5-10個碳原子，最優選6-10個碳原子。優選R8部分是飽和的，部分不飽和的或芳香的雜環，更優選是同分異構的吡啶環或嗎啉環。
最優選Y是下式中的一個 其中R4是C6-12烷基。
本發明的另一優選方案是，通式(2a)的蛋白酶體抑制劑的Y部分是通式(3a)的電子等排氨基酸替代物 其中R1如上式(1a)定義。可使用的和優選的R1與上述通式(1a)中定義的相同；且P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一個；且R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當Y是R7-C(O)-或R7-SO2-時，R7也可以是任意被取代的5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環。
可使用的和優選的R7，當R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一個時，它們可任意被取代，如上式(1a)所定義。當R7是任意被取代的5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環時，優選的和可使用的R7與上述通式(1a)中定義的R7的雜芳基，不飽和的和部分飽和的雜環相同。在本發明的此方案中，Y最優選是 在通式(2a)化合物的各個方案中，可使用和優選的R3與上述通式(1a)中定義的相同。
在通式(1a)和(1b)中，X1代表肽鍵或可在蛋白酶體抑制劑中用作肽鍵替代物的電子等排體，以增加生物利用率和降低水解代謝。如上所述，X1可以是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個。優選地X1是-C(O)-NH-。
將這些X1部分引入蛋白酶體抑制劑得到下列結構的化合物，其中Rx和Ry的定義如同上述R1和R2，且P，Z1，Z2和R3的定義如同上式(1a)。
肽鍵 氧代亞甲基電子等排體 還原的肽鍵 羥基亞乙基電子等排體 二羥基亞乙基電子等排體 羥乙胺電子等排體 鏈烯電子等排體
磺酰胺電子等排體 砜亞甲基電子等排體 抑制素類似物因此，例如，如果Z-Leu-Leu-Leu-B(OH)2可進行快速水解代謝得到Z-Leu-OH和H2N-Leu-Leu-B(OH)2，則可制備羥基亞乙基電子等排體以消除此反應 本發明的另一組化合物是氮雜肽電子等排體。這是氨基酸的α-碳原子被氮原子置換得到的。例如 其中Rx代表R1，Ry代表R2，P，Z1，Z2和R3如上述通式(1a)和(1b)中定義。
當P和R都是H時，通式(1)可以其與環狀通式(4)的平衡態存在，這也包括在本發明范圍內
上述硼酸酯和硼酸化合物包括D和L肽基構型。但是，優選L構型。
本發明涉及一種降低細胞中肌肉蛋白降解速率的方法，包括使該細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸。更具體地講，本發明涉及一種降低動物中肌肉損失率的方法，包括使肌肉細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸。
本發明還涉及一種降低細胞中NF-κB活性的方法，包括使所述細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸。更具體地講，本發明還涉及一種降低動物中NF-κB活性的方法，包括使動物細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸。
本發明還涉及一種降低蛋白酶體依賴性細胞內蛋白斷裂速率的方法，包括使細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸。更具體地講，本發明涉及一種降低動物中細胞內蛋白斷裂速率的方法，包括使動物細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸。
本發明還涉及一種降低細胞中p53蛋白降解速率的方法，包括使用上述蛋白酶體抑制劑對該細胞給藥。更具體地講，本發明還提供了一種降低動物中(優選，服用DNA損傷性藥物或受輻射的動物)p53蛋白降解速率的方法，包括使用上述蛋白酶體抑制劑對所述動物給藥。
本發明還涉及一種抑制細胞中細胞周期蛋白降解的方法，包括使所述細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸。更具體地講，本發明涉及一種抑制動物中細胞周期蛋白降解的方法，包括使所述動物細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸。
本發明還提供了一種在患者中治療癌癥，牛皮癬，再狹窄，或其它細胞增生疾病的方法，包括使用上述蛋白酶體抑制劑對患者給藥。
本發明還涉及一種抑制細胞中抗原呈遞的方法，包括使用上述蛋白酶體抑制劑對該細胞給藥。更具體地講，本發明涉及一種抑制動物中抗原呈遞的方法，包括使用上述蛋白酶體抑制劑對所述動物給藥。
本發明還提供了一種抑制動物中可誘導的NF-κB依賴性細胞粘著的方法，包括使用上述蛋白酶體抑制劑對所述動物給藥。
本發明還提供了一種抑制動物中HIV感染的方法，包括使用上述蛋白酶體抑制劑對所述動物給藥。
此處所用的“動物”優選哺乳動物，兩種說法都包括人。
優選的，上述蛋白酶體抑制劑的給藥方法既可以通過使動物細胞與上述蛋白酶體抑制劑接觸也可以使用上述蛋白酶體抑制劑對動物給藥。
本發明的化合物可抑制蛋白酶體的功能。這種蛋白酶體抑制活性可導致抑制或阻斷各種胞內功能。特別是，抑制蛋白酶體功能抑制了轉錄因子NF-κB的活化或加工。NF-κB在免疫和炎癥應答中涉及的各種基因的調節中起重要作用。抑制蛋白酶體功能也可抑制遍在蛋白化/蛋白酶解途徑。此途徑可催化高異常蛋白和短壽命調節蛋白的選擇性降解。在將內化的細胞或病毒抗原加工成與MHC-I分子結合的抗原性肽過程中也涉及遍在蛋白化蛋白酶解途徑。因此，本發明的蛋白酶體抑制劑可用于在許多細胞類型中降低胞質ATP-遍在蛋白-依賴性蛋白酶解系統的活性。
抑制劑可在體外或體內使用。它們也可通過各種已知途徑給藥，包括口服，靜脈內，肌肉內，皮下，鞘內，局部和輸注(Platt等，美國專利No.4,510,130；Badalamente等，Proc.Natl.Acad.Sci.美國.865983-5987(1989)；Staubli等，腦研究(Brain Research)444153-158(1988))且通常可與生理上可接受的載體(例如，生理鹽水)結合給藥。可根據經驗決定所使用的抑制劑的有效劑量，，并要考慮到所使用的特定的抑制劑，個體的不同情況，和個體的大小和體重。所期望的最終使用劑量范圍為約0.01-100mg/kg/天，對于有效治療效果優選0.1-75mg/kg/天。
本發明涉及抑制(降低或防止)在萎縮肌肉中發生的加速或增強的蛋白酶解，并已知是因為需要非溶酶體ATP過程的活化，在此過程中遍在蛋白起重要作用。
抑制ATP-遍在蛋白-依賴性途徑是治療分解代謝時負氮平衡的新途徑。這可通過使用本發明的抑制劑達到，并能降低在此狀態下發生的肌肉損失。在各種類型的患者中過量的蛋白損失是普遍存在的，包括患膿毒癥，燒傷，外傷，各種癌癥，慢性或系統感染，神經原(neuromotor)退化疾病，如肌肉營養不良，酸中毒，或脊柱或神經受損的患者。還發生在接受皮質甾類化合物治療的患者中，以及食物攝取降低和/或吸收降低的患者中。另外，蛋白斷裂途徑的抑制劑也可用于動物，例如，用于治療經常導致牛或豬體重下降的“運輸發燒”(shipping fever)。
在由于除神經支配或禁食引起的骨骼肌的萎縮中很明顯的加速蛋白酶解由非溶酶體ATP-依賴性降解途徑催化。已發現在各種分解代謝狀態(例如，除神經支配，禁食，發燒，某些內分泌病或新陳代謝的酸中毒)中肌肉損失主要是因為加速的蛋白斷裂，另外還由于以前被認為只對異常蛋白和某些短壽命酶的快速消除起作用的胞質ATP-遍在蛋白-依賴性蛋白酶解系統的活化導致增加的蛋白酶解。發現此途徑在這些分解代謝狀態中可加速蛋白酶解是基于在溫育的肌肉中選擇性阻斷或測量不同的蛋白酶解途徑的研究，以及此途徑組分的mRNA的增加(例如，對于遍在蛋白和蛋白酶體亞單位)和在萎縮肌肉中遍在蛋白結合水平的增加這一發現。非溶酶體ATP-遍在蛋白-依賴性蛋白酶解過程在這些條件下在肌肉中增加，并引起在萎縮肌肉中發生的大多數加速的蛋白酶解。在萎縮肌肉中可觀察到特定的遍在蛋白mRNA的增長，對蛋白酶體的mRNA的誘導，以及遍在蛋白化蛋白含量的增加，而這些在同樣條件下的非肌肉組織中都觀察不到。
本發明的抑制劑可用于降低(完全或部分)非溶酶體ATP-依賴性蛋白降解，該降解可導致在禁食，除神經支配，或廢止(失活)，甾體治療，發熱感染和其它情況中的大多數增加的蛋白降解。
測定候選藥物抑制ATP-遍在蛋白-依賴性降解過程的能力的一種方法是在培養細胞中測定蛋白酶解(Rock等，細胞78761(1994))。例如，可在小鼠C2C12成肌細胞中測定長壽命胞內蛋白的降解。將細胞和35S-甲硫氨酸一起溫育48小時用以標記長壽命蛋白，然后用含未標記的甲硫氨酸介質追蹤2小時。追蹤以后，將細胞在有或無試驗化合物的條件下溫育4小時。細胞中蛋白降解的量可通過定量測量從預先標記的蛋白釋放到生長介質中的三氯乙酸可溶性放射性(胞內蛋白酶解指示)測定。
還可測量抑制劑在體內降低肌肉損失的能力。研究肌原纖維蛋白在體內降解的最好方法是測定修飾的氨基酸3-甲基組氨酸(3-MH)的尿排泄(參見Young和Munro，Federation Proc.37229-2300(1978))。3-甲基組氨酸是不能二次用于蛋白質合成的翻譯后修飾的氨基酸，且已知它只在肌動蛋白和肌球蛋白中出現。從各種來源分離得到的肌動蛋白中都有它，包括來自許多不同類型細胞的細胞質肌動蛋白。它還出現在快顫搐肌纖維(白色，II型)肌球蛋白重鏈中，但不存在于心肌肌球蛋白和慢顫搐肌纖維(紅色，I型)肌球蛋白中。因為它還出現在骨骼肌以外組織的肌動蛋白中，因此，其它組織也對尿中3-MH有貢獻。已測定在正常大鼠中骨骼肌對尿中3-MH的貢獻占38-74％，而在皮質酮處理(100mg/kg/天，皮下)2-4天后的大鼠中，骨骼肌對尿中3-MH的貢獻占79-86％(Millward和Bates，生物化學雜志214607-615(1983)；Kayali等，美國生理學雜志(Am.J.Physiol.)252E621-E626(1987))。
高劑量的糖皮質激素處理用于在大鼠中誘導肌肉損失狀態。用皮質酮每天皮下注射(100mg/kg)處理大鼠引起尿中3-MH約2倍的增加。3-MH排泄的增加是瞬時的，處理后2-4天達到高峰，6-7天后回到基礎水平(Odedra等，生物化學雜志214617-627(1983)；Kayali等，美國生理學雜志252；E621-E626(1987))。糖皮質激素可活化骨骼肌中ATP-遍在蛋白-依賴性蛋白酶解途徑(Wing和Goldberg，美國生理學雜志264E668-E676(1993))，因此蛋白酶體抑制劑可被期望用于抑制糖皮質激素處理后發生的肌肉損失。
蛋白酶體抑制劑可單獨給藥或與其它抑制劑或其它導致肌肉損失的途徑(例如，溶酶體或Ca++依賴性途徑)的抑制劑結合給藥。
使用蛋白酶體抑制劑作為選擇性保護正常細胞在對腫瘤放射和化療處理時免受DNA損害的試劑本發明的抑制劑可阻斷腫瘤抑制因子p53蛋白的降解。此蛋白是由蛋白酶體引起的ATP遍在蛋白依賴性蛋白酶解降解(參見，Scheffner等，細胞75495-505(1993))。
在失效小鼠中對p53的研究表明p53在降低腫瘤發生率中占重要角色(Donehower等，自然356；215-221(1992))。在表達野生型，未突變p53的正常細胞中，由于p53蛋白的快速降解，p53的基礎水平非常低。但是，在對引起DNA損傷的放射和藥物的應答中可刺激p53蛋白在正常細胞中的表達(Kastan等，癌癥研究(Cancer Res.)516304-6311(1991))。這些誘導的野生型，未突變p53的高水平可導致正常細胞增生在細胞周期G1階段的停滯(Kastan等，同上；Kuerbitz，PNAS 897491-7495(1992))。這種細胞增生的停滯允許被損傷的DNA修復。相反地，在表達突變形式的p53的腫瘤細胞中，DNA損傷性藥物或放射不誘導細胞周期的停滯(Kastan等，同上；Kastan等，細胞71587-597(1992))。因此，腫瘤細胞被放射和細胞毒性藥物選擇性地損害。
通過誘導p53對正常細胞選擇性停滯應答表明，增強p53的應答可允許使用更高/更長腫瘤殺傷劑量的放射或抗腫瘤藥物治療腫瘤。以前曾報道過使用非毒性的試劑降低p53的方案作為放射療法的輔助療法(Lane，自然35815-16(1992))，但沒有降低它進行實踐的方法的描述。
使用蛋白酶體抑制劑提供了一種增大p53在正常細胞中表達的方法，它是通過抑制蛋白酶體引起的降解。一個例子是在使用細胞毒性藥物或放射治療腫瘤的過程中使用足夠劑量的蛋白酶體抑制劑全身給藥，用于抑制蛋白酶體引起的p53降解。這將延長和增加p53在正常細胞中的表達水平，并增強正常細胞增生的停滯，降低其對高劑量的放射或細胞毒性藥物的敏感性。使用蛋白酶體抑制劑給藥可允許腫瘤暴露于更高劑量的放射中，增加對腫瘤細胞的殺傷力。因此，蛋白酶體抑制劑可用作使用殺腫瘤劑，如放射和細胞毒性藥物治療時的佐劑。
局部應用蛋白酶體抑制劑用以增加p53在皮膚中的表達在正常皮膚中p 53的表達通過將皮膚暴露于UV輻射中誘導，這可抑制細胞分裂所需的DNA復制(Maltzman等，分子細胞生物學(Mol.Cell.Biol.)41689(1984)；Hall等，癌基因(Oncogene)8203-207(1993))。這樣通過在DNA復制之前有時間讓DNA修復防止了正常皮膚受到染色體DNA損害。
p53應答途徑的缺損，如在毛細血管共濟失調(Ataxia Telangiectasia)中看到的，導致對電離輻射誘導的皮膚腫瘤易感性的增加(Kastan等，細胞71587-597(1992))。已證明正常個體的暴露增加了多種皮膚癌的危險。這種危險可通過在皮膚霜中加入UV過濾化學物質降低。另一途徑是通過局部使用可增加對UV光應答的p53在皮膚中表達的試劑，促進皮膚細胞中DNA對UV傷害的耐性。局部使用蛋白酶體抑制劑抑制p53的降解，提供了增加p53應答的方法。
本發明的一個優選方案是局部使用蛋白酶體抑制劑降低皮膚癌的公認危險，如使用UV光治療牛皮癬導致的皮膚癌，通常是與補骨脂素或煤焦油結合使用。這些試劑中每個都可導致DNA損傷。
使用蛋白酶體抑制劑降低NF-κB的活性NF-κB以與抑制劑蛋白IκB絡合的非活性形式存在于細胞質中。為了使NF-κB激活并發揮其功能，必須進入細胞核。然而它直到絡合物中的IκB部分被除去才能這樣做，這一過程就是本領域的技術人員所指的NF-κB的活化或加工。在一些疾病中，NF-κB發揮其正常功能對患者的健康是有害的。例如，如上所述，NF-κB是人類免疫缺陷病毒(HIV)表達的要素。因此，在這些病患者中抑制NF-κB活化的方法對治療是有利的。本發明的抑制劑在實際應用中可防止該活化。因此，阻斷NF-κB活性在不同領域的藥物中都有重要的應用，例如，炎癥，通過抑制炎性細胞因子和細胞粘著分子的表達(參見，Grilli等，細胞學國際綜述1431-62(1993))，膿毒癥，AIDS等。
更具體的講，NF-κB的活性可高度被調節(Grilii等，細胞學國際綜述1431-62(1993)；Beg等，基因和發育(Genes and Development)72064-2070(1993))。NF-κB含有兩個亞單位，p50和另一個rel基因家族的成員，例如p65(已知，還稱作Rel A)。在大多數細胞中，p50和p65在細胞質中以非活性的前體形式存在，與IκB結合。另外，NF-κB的亞單位p50是105kD前體蛋白NF-κB1(p105)蛋白酶解加工產生的，此加工也可被調節。p105的N-末端50kD部分的序列與p65和其它rel基因家族的成員(rel同源域)相似。相反，p105的C-末端的50kD與IκB-α(還稱作MAD3)驚人地相似。顯然，未加工的p105可與p65和rel家族的其他成員聯合形成p65/p105異二聚體。p105的加工導致產生p50，它可形成轉錄活性的p50/p65異二聚體。加工中p105中的C-末端的IκB-α-同源序列迅速降解。
還有另一種rel相關蛋白，NF-κB2(p100)，與p105相似，也可加工為結合DNA的亞單位，p52(Neri等，細胞671075(1991)；Schmid等，自然352733(1991)；Bours等，分子和細胞生物學12685(1992)；Mercurio等，DNA細胞生物學11523(1992))。p100的許多結構和調節特征與p105相似。另外，p100蛋白也可與p65和其它rel家族成員形成異二聚體。
簡而言之，含有p50和一個rel家族蛋白，如p65的異二聚體的轉錄活性至少可通過兩個機制調節。首先，異二聚體可與IκB-α聯合形成非活性的三元胞質復合物。然后，rel家族成員與p105和p100聯合形成非活性復合物。可通過解離和破壞IκB-α活化三元復合物，而通過分別加工p105和p100活化p65/p105和p65/p100異二聚體。
相當大數量的胞外信號可誘導IκB-α解離，如脂多糖，佛波酯，TNF-α，和各種細胞因子。然后IκB-α快速降解。最近的研究表明p105和p100的加工也可被至少一些這樣的胞外信號誘導。
研究證明p105或截短形式的p105(p60Tth)在體外可被加工成p50(Fan等，自然354395-398(1991))。此體外加工反應所需的某些條件和特征(例如ATP/Mg++依賴性)表明它涉及遍在蛋白介導的蛋白降解途徑(Goldberg，歐洲生物化學雜志203；9-23(1992)，Hershko等，生物化學年度綜述(Annu.Rev.Biochem.)61761-807(1992))。
p105加工為p50需要蛋白酶體。刪除蛋白酶體活性的哺乳動物細胞胞質提取物中p105/p60Tth未被加工。但是，向此刪除提取物中加入純化的26S蛋白酶體可恢復加工活性。另外，特定的蛋白酶體抑制劑可阻斷哺乳動物細胞提取物和體內p50的形成。而且，在體內釀酒酵母中哺乳動物p105被加工為p50，且蛋白酶體的類胰凝乳蛋白酶活性的突變缺陷顯示出p105加工的明顯下降。p60Tth在體外遍在蛋白化，且這種遍在蛋白化對于p105加工是一個前提。
如上所述，在p50形成過程中p105的C-末端一半(p105C′)迅速降解，且p105C′序列與IκB極其相似。IκB-α在對NF-κB誘導劑的應答中迅速降解，且此降解被證明對活化是必須的(Mellits等，核酸研究21(22)5059-5066(1993)；Henkel等，自然365182-185(1993)；Beg等，分子和細胞生物學13(6)3301-3310(1993))。IκB-α降解和NF-κB活化也可被蛋白酶體功能或遍在蛋白結合抑制劑阻斷(Palombella等，細胞78773-785(1994))。
因此，在NF-κB活性調節中蛋白酶體起主要作用。首先，蛋白酶體在p105以及可能還有p100的加工中是必須的。抑制性C-末端降解也需要蛋白酶體。第二，IκB-α對胞外誘導物的應答的降解也似乎需要蛋白酶體。
本發明涉及一種降低動物中NF-κB活性的方法，包括使動物細胞與蛋白酶體功能抑制劑接觸。
可使用DNA結合分析檢測化合物抑制NF-κB活化的能力(Palombella等，細胞78773(1994))。從未處理或TNF-α處理的被試驗化合物預處理1小時的細胞中制備全細胞提取物。通過使用從人IFN-β基因啟動子得到的PRDII探針進行電泳遷移率變動分析測量NF-κB的DNA結合活性。
作為NF-κB活化的間接測量，可通過細胞表面熒光免疫結合分析測定在原發人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)上E-選擇蛋白，I-CAM-1和V-CAM-1的細胞表面表達。因為E-選擇蛋白，I-CAM-1和V-CAM-1在NF-κB的調控下，NF-κB活化的抑制導致這些粘著分子在細胞表面的水平下降。
還可測定化合物抑制小鼠中延遲型超敏性應答的能力。接觸超敏性是體內T細胞介導的免疫應答的表現(Friedmann，現行免疫學觀點(Curr.Opinion Immunology)，1690-693(1989))。盡管所涉及的應答中調節細胞間相互作用和血管改變的準確分子機制還不太清楚，但很清楚此過程依賴于溶解性介體，粘著分子和細胞因子網的相互作用(Piguet等，實驗藥學雜志(J.Exp.Med.)173；673-679(1991)；Nickoloff等J.Invest.Dermatol.94151S-157S(1990))。NF-κB介導如細胞因子的產生和細胞表面粘著分子的誘導和應用，是免疫應答中的中心和協同調節劑。
通式(1b)或(2b)的化合物可用于治療由移植排斥，關節炎，類風濕性關節炎，感染，皮膚病，炎性腸疾病，氣喘，骨質疏松，骨關節病和自身免疫疾病導致的慢性或急性炎癥。另外，也可治療與牛皮癬和再狹窄有關的炎癥。
術語“炎癥的治療”或“治療炎癥”是指包括使用本發明化合物對用于包括預防，改善，預防或治療炎癥應答目的的主體給藥。這種治療不需完全改善炎癥應答。而且，這種治療可與本領域的技術人員已知的傳統的用于降低炎癥狀況的治療方法結合使用。
本發明的蛋白酶體抑制劑可在檢查出炎癥之前作為“預防性”治療，用以防止炎癥在高炎癥危險的患者，例如，移植患者中發生。
在另一方案中，使用有效水平的本發明蛋白酶體抑制劑給藥用于提供對炎癥繼發的有害炎性效應的有利治療方法。本發明組合物的“有效水平”是指給接受治療的患者提供一定減輕的水平。“異常”宿主炎癥情況是指受治者在某一部位的炎癥超過正常健康醫學狀態的標準，或超過了所要求的水平。“繼發的”組織損傷或毒性效應是指由于出現炎性應答，包括在身體的其它部位出現的“一級”炎性應答，發生在其它健康組織，器官和細胞中的組織損傷或毒性效應。
本發明蛋白酶體抑制劑和組合物的給藥量和方案可由治療炎癥相關疾病如關節炎，組織損傷和組織排斥的臨床普通技術人員容易地決定。一般地，本發明組合物的劑量根據下列因素變化所用藥物組合物的類型；年齡；健康；要治療的病情，現治療的類型，如果有的話，治療頻率和所希望的效果性質；組織損傷的程度；性別；癥狀持續時間；和反癥狀，如果有的話，和其它需要個別醫師調整的可變情況。所需劑量可通過一種或幾種方式給藥以達到所期望的效果。可以單位劑量形式提供含本發明的蛋白酶體抑制劑的藥物組合物。
因此，蛋白酶體抑制劑可用于治療如組織排斥，關節炎，局部感染，皮膚病，炎性腸疾病，自身免疫疾病等病癥。本發明的蛋白酶體抑制劑可用于預防任何類型的組織或器官移植時的排斥或炎癥，例如，心臟，肺，腎，肝，皮膚移植，和組織移植。
本發明的化合物可用于抑制癌細胞的生長。因此，本發明的化合物可用于治療需要該治療的患者的癌癥，牛皮癬，再狹窄或其它細胞增生性疾病。
術語“癌癥的治療”或“治療癌癥”為了描述本發明化合物的活性，其中所述活性可預防或減輕或改善與通稱為“癌癥”的病理有關的本領域已知的具體現象。術語“癌癥”是指與惡性腫瘤的開始，發展以及轉移有關的病理癥狀譜。用于本發明目的的術語“腫瘤”是指新生長的組織，其中細胞的繁殖是無法控制的并不斷進行。與本發明特別相關的腫瘤是惡性腫瘤，其中最初的腫瘤具有侵入性或轉移性或它顯示出與最初的腫瘤相比有更大程度的間變。
因此，“癌癥的治療”或“治療癌癥”是指預防，減輕或改善與這些疾病有關的最初現象(開始，發展，轉移)或繼發癥狀的活性。可治療的癌癥被粗分為癌，淋巴瘤和肉瘤幾類。本發明的組合物可治療的癌的非限制性的例子有腺癌，腺泡細胞腺癌，腎上腺皮質癌，小泡細胞癌，間變癌，基底細胞(basaloid)癌，基細胞癌，細支氣管癌，支氣管癌，renaladinol癌，胚胎癌，anometroid癌，fibrolamolar肝細胞癌，卵泡癌，巨細胞癌，肝細胞癌，表皮內癌，上皮內癌，leptomanigio癌，髓癌，黑色素沉著癌，menigual癌，mesometonephric癌，燕麥細胞癌，squamal細胞癌，汗腺癌，過渡細胞癌和管細胞癌。本發明的組合物可治療的肉瘤的非限制性的例子有成釉細胞肉瘤，血管石肉瘤，葡萄簇狀肉瘤，子宮內膜基質肉瘤，ewing肉瘤，束狀肉瘤，巨細胞肉瘤，粒狀肉瘤，immunoblastic肉瘤，juxaccordial成骨肉瘤，coppices肉瘤，白細胞肉瘤(白血病)，淋巴肉瘤，髓狀肉瘤，骨髓細胞狀肉瘤(granulocitic sarcoma)，austiogenci肉瘤，骨膜肉瘤，網狀細胞肉瘤(組織細胞淋巴瘤)圓細胞肉瘤，紡錘細胞肉瘤，滑液肉瘤和毛細血管擴張音源性肉瘤。本發明的組合物可治療的淋巴瘤的非限制性的例子有何杰金氏病，和淋巴細胞淋巴瘤，如Burkitt′s淋巴瘤，NPDL，NML，NH和彌散淋巴瘤。
本發明的通式(1b)和(2b)化合物在治療轉移中也顯示出特別有效。
本發明蛋白酶體抑制劑和組合物的給藥量和方案可由治療癌癥相關疾病如最初現象(開始，發展，轉移)或繼發癥狀的臨床普通技術人員容易地決定。一般地，本發明組合物的劑量根據下列因素變化所用藥物組合物的類型；年齡；健康；要治療的病情，現治療的類型，如果有的話，治療頻率和所希望的效果性質；組織損傷的程度；性別；癥狀持續時間；和反癥狀，如果有的話，其它需要個別醫師調整的可變情況。所需劑量可通過一種或幾種方式給藥以達到所期望的效果。可以單位劑量形式提供含本發明的蛋白酶體抑制劑的藥物組合物。
綜上所述，本發明涉及如下技術方案1.一種下式化合物及其藥學上可接受的鹽 其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-，且R7是芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，它們中任何一個的環部分可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基；B1，在各種情況下，獨立地是N或CH；X1，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B1是N時，連接到所述B1上的X1是-C(O)-NH-；X2是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R是氫或烷基，或R與相鄰的R1，或A為0時，與相鄰的R2一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R1，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R2是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R3是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；
R5，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A是0，1，或2。
2.技術方案1的化合物，其中A是0；X是-C(O)-NH-；R是氫或C1-8烷基；和R3是C1-6烷基。
3.技術方案2的化合物，其中R3是C4烷基。
4.技術方案1的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-，其中R7是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基中的一個，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基。
5.技術方案1的化合物，其中P是喹啉羰基，吡啶羰基，喹啉磺酰基，喹喔啉羰基，喹喔啉磺酰基，吡嗪羰基，吡嗪磺酰基，呋喃羰基，呋喃磺酰基或N-嗎啉基羰基中的一個。
6.技術方案5的化合物，其中P是8-喹啉羰基，8-喹啉磺酰基，2-喹喔啉羰基，2-喹喔啉磺酰基，2-吡嗪羰基，2-吡嗪磺酰基，3-呋喃羰基，3-呋喃磺酰基或N-嗎啉羰基中的一個。
7.技術方案1的化合物，其中A是0。
8.技術方案1的化合物，其中B1在各種情況下，是CH。
9.技術方案8的化合物，其中X1在各種情況下，是-C(O)-NH-。
10.技術方案9的化合物，其中X2是-C(O)-NH-。
11.技術方案1的化合物，其中R是氫或C1-8烷基。
12.技術方案1的化合物，其中在各種情況下的R1及R2和R3各自獨立地是氫，C1-8烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，5-，6-，9-或10-員雜芳基，或-CH2R5中的一個；R5，在各種情況下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10環烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或5-，6-，9-或10-員雜芳基中的一個；其中R1，R2，R3和R5中所述芳基，芳烷基，烷芳基或5-，6-，9-或10-員雜芳基的環部分可任意被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基。
13.技術方案1的化合物，其中R3是C1-12烷基。
14.技術方案1的化合物，其中R3是C1-6烷基。
15.技術方案1的化合物，其中R3是C4烷基。
16.技術方案1的化合物，其中R3是異丁基。
17.技術方案1的化合物，其中R2是異丁基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，6-喹啉基甲基，3-吲哚基甲基，芐基，4-氟芐基，4-羥基芐基，4-(2′-吡啶基甲氧)芐基，4-(芐氧)芐基，芐基萘基甲基或苯乙基中的一個。
18.技術方案1的化合物，其中Z1和Z2獨立地是C1-6烷基，羥基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基中的一個。
19.技術方案18的化合物，其中Z1和Z2都是羥基。
20.技術方案1的化合物，其中Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
21.技術方案1的化合物，其中P是喹啉羰基，吡啶羰基，喹啉磺酰基，喹喔啉羰基，喹喔啉磺酰基，吡嗪羰基，吡嗪磺酰基，呋喃羰基，呋喃磺酰基或N-嗎啉基羰基中的一個；A是0；X2是-C(O)-NH-；R是氫或C1-8烷基R2和R3各自獨立地是氫，C1-8烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，吡啶基甲基，或喹啉基甲基中的一個；Z1和Z2獨立地是羥基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
22.技術方案1的化合物，其中P是8-喹啉羰基，8-喹啉磺酰基，2-喹喔啉羰基，2-喹喔啉磺酰基，2-吡嗪羰基，2-吡嗪磺酰基，3-吡啶羰基，3-吡啶磺酰基，3-呋喃羰基，3-呋喃磺酰基或N-嗎啉羰基中的一個；A是0；X2是-C(O)-NH-；R是氫或C1-8烷基；R3是異丁基；R2是異丁基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-吡啶基甲基，2-吡啶基甲基，6-喹啉基甲基，3-吲哚基甲基，芐基，4-氟芐基，4-羥基芐基，4-(2′-吡啶基甲氧)芐基，4-(芐氧)芐基，芐基萘基甲基或苯乙基中的一個；且Z1和Z2獨立地是羥基，C1-6烷氧基，C6-10芳氧基中的一個，或Z1和Z2形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
23.技術方案1的化合物，其中所述化合物是下列之一N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(2-喹啉)磺酰基-L-高苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(3-吡啶)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；或其電子等排體，其藥學上可接受的鹽或其硼酸酯。
24.技術方案23的化合物，其中所述化合物是N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸或其電子等排體，其藥學上可接受的鹽或其硼酸酯。
25.一種下式化合物 其中P是氫或氨基保護基；B1，在各種情況下，獨立地是N或CH；X1，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B1是N時，連接到所述B1上的X1是-C(O)-NH-；X2是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R是氫或烷基，或R與相鄰的R1，或A為0時，與相鄰的R2一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，芳基，烷氧基或芳氧基取代；在各種情況下的R1，R2和R3，各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R5，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代，條件是R1，R2或R3中至少一個是萘基甲基，吡啶基甲基或喹啉基甲基；Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A是0，1，或2；條件是此化合物不是異戊酰基-苯基丙氨酸-正纈氨酸-[(萘基甲基)，(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二_硼烷-2-基)]甲基酰胺或(3-叔丁基磺酰基)丙酰基-正纈氨酸-(1-萘基，二羥基硼烷基)甲基酰胺。
26.技術方案25的化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-；且R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是飽和或部分飽和的雜環。
27.技術方案25的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-；且R7是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，5-10員雜芳基或5-10員雜芳基(C1-6)烷基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基。
28.技術方案25的化合物，其中B1是CH，且X1和X2都是-C(O)-NH-。
29.技術方案25的化合物，其中R1和R2獨立地選自烷基和-CH2R5，其中R5是C6-10芳基，C1-10烷基(C6-10)芳基，C3-10環烷基，或5-，6-，9-或10-員雜環中的一個。
30.技術方案25的化合物，其中A是0。
31.技術方案25的化合物，其中R2是喹啉基甲基。
32.技術方案25的化合物，其中所述化合物是下列化合物之一N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，或N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸；或其電子等排體，其藥學上可接受的鹽或其硼酸酯。
33.一種下式化合物及其藥學上可接受的鹽
其中P是氫或氨基保護基；B1，在各種情況下，獨立地是N或CH；X1，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B1是N時，連接到所述B1上的X1是-C(O)-NH-；X2是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R與相鄰的R1，或A為0時，與相鄰的R2一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，且具有一個或兩個選自酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基的任意性可有可無的取代基；A是2時，R1不與N-R相鄰，它是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香雜環或-CH2-R5中的一個；A是1或2時，R2是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香雜環或-CH2-R5中的一個；R3是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個；R5，在各種情況下，獨立地是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基；Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A是0，1，或2。
34.技術方案33的化合物，其中含氮環體系選自如下
35.技術方案33的化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-，且R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是飽和或部分飽和的雜環。
36.技術方案35的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-；且R7是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，5-10員雜芳基或5-10員雜芳基(C1-6)烷基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基。
37.技術方案33的化合物，其中B1是CH，且X1和X2都是-C(O)-NH-。
38.技術方案33的化合物，其中R1和R2獨立地選自烷基和-CH2-R5，其中R5，在各種情況下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10環烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或5-，6-，9-或10-員雜芳基中的一個，其中所述C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，或5-，6-，9-或10-員雜芳基的環部分可任意被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基。
39.技術方案33的化合物，其中A是0。
40.技術方案33的化合物，其中P是氫。
41.技術方案33的化合物，其中A是0；P是氫；X2是-C(O)-NH-；R與相鄰的R2一起形成選自下列的含氮的環體系
R3是C1-6烷基；且Z1和Z2都是羥基，C1-6烷氧基，或C6-10芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
42.技術方案33的化合物，其中所述化合物是L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸，或其電子等排體，藥學上可接受的鹽或其硼酸酯。
43.一種下式化合物及其藥學上可接受的鹽 其中P是氫或氨基保護基；B1，在各種情況下，獨立地是N或CH；X1，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B1是N時，連接到所述B1上的X1是-C(O)-NH-；X2是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R是氫或烷基，或R與相鄰的R1，或A為0時，與相鄰的R2一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它具有一個或兩個選自酮基，羥基，芳基，烷氧基和芳氧基的任意性可有可無的取代基；在各種情況下的R1，R2和R3各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R5，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基；其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；條件是R1，R2或R3中至少一個是下式基團 其中R9是氫，烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，其中烷基可任意被C1-6烷基，鹵素，單鹵代(C1-6)烷基，和三氟甲基中的一個取代；且其中所述環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基和雜芳烷基可任意被一個或兩個C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基取代；A1和A2獨立地是氫，鹵素，C1-6烷基，單鹵代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一個；Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A是0，1，或2。
44.技術方案43的化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-，且R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是飽和或部分飽和的雜環。
45.技術方案43的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-；且
R7是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，5-10員雜芳基或5-10員雜芳基(C1-6)烷基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基。
46.技術方案43的化合物，其中X1和X2都是-C(O)-NH-。
47.技術方案43的化合物，其中R1，R2或R3之一是下式基團 其中A1和A2獨立地是氫，C1-6烷基，鹵素，單鹵代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一個；R9是C1-8烷基，C3-10環烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，5-10員雜芳基或5-10員雜芳基(C1-6)烷基中的一個；且其余的R1，R2和R3獨立地選自烷基和-CH2-R5，其中，R5，在各種情況下，是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C3-10環烷基，C1-8烷氧基，C1-8烷硫基或5-，6-，9-或10-員雜芳基中的一個，其中所述C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基(C6-10)芳基，或5-，6-，9-或10-員雜芳基的環部分可任意被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基。
48.技術方案43的化合物，其中A是0。
49.技術方案43的化合物，其中A是0；P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一個；R7是喹啉基，喹喔啉基，吡啶基，吡嗪基，呋喃基或吡咯基中的一個，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基；X2是-C(O)-NH-；R2是 其中A1和A2獨立地是氫，C1-6烷基，鹵素，單鹵代(C1-6)烷基，或三氟甲基中的一個；R9是氫，C1-8烷基，苯基，芐基，苯乙基或吡啶基甲基中的一個；R3是C1-6烷基；且Z1和Z2都是羥基，C1-6烷氧基或C6-10芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生得到的基團，二羥基化合物選自頗哪醇，全氟頗哪醇，蒎烷二醇，乙二醇，二甘醇，1，2-環己烷二醇，1，3-丙二醇，2，3-丁二醇，甘油或二乙醇胺。
50.技術方案43的化合物，其中所述化合物是下列之一N-(4-嗎啉)羰基-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，或N-(4-嗎啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；或其電子等排體，其藥學上可接受的鹽或其硼酸酯。
51.一種下式化合物及其藥學上可接受的鹽
其中A是0；P是氫或氨基保護基；X2是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，R是氫或烷基，或R與相鄰的R2一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，其中所述環體系可任意被一個或兩個酮基，羥基，芳基，烷氧基或芳氧基取代；R2和R3各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R5，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基；其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；條件是P不是C1-6烷氧羰基，C1-4烷基羰基或苯基(C1-3)烷基。
52.技術方案51的化合物，其中P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-，且R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的一個，其中所述芳基，烷芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳烷基中的環部分可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7可以是飽和或部分不飽和的雜環。
53.技術方案51的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-；且R7是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，5-10員雜芳基或5-10員雜芳基(C1-6)烷基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R7-C(O)-時，R7也可以是N-嗎啉基。
54.技術方案51的化合物，其中B1是CH，且X1和X2都是-C(O)-NH-。
55.技術方案51的化合物，其中R2和R3獨立地選自C1-8烷基和-CH2-R5，其中R5是C6-10芳基，C1-6烷基(C6-10)芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C3-8環烷基，或5-，6-，9-或10-員雜環中的一個。
56.技術方案51的化合物，是N-(3-苯基丙酰基)-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，或其電子等排體，其藥學上可接受的鹽或其硼酸酯。
57.技術方案51的化合物，其中所述化合物是下列之一N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(2-喹啉)磺酰基-L-高苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(3-吡啶)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，或N-(4-嗎啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；或其電子等排體，其藥學上可接受的鹽或其硼酸酯。
58.一種下式化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Y是R8-C(O)-，R8-SO2-，R8-NH-C(O)-或R8-O-C(O)-中的一個，其中R8是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當Y是R8-C(O)-或R8-SO2-時，R8也可以是任意被取代的5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環；X3是共價鍵或-C(O)-CH2-；R3是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R5，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；且Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；條件是當Y是R8-C(O)-時，R8不是苯基，芐基或C1-3烷基。
59.技術方案58的化合物，其中P是R8-C(O)-或R8-SO2-；且R8是C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，或5-10員雜芳基中的一個，它們可任意被取代，或當P是R8-C(O)-時，R8也可以是N-嗎啉基。
60.技術方案58的化合物，其中Y是下式中的一個， 其中R4是C6-12烷基。
61.一種下式化合物及其藥學上可接受的鹽 其中Y是
P是R7-C(O)-，R7-SO2-，R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-中的一個，其中R7是烷基，芳基，烷芳基，芳烷基中的一個，它們可任意被取代，或當Y是R7-C(O)-或R7-SO2-時，R7也可以是任意被取代的5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環；X3是共價鍵或-C(O)-CH2-；R1在各種情況下獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R3是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R5中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R5，在各種情況下，是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-W-R6中的一個，其中W是硫屬且R6是烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；且Z1和Z2獨立地是烷基，羥基，烷氧基，芳氧基，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O。
62.技術方案61的化合物，其中Y是 63.一種藥物組合物，含有技術方案1，25，33，43，51，58或61的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
64.一種藥物組合物，含有技術方案22，28，41，49，55，60和62的化合物，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
65.一種藥物組合物，含有技術方案23，32，42，50，56和57的化合物，或其電子等排體，其藥學上可接受的鹽或其硼酸酯，以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
66.技術方案65的藥物組合物，其中所述化合物以在哺乳動物中有效抑制蛋白酶體功能的量存在。
67.一種抑制癌細胞生長的方法，包括使需要這種抑制的細胞與生長抑制有效量的技術方案1，25，33，43，51，58或61的化合物接觸。
68.一種降低細胞中肌肉蛋白降解速率的方法，包括使需要所述降低的細胞與有效量的下式的蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽接觸 其中P10是氫或氨基保護基；B11獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
69.一種降低細胞中NF-κB活性的方法，包括使需要所述降低的細胞與有效量的下式蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽接觸 其中P10是氫或氨基保護基；B11獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；
R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
70.一種降低細胞內蛋白斷裂速率的方法，包括使需要所述降低的細胞與有效量的下式蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽接觸 其中P10是氫或氨基保護基B11獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
71.一種降低細胞中p53蛋白降解速率的方法，包括對需要所述降低的細胞給予有效量的下式蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽 其中P10是氫或氨基保護基；
B11獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
72.一種抑制細胞中細胞周期蛋白降解的方法，包括使需要所述降低的細胞與有效量的下式蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽接觸
其中P10是氫或氨基保護基；B11獨立地獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
73.一種預防或治療需要該預防或治療的患者的炎癥的方法，所述方法包括使用下式的蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽對所述患者給藥 其中P10是氫或氨基保護基；B11獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為O時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且
A10是0，1，或2。
74.技術方案73的方法，其中所述患者被診斷為或有危險發展為選自下列的病癥組織排斥，器官排斥，關節炎，感染，皮膚病，炎性腸疾病，和自身免疫疾病。
75.一種抑制細胞中抗原呈遞的方法，包括使用有效量的下式蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽對需要該抑制的細胞給藥 其中P10是氫或氨基保護基；B11，獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；
其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
76.一種抑制需要所述抑制的動物中可誘導的NF-κB依賴性細胞粘著的方法，包括使用有效量的下式蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽對所述動物給藥 其中P10是氫或氨基保護基；B11獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
77.一種抑制HIV在需要所述抑制的動物中復制的方法，包括使用有效量的下式蛋白酶體抑制劑或其藥學上可接受的鹽對所述動物給藥 其中P10是氫或氨基保護基；B11獨立地是N或CH；X11，在各種情況下，獨立地是-C(O)-NH-，-CH2-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-CH(OH)-CH2-NH-，-CH＝CH-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個，條件是當B11是N時，X11是-C(O)-NH；X12是-C(O)-NH-，-CH(OH)-CH2-，-CH(OH)-CH(OH)-，-C(O)-CH2-，-SO2-NH-，-SO2-CH2-或-CH(OH)-CH2-C(O)-NH-中的一個；R10是氫或烷基，或R10與相鄰的R11，或A10為0時，與相鄰的R12一起形成含氮的單-，雙-或三環，飽和或部分飽和的具有4-14個環原子的環體系，它可任意被一個或兩個酮基，羥基，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基或芳氧基取代；R11，在各種情況下，獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；R12和R13各自獨立地是氫，烷基，環烷基，芳基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-CH2-R15中的一個，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；其中R15是芳基，芳烷基，烷芳基，環烷基，5-10員飽和，部分不飽和或芳香的雜環或-硫屬-烷基，其中所述芳基，芳烷基，烷芳基或雜環的環部分可任意被取代；Z11和Z12獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基，或Z11和Z12一起形成二羥基化合物，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N，S或O；且A10是0，1，或2。
78.技術方案67，68，69，70，71，72，73，75，76，或77的方法，其中所述蛋白酶體抑制劑是下列之一N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(2-喹啉)磺酰基-L-高苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(3-吡啶)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(8-喹啉)磺酰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，N-(4-嗎啉)羰基-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸，或N-(4-嗎啉)羰基-[O-(2-吡啶基甲基)]-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸；或其電子等排體，其藥學上可接受的鹽或其硼酸酯。
79.一種降低細胞中肌肉蛋白降解速率的方法，包括使所述細胞與技術方案58或61的化合物接觸。
80.一種降低細胞中NF-κB活性的方法，包括使所述細胞與技術方案58或61的化合物接觸。
81.一種降低細胞內蛋白斷裂速率的方法，包括使所述細胞與技術方案58或61的化合物接觸。
82.一種降低細胞中p53蛋白降解速率的方法，包括對所述細胞給予技術方案58或61的化合物。
83.一種抑制細胞中細胞周期蛋白降解的方法，包括使所述細胞與技術方案58或61的化合物接觸。
84.一種預防或治療需要該預防或治療的患者的炎癥的方法，所述方法包括使用技術方案58或61的化合物對所述患者給藥。
85.技術方案84的方法，其中所述患者被診斷為或有危險發展為選自下列的病癥組織排斥，器官排斥，關節炎，感染，皮膚病，炎性腸疾病，氣喘，骨質疏松，骨關節病和自身免疫疾病。
86.一種抑制癌細胞生長的方法，包括使所述細胞與技術方案58或61的化合物接觸。
87.一種抑制細胞中抗原呈遞的方法，包括使用技術方案58或61的化合物對所述細胞給藥。
88.一種抑制動物中NF-κB依賴性細胞粘著的方法，包括使用技術方案58或61的化合物對所述動物給藥。
89.一種抑制動物中HIV復制的方法，包括使用技術方案58或61的化合物對所述動物給藥。
下面通過下述實施例舉例說明本發明，實施例并不以任何方式限制本發明。
實施例通式(1a)，(1b)，(2a)或(2b)中的大多數化合物都按照反應流程1中描述的一般方法合成。R2和R3如上述通式(1b)和(2b)中定義。PG代表氨基保護基。每個化合物的一般程序列于表I，這些程序的具體描述見實施例。實施例中的描述并不與一般反應流程完全相同。(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽的制備在現有技術中有描述(Kettner，C.A.；Shenvi，A.B.生物化學雜志，25915106(1984))。N-保護的(Boc-，Cbz-，或Fmoc-)氨基酸是商業可獲得的，或可從相應的游離氨基酸使用常規保護技術制備，除非在實施例中另有描述。1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)，苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽(BOP試劑)，或O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲_四氟硼酸鹽(TBTU)用作偶合試劑(Sheehan，J.C.等，美國化學會志87；2492(1965)；Castro，B.等，合成11751(1976)；四面體通訊301927(1989))。所有化合物都用質子核磁共振譜(NMR)鑒定。產物的純度用薄層色譜和高效液相色譜(HPLC)檢驗。
反應流程I




aA＝NaIO4，NH4OAc，丙酮-水；B＝i-BuB(OH)2，1N HCl，甲醇-己烷。
方法的詳細描述參見實施例。
實施例1N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-273]A.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯在0℃向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(664mg，1.76mmol)和N-Boc-β-(1-萘基)-L-丙氨酸(555mg，1.76mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)(404mg，2.11mmol)，1-羥基苯并三唑單水合物(HOBT)(285mg，2.11mmol)，和N-甲基嗎啉(NMM)(0.3mL，2.64mmol)。使混合物升溫至室溫并攪拌過夜。用水(100mL)使反應停止，混合物用CH2Cl2(4×25mL)萃取。合并有機層用5％HCl水溶液和飽和NaHCO3水溶液洗滌，無水MgSO4干燥，過濾，濃縮得到黃色油狀物。加入水，所得膠狀沉淀用乙醚(3×25mL)萃取。干燥有機層(無水MgSO4)，過濾，濃縮得到白色泡沫狀標題化合物(202mg)。
B.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽在0℃向實施例1A的產物(930mg，1.38mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)和苯硫基甲烷(1mL)。使反應混合物升溫至室溫。4小時后，將反應混合物濃縮至干并在真空干燥。剩余物不需純化可直接用于下一步反應。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯向實施例1B的產物(0.25g，0.36mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入4-嗎啉碳酰氯(50mL，0.42mmol)和三乙胺(150mL，1.08mmol)。24小時后，再加入嗎啉碳酰氯(50mL)和三乙胺(150mL)。反應整整2天后，將反應混合物用EtOAc稀釋，用1N HCl和飽和NaHCO3水溶液洗滌，MgSO4干燥，過濾并濃縮。用閃式色譜純化(用1∶2 EtOAc/己烷和4∶4∶1己烷/EtOAc/MeOH洗脫)，得到標題化合物(124mg)。
D.N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸在攪拌下向實施例1C的產物(124mg，0.21mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中先加入NH4OAc水溶液(0.1N，5mL，1.0mmol)，再加入NaIO4(120mg，0.21mmol)。將反應混合物在室溫攪拌72小時，然后蒸除丙酮。水層用1N HCl酸化至pH3并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有機層用無水MgSO4干燥，過濾，并濃縮。剩余物用閃式色譜純化(用1∶1己烷/EtOAc和2∶2∶1己烷/EtOAc/MeOH，和1∶1∶幾滴MeOH∶EtOAc∶HOAc洗脫)，得到標題化合物(29mg)。
實施例2N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-274]A.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸酯在室溫向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(595mg，1.58mmol)，N-Cbz-L-亮氨酸(500mg，1.87mmol)在乙腈(30ml)中的混合物中一次加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸鹽(BOP試劑，827mg，1.87mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時。用鹽水(50mL)使反應停止，混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有機層用5％HCl水溶液，飽和NaHCO3水溶液，飽和NaCl水溶液洗滌，然后干燥(無水MgSO4)，過濾，濃縮。剩余物用硅膠色譜純化(20-30％丙酮/己烷洗脫)得到標題化合物(539mg)。
B.N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸按照實施例1D的類似方法，用偏高碘酸鈉(1.2g，5.61mmol)和NH4OAc水溶液(0.1N，10ml，1.0mmol)使上述實施例2A化合物(539mg)脫保護，得到白色固體標題化合物(154mg)。
實施例3β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸鹽酸鹽[MG-302]和β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-303]A.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯鹽酸鹽向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(如實施例1B制備，536mg，0.93mmol)在乙醚(2mL)中的溶液中加入10mL 1N HCl。將混合物聲處理幾分鐘，慢慢蒸除乙醚。收集所得結晶，用水和乙醚洗滌，在真空中干燥，得到標題化合物(300mg)。
B.β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸鹽酸鹽；和β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸向實施例3A的產物(290mg，0.58mmol)在己烷(4mL)，MeOH(4mL)，和1NHCl(1.3mL)的混合物中的溶液中加入i-BuB(OH)2(71mg，0.70mmol)。將反應混合物在室溫攪拌72小時。MeOH-H2O層用己烷洗滌，蒸除MeOH。用NaOH堿化水溶液，并用乙醚-EtOAc(1∶1)洗滌。水層冷凍干燥得到640mg黃色固體。將固體溶于MeOH，加入在1，4-二_烷中的4N HCl，過濾溶液除去白色固體。濃縮濾液，剩余物用反相HPLC純化(CH3CN-H2O洗脫)得到45mgMG-302和10mg MG-303。
實施例4N-(4-嗎啉)羰基-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-306]A.N-Boc-O-芐基-L-酪氨酸將O-芐基-L-酪氨酸(3.12g，11.5mmol)在1，4-二_烷(14mL)和水(14mL)的混合物中的懸浮液依次用三乙胺(5.0mL，35.9mmol)和(Boc)2O(2.86g，13.1mmol)在1，4-二_烷(12mL)中的溶液處理。19小時后，將反應混合物用水(140mL)稀釋并用乙醚洗滌。水層用1N檸檬酸(35mL)酸化并用CH2Cl2(2×100mL)萃取。再向水層加入檸檬酸(15mL)，再用CH2Cl2(100mL)萃取。合并有機萃取液干燥(MgSO4)，過濾，并濃縮得到粗產物(4.5g)，可直接用于下一步反應。
B.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸酯在攪拌和冷卻(0℃)條件下，向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(如實施例1B制備，3.03g，7.98mmol)，N-Boc-O-芐基-L-酪氨酸(2.97g，7.99mmol)和TBTU(3.35g，8.84mmol)在無水DMF(30ml)中的溶液中用注射泵以1.9mL/h的速率加入DIEA(4，2mL，24.1mmol)。加完后，經過30分鐘使反應混合物升溫至室溫，然后將其滴加入30mL快速攪拌的水中。再向混合物中加入水并過濾混合物。將收集的固體溶于MeOH，濃縮至近干并再加入快速攪拌的水(300mL)中。吸濾收集所得白色固體，用水洗滌，冷凍，并冷凍干燥得到標題化合物(4.49g)。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸酯將實施例4B的產物(4.47g，7.23mmol)溶于CH2Cl2(40mL)中并冷卻至0℃。加入在二_烷中的4N HCl(40mL，0.16mol)并將反應混合物在室溫攪拌1.5小時。濃縮得到黃色固體，用己烷-乙醚(1∶1，100mL)研制。過濾得到淡黃色固體標題化合物(3.65g)。
D.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(4-嗎啉)羰基-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例1C的類似方法，用4-嗎啉碳酰氯(0.75mL，6.43mmol)處理實施例4C的產物(2.53g，4.56mmol)，得到淡黃色固體標題化合物(2.35g)。
E.N-(4-嗎啉)羰基-(O-芐基)-L-酪氨酸-L-亮氨酸硼酸按照實施例3B的方法將實施例4D的產物(0.39g，0.62mmol)脫保護，得到白色固體標題化合物(146mg)。
實施例5N-甲基-N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-268]A.N-甲基-N-Cbz-L-亮氨酸在0℃，向N-Cbz-L-亮氨酸(1.38g，5.2mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入甲基碘(2.5mL，40.1mmol)。小心加入氫化鈉(60％在油中的分散液，0.6g，15mmol)，并將所得混合物在室溫攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋并滴加入水(2mL)。將混合物濃縮至干，剩余物用乙醚(15mL)和水(50mL)分配。有機層用飽和NaHCO3水溶液(25mL)萃取，合并含水萃取液用3N HCl酸化至pH2。產物用EtOAc(3×25mL)萃取，MgSO4干燥，過濾，濃縮得到黃色固體標題化合物(1.41g)。
B.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-甲基-N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例1A的類似方法，使實施例5A的產物(85.1mg，0.30mmol)與(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(105mg，0.28mmol)在EDC(64mg，0.33mmol)，HOBT(45mg，0.33mmol)，和NMM(37mg，0.37mmol)存在下偶合，經過閃式色譜純化(3∶2己烷/丙酮洗脫)，得到標題化合物(85mg)。
C.N-甲基-N-Cbz-L-亮氨酸-L-亮氨酸硼酸按照實施例1D的類似方法，用NaIO4(104mg，0.485mmol)和NH4OAc水溶液(0.1N，5mL，0.5mmol)在10mL丙酮中的溶液處理實施例5B的產物(85mg，0.16mmol)使之脫保護，經過閃式色譜純化(4∶4∶2己烷/丙酮/MeOH洗脫)，得到標題化合物(21mg)。
實施例6N-(4-嗎啉)羰基-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-292]A.β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸將N-乙酰基β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸乙基酯(728mg，2.55mmol)在6NHCl(20mL)中加熱回流。20小時后，將反應混合物濃縮至干，剩余物在真空干燥，得到標題化合物，可直接用于下一步反應。
B.N-Boc-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸在0℃，攪拌條件下，向實施例6A粗產物在1，4-二_烷(10mL)，水(10mL)，和2N NaOH(5mL)的混合物中加入焦碳酸(pyrocarbonate)二叔丁基酯(556mg，2.55mmol)。使反應混合物升溫至室溫。23小時后，將反應混合物酸化至pH4并用EtOAc(3×50mL)和n-BuOH(3×50mL)萃取。合并萃取物濃縮，得到標題化合物可直接用于下一步反應。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例2A的類似方法，使實施例6B的產物與(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(943mg，2.5mmol)在BOP試劑(1.33g，3mmol)和三乙胺(0.37mL，2.62mmol)存在下偶合，得到標題化合物(343mg)。
D.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯在0℃按照實施例1B的類似方法，用三氟乙酸(7mL)和苯硫基甲烷(1mL)在CH2Cl2(15mL)中處理實施例6C的產物(343mg，0.61mmol)，得到標題化合物。
E.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(4-嗎啉)羰基-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例1C的類似方法使實施例6D的產物與4-嗎啉碳酰氯(0.14mL，1.22mmol)偶合，得到標題化合物(112mg)。
F.N-(4-嗎啉)羰基-β-(6-喹啉基)-D，L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例3B的類似方法使實施例6E的產物(153mg，0.27mmol)脫保護。用硅膠色譜純化(50∶50∶10的己烷/丙酮/甲醇洗脫)得到標題化合物(87mg)。產物進一步用反相HPLC純化；得到5mg標題化合物。
實施例7N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸甲基硼酸[MG-317]；和N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸二甲基硼烷[MG-318]向MG-273(如實施例1制備，101.5mg，0.23mmol)在3mL2∶1的Et2O/CH2Cl2混合物中的懸浮液中加入1，3-丙二醇(20.0mL，0.28mmol)。所得透明溶液在室溫攪拌30分鐘，然后加入無水MgSO4。再攪拌30分鐘，將混合物通過棉花塞然后通過0.2mmPTFE濾器過濾。濃縮溶液，加入甲苯(2mL)，再濃縮混合物得到白色固體。加入無水THF(3mL)，并將所得溶液冷卻至0℃。加入MeLi(0.8mL，1.12mmol)。10分鐘后，混合物升溫至室溫。20分鐘后，將淡紅色溶液冷卻至0℃，加入幾滴水停止反應，然后用10mL1N HCl稀釋。無色溶液用CH2Cl2(2×10mL)萃取，合并萃取物濃縮得到白色固體。用閃式色譜純化(先用2-4％MeOH/CHCl3，再用10％MeOH/CHCl3洗脫)，得到MG-317(17.7mg)和MG-318(72.1mg)。
實施例8N-芐基-(3R)-3-二氧硼烷基-5-甲基己酰胺[MG-342]A.叔丁基-(3R)-3-[(1S，2S，3R，5S)-(蒎烷二基二氧)硼烷基]-5-甲基己酸酯向200mL的圓底燒瓶中加入無水THF(50mL)和乙酸叔丁基酯(0.48mL，3.56mmol)。在氮氣氛圍下將溶液冷卻至-78℃，用注射器經8分鐘向其中加入LDA(1.5M在環己烷中的溶液，2.2mL，3.3mmol)。所得溶液攪拌10分鐘，用套管經8分鐘加入(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇1-溴-3-甲基丁基硼酸酯(有機金屬(Organometallics)93171(1990))(1.04g，3.15mmol)在無水THF(15mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。濃縮淡粉色溶液，將剩余物溶于200mL乙醚。溶液用飽和NH4Cl水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。濃縮得到透明的橙色油狀物，用閃式色譜純化(2-3％EtOAc/己烷洗脫)得到標題化合物(584mg)。
B.(3R)-3-[(1S，2S，3R，5S)-(蒎烷二基二氧)硼烷基]-5-甲基己酸向實施例8A的產物(323mg，0.89mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.0mL，26mmol)。所得混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物濃縮并在高真空下干燥過夜，得到深棕色油狀物(309.3mg)。
C.N-芐基-(3R)-3-[(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二基二氧)硼烷基]-5-甲基己酰胺向實施例8B的產物(300mg，0.9mmol)和TBTU(410mg，1.08mmol)在無水乙腈(5mL)中的溶液中依次加入芐基胺(0.12mL，1.10mmol)和二異丙基乙胺(0.50mL，2.9mmol)。將反應混合物在室溫攪拌過夜，然后倒入水中，用EtOAc萃取。有機層用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。濃縮得到深棕色油狀物，用閃式色譜純化(20％EtOAc/己烷洗脫)，得到標題化合物(232mg)，為透明，無色油狀物。
D.N-芐基-(3R)-3-二氧硼烷基-5-甲基己酰胺按照實施例3B的類似方法使實施例8C的產物(223mg，0.56mmol)脫保護。用閃式色譜純化(5％MeOH/CHCl3洗脫)，得到淡黃色油狀物，將其溶于乙腈/MeOH。加入水，并將混合物冷凍干燥過夜，得到標題化合物(108mg)，為蓬松的白色固體。
實施例9N-乙酰基-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸[MG-310]A.N-Boc-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸將1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(855mg，4.83mmol)，(Boc)2O(1.37g，6.28mmol)，和1N NaOH(6mL)在t-BuOH(12mL)和水(12mL)的混合物中的溶液在室溫攪拌過夜。反應混合物用水(30mL)稀釋，并用乙醚-己烷(1∶1，2×25mL)洗滌。有機層用10％NaHCO3反萃取。合并水層，小心酸化至pH2-3，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有機萃取液用水和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4x)，并濃縮得到標題化合物(1.27g)，為白色固體。
B.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸酯經2小時，向(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇-L-亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(1.14g，3.03mmol)，N-Boc-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羧酸(762mg，2.75mmol)和BOP試劑(1.34g，3.03mmol)在DMF(20ml)中的混合物中加入DIEA(1.44mL，8.25mmol)。加完后，將所得溶液攪拌1小時。將所得混合物倒入水(300mL)中，用EtOAc(3×75mL)萃取。合并有機萃取液用稀鹽酸水溶液，半飽和NaHCO3水溶液，水和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。剩余物用閃式色譜純化(20％EtOAc-己烷洗脫)，得到標題化合物(1.04g)，為白色泡沫狀固體。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸酯鹽酸鹽將實施例9B的產物(755mg)溶于CH2Cl2(10mL)中并冷卻至0℃。加入在二_烷中的4N HCl(8mL，0.03mol)并將反應混合物在室溫攪拌。濃縮并用乙醚-己烷研制，得到標題化合物(565mg)，為灰白色固體。
D.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-乙酰基-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸酯實施例9C的產物(262mg，0.59mmol)在室溫用Ac2O(0.085mL，0.89mmol)和DIEA(0.18mL，1.36mmol)在CH2Cl2(5mL)中處理。24小時后，反應混合物用CH2Cl2(20mL)稀釋，用1N HCl，半飽和NaHCO3，和水洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮。剩余物用閃式色譜純化(EtOAc-己烷洗脫)，得到標題化合物(271mg)，為白色泡沫狀固體。
E.N-乙酰基-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉羰基-L-亮氨酸硼酸按照實施例3B的方法將實施例9D的產物(226mg，0.49mmol)脫保護，得到標題化合物(131mg)，為泡沫，油狀固體。
實施例10N-(4-嗎啉)羰基-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-315]A.(2-喹啉基甲基)乙酰氨基丙二酸二乙酯向2-(氯甲基)喹啉單鹽酸鹽(5.0g，23.4mmol)和乙酰氨基丙二酸二乙酯(10.1g，46.7mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中加入甲醇鈉(3.78g，70mmol)。將反應混合物加熱回流6小時。將反應混合物冷卻，過濾，并濃縮。剩余物溶于EtOAc(400mL)并用冷卻的4N HCl(3×150mL)萃取。水層用10N NaOH中和并用EtOAc(3×200mL)萃取。合并有機萃取液，用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，過濾，濃縮得到標題化合物(8.3g)。
B.N-乙酰基-β-(2-喹啉基)-D，L-丙氨酸乙酯向實施例10A產物(8g，22.3mmol)在EtOH(180mL)中的溶液中加入6.1NNaOH(6.5mL，40mmol)。2小時后，加入11.1N HCl(3.6mL，40mmol)，將反應混合物濃縮至干。剩余物懸浮于1，4-二_烷(200mL)中并將混合物加熱回流90分鐘。濃縮反應混合物，剩余物用硅膠色譜純化(30-50％丙酮-己烷洗脫)得到標題化合物(4.3g)。
C.N-乙酰基-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸在室溫NaHCO3水溶液(0.2M，120mL)中用枯草桿菌蛋白酶Carlsberg(Sigma，11.9單位/mg，30mg，357單位)處理實施例10B的產物(4.3g，15mmol)。2小時后，反應混合物用CHCl3(6×100mL)萃取。水層濃縮至干，得到標題化合物(3.5g)，包括鹽。
D.N-Boc-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸將實施例10C的產物(3.5g，約7.4mmol)在6N HCl(40mL)中的溶液加熱回流16小時。蒸除溶劑，剩余物在真空干燥。
向剩余物中加入1，4-二_烷(20mL)，水(20mL)，和2N NaOH(10mL，20mmol)。將溶液冷卻至0℃并加入焦碳酸二叔丁基酯(1.6g，7.5mmol)。在0℃保持1小時后，使反應混合物升溫至室溫并連續攪拌17小時。反應混合物用CH2Cl2(100mL)和n-BuOH(4×100mL)萃取。水層酸化并再用n-BuOH萃取。合并有機萃取物并濃縮得到標題化合物(1.6g)。
E.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例2A的類似方法，使實施例10D的產物(0.6g，1.9mmol)與(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(716mg，1.9mmol)在BOP試劑(0.89g，1.9mmol)和三乙胺(0.27mL，1.9mmol)存在下偶合。用硅膠色譜純化(10-30％丙酮-己烷洗脫)得到標題化合物(194mg)。
F.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-(4-嗎啉)羰基-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例1B的類似方法，將實施例10E的產物(194mg)用三氟乙酸(7mL)和苯硫基甲烷(1mL)處理。所得產物按照實施例2C的類似方法與4-嗎啉甲酰氯(568mg，3.8mmol)縮合。用硅膠色譜純化(20-50％丙酮-己烷洗脫)得到標題化合物(367mg)。
G.N-(4-嗎啉)羰基-β-(2-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸按照實施例3B的類似方法，使實施例10F的產物(367mg，0.64mmol)脫保護，得到標題化合物(222mg)。
實施例11N-Boc-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉羧酸[合成MG-310的前體]A.1，2，3，4-四氫-1-異喹啉羧酸在60p.s.i.用PtO2(270mg)氫化1-異喹啉羧酸(1.67g)在冰醋酸(25mL)中的溶液。當反應完成后，混合物用硅藻土過濾，用MeOH洗滌固體濾餅，濾液濃縮至干。所得白色固體用冷水研制并過濾得到標題化合物(775mg)。
B.N-Boc-1，2，3，4-四氫-1-異喹啉羧酸按照實施例6B的類似方法用焦碳酸二叔丁基酯(1.13g，5.17mmol)處理實施例11B的產物(762mg，4.3mmol)，得到標題化合物(886mg)，為泡沫狀白色固體。
實施例12二乙醇胺N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-喹啉基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸酯[MG-286]向N-(4-嗎啉)羰基-β-(1-萘基)-L-丙氨酸-L-亮氨酸硼酸(如實施例1制備，97.4mg，0.22mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中加入二乙醇胺(25.5mg，0.24mmol)在EtOAc(1mL)中的溶液。所得溶液在室溫攪拌0.5小時。加入無水Na2SO4(1.5g)并繼續攪拌0.5小時。將反應混合物過濾并濃縮，粗產物通過在熱EtOAc(2mL)中攪拌純化并用己烷(1mL)沉淀。收集固體，用己烷洗滌，并干燥得到標題化合物(106mg)。
實施例13N-[3-(4-嗎啉)羰基-2(R)-(1-萘基)甲基]丙酰基-L-亮氨酸硼酸[MG-324]A.1-萘甲醛向冷卻(-78℃)的草酰氯(6.9mL，0.079mol)在干燥的CH2Cl2(200mL)中的溶液中滴加入干燥的DMSO(11.2mL，0.158mol)。將混合物攪拌10分鐘，然后用15分鐘加入1-萘甲醇(10.0g，0.063mol)在干燥的CH2Cl2(40mL)中的溶液。將混合物攪拌10分鐘，慢慢加入Et3N(44mL，0.316mol)。使反應混合物升溫至室溫。3.5小時后，向淡黃色非均相混合物中加入10％檸檬酸水溶液(30mL)和水(100mL)。有機相用水(100mL)和飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌，干燥(無水MgSO4)，過濾，并濃縮。加入乙醚-己烷(1∶1)，將混合物過濾。濃縮得到淡橙色油狀物(9.7g)。
B.3-(1-萘基)丙烯酸乙酯在室溫向實施例12A的產物(9.7g，62mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中加入(乙氧羰基亞甲基)三苯基正膦(25g，71mmol)。所得混合物攪拌1.5小時，將均一的黃色溶液濃縮至干。加入乙醚-己烷(1∶1)，將混合物過濾，濃縮濾液至干得到淡橙色油狀物(15.3g)。
C.3-(1-萘基)丙酸乙酯將實施例12B的產物(15.3g，68mmol)溶于EtOAc(100mL)和MeOH(10mL)的混合溶劑中在1大氣壓用10％Pd/C(0.5g)氫化。反應繼續4天，其中用新催化劑替換幾次舊催化劑。將反應混合物過濾并濃縮得到13g粗油狀物。
D.3-(1-萘基)丙酸向實施例12C的產物(13g)在THF(100mL)和水(25mL)的混合溶劑中的溶液中加入1N NaOH(75mL，75mmol)。將棕色反應混合物在室溫攪拌過夜。除去THF，水層用乙醚(2×50mL)洗滌。水層用6N HCl酸化至pH 2并收集沉淀的固體，用水(100mL)洗滌，冷凍干燥得到9.3g淡黃色固體。
E.3-(1-萘基)丙酰氯在0℃向實施例12D的產物(4.0g，20mmol)在CH2Cl2(25mL)中的懸浮液中加入草酰氯(1.9mL，22mmol)和DMF(0.1mL)。使反應混合物溫度升至室溫然后用空氣加熱槍加熱。再加入草酰氯(0.5mL)并繼續加熱直到得到黑色均一混合物。將反應混合物濃縮，剩余物溶于CH2Cl2-己烷，所得溶液過濾。濃縮得到4.9g綠色液體。
F.4(S)-異丙基-3-[3-(1-萘基)-1-氧代丙基]-2-_唑烷酮在-78℃，向4(S)-(-)-4-異丙基-2-_唑烷酮(2.32g，18mmol)在干燥的THF(50mL)中的溶液中滴加入n-BuLi(2.5M在己烷中，8mL，20mmol)。將非均相白色混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后用15-20分鐘滴加入實施例12E的產物(4.9g，20mmol)在干燥的THF(25mL)中的溶液。1.5小時后，加入1N HCl(25mL)和飽和NaCl水溶液(25mL)停止反應。將混合物在室溫攪拌30分鐘，然后旋轉蒸發除去THF。水層用EtOAc萃取，合并有機萃取物干燥(無水MgSO4)，過濾，并濃縮。剩余物通過硅膠墊過濾(20％EtOAc-己烷洗脫)得到2.8g淡粉色固體。
G.3-[3-芐氧羰基-2(R)-[(1-萘基)甲基-1-氧代丙基]-4(S)-異丙基-2-_唑烷酮在0℃向1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.75mL，3.5mmol)在干燥的THF(10mL)中的溶液中加入正丁基鋰(2.5M在己烷中，1.45mL，3.6mmol)。10分鐘后，將混合物冷卻至-78℃，并滴加入實施例12F的產物(1.0g，3.2mmol)在干燥的THF(8mL)中的溶液。30-40分鐘后，加入溴代乙酸芐基酯(0.75mL，4.8mmol)。將混合物在-78℃攪拌1小時，然后在0℃攪拌5-10分鐘。加入1N HCl(10mL)停止反應，并用乙醚萃取溶液。合并有機相用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaC l水溶液洗滌，無水MgSO4干燥，過濾并濃縮。濕固體用己烷-乙醚(1∶1)研制，過濾，干燥得到標題化合物(0.6g)，為白色固體。
H.3-[2(R)-(1-萘基)甲基]-3-[4(S)-異丙基-2-_唑烷酰基]丙酸向實施例12G的產物(600mg，1.3mmol)中加入MeOH(15mL)，EtOH(15mL)，EtOAc(15mL)，和CH2Cl2(5mL)，再加入10％Pd/C(100mg)。將反應混合物在1大氣壓H2下氫化1小時。將反應混合物過濾，濃縮。剩余物用乙醚-己烷研制，除去溶劑，所得白色固體在真空干燥，得到標題化合物480mg。
I.4(S)-異丙基-3-[4-嗎啉代-2(R)-(1-萘基)甲基-1，4-二氧代丁基]-2-_唑烷酮在0℃氮氣氛圍下，向實施例12H的產物(473mg，1.28mmol)在干燥THF(25mL)中的溶液中滴加入嗎啉(130mL，1.47mmol)，焦碳酸二乙酯(240mL，1.47mmol)，三乙胺(220mL，1.6mmol)。2小時后，真空除去溶劑，剩余物用水洗滌，用乙醚-EtOAc(1∶1)萃取。合并有機萃取物干燥(無水MgSO4)，過濾，并濃縮。剩余物用EtOAc-己烷研制得到標題化合物(410mg)。
J.3-(4-嗎啉)羰基-2(R)-(1-萘基)甲基丙酸在0℃，向實施例12I的產物(400mg，0.913mmol)在THF(8mL)和水(2mL)的混合物中的溶液中加入LiOH(80mg，1.9mmol)。將反應混合物在0℃貯存過夜。濃縮反應混合物除去THF，加入1N NaOH(20mL)，混合物用CH2Cl2(15mL)洗滌。水層用1N HCl酸化至pH2并用CH2Cl2萃取。合并有機萃取物干燥(無水MgSO4)，過濾，濃縮。剩余物用乙醚-己烷研制，真空除去溶劑，得到粗產物(240mg)，為白色泡沫。
K.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-[3-(4-嗎啉)羰基-2(R)-(1-萘基)甲基]丙酰基-L-亮氨酸硼酸酯在0℃，向實施例12J的產物(230mg，0.7mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(293mg，0.77mmol)和TBTU(293mg，0.77mmol)。用1.5小時向所得混合物中慢慢加入二異丙基乙胺(365mL，2.1mmol)。加完后，將反應混合物攪拌30分鐘。加入水(100mL)，并收集沉淀的固體，用水(50mL)洗滌，冷凍干燥得到標題化合物(300mg)。
L.N-[3-(4-嗎啉)羰基-2(R)-(1-萘基)甲基]丙酰基-L-亮氨酸硼酸按照實施例3B的類似方法，使實施例12K的產物(300mg，0.522mmol)脫保護，得到標題化合物(150mg)。
實施例14反式-4-苯氧基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸[MG-349]A.N-芐氧羰基-反式-4-羥基-L-脯氨酸按照文獻(美國化學會志189(1957))所述方法，用氯代甲酸芐基酯(8.5mL，0.06mol)處理反式-4-羥基-L-脯氨酸(5.12g，0.039mol)，得到標題化合物(6.0g)，為白色固體。
B.N-芐氧羰基-反式-4-羥基-L-脯氨酸甲基酯在0℃，向實施例13A的產物(1.08g，3.75mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中滴加入DBU(0.62mL，4.12mmol)。5分鐘后，加入MeI(0.28mL，4.5mmol)。使反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。除去溶劑，剩余物溶于乙醚-EtOAc(1∶1，30mL)，所得溶液用1N HCl，用NaHCO3稀水溶液，水和飽和NaCl水溶液洗滌。干燥有機層(無水MgSO4)并濃縮，得到標題化合物(822mg)，為淡黃色油狀物。
C.N-芐氧羰基-反式-4-苯氧基-L-脯氨酸甲基酯在0℃，向實施例13B的產物(495mg，1.71mmol)，苯酚(193mg，2.05mmol)，和三苯基膦(537mg，2.05mmol)在THF(7mL)中的混合物中，用1小時加入偶氮二羧酸二乙酯(0.32mL，2.05mmol)。使反應混合物升溫至室溫并攪拌過夜。將反應混合物濃縮，剩余物溶于乙醚(8mL)中，并在0℃保存過夜。傾出溶液，固體用冷卻的乙醚洗滌。將乙醚溶液濃縮，剩余物用閃式色譜純化(10-30％EtOAc-己烷洗脫)，得到標題化合物(295mg)。
D.N-芐氧羰基-反式-4-苯氧基-L-脯氨酸將實施例13C的產物(285mg，0.79mmol)溶于0.5N LiOH水溶液(20mL)和MeOH(10mL)的混合物中，所得溶液在室溫攪拌過夜。真空除去MeOH，水層用乙醚(2×20mL)洗滌。冷卻水層，用3N HCl酸化，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有機萃取物用水和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(無水MgSO4)，過濾，濃縮得到標題化合物(251mg)，為淡黃色固體。
E.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-芐氧羰基-反式-4-苯氧基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例12K的類似方法，將實施例13D的產物(250mg，0.72mmol)與(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(300mg，0.79mmol)在TBTU(302mg，0.79mmol)存在下偶合，得到標題化合物(355mg)，為白色固體。
F.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇反式-4-苯氧基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸酯將實施例13E的產物(343mg)在EtOH(3mL)中，1大氣壓條件下用10％Pd/C(45mg)氫化20小時。將反應混合物通過硅藻土過濾，濃縮得到標題化合物(272mg)。
G.反式-4-苯氧基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸按照實施例3B的類似方法，使實施例13F的產物(270mg，0.6mmol)脫保護，得到標題化合物(130mg)，為白色固體。
實施例15[(3S，5R)-4-[(8-喹啉磺酰基)氨基]-3-羥基-5-(1-萘基)戊酰基]-L-亮氨酸硼酸A.(4S，5S)-1-Boc-4-羥基-5-(1-萘基)-吡咯烷-2-酮在0℃，向N-Boc-β-(1-萘基)-L-丙氨酸(1.4g，4.44mmol)，2，2-二甲基-1，3-二_烷-4，6-二酮(704mg，4.88mmol)，和4-DMAP(1.25g，10.21mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入氯代甲酸異丙烯基酯(0.53mL，4.8mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，再在室溫攪拌2小時。加入KHSO4水溶液停止反應。有機層用水洗滌，干燥(無水MgSO4)，過濾并濃縮。剩余物懸浮于EtOAc(30mL)中并加熱回流2小時。真空除去溶劑。
將剩余物溶于CH2Cl2-HOAc(10∶1，30mL)中，在0℃加入硼氫化鈉(310mg，8.21mmol)。將混合物在0℃攪拌1小時，再在室溫攪拌15小時。加入水，有機層用飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(無水MgSO4)，過濾并濃縮。用硅膠色譜純化(20-30％丙酮-己烷洗脫)得到標題化合物(1.24g)。
B.(3S，5R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-3-羥基-5-(1-萘基)戊酸將實施例14B的產物(1.24g，3.64mmol)溶于丙酮(15mL)并加入NaOH水溶液(1M，4mL，4mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。用10％HCl酸化混合物并用EtOAc(3×60mL)萃取。合并有機萃取物用水洗脫，干燥(無水MgSO4)，過濾并濃縮。剩余物用硅膠色譜純化(30-50％丙酮-己烷和70∶30∶10己烷∶丙酮∶甲醇洗脫)得到標題化合物(0.61g)。
C.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇[(3S，5R)-4-(叔丁氧羰基)氨基-3-羥基-5-(1-萘基)戊酰基]-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例2的類似方法，使實施例14B的產物(395mg，1.1mmol)與(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(415mg，1.1mol)在BOP試劑(487mg，1.1mmol)存在下偶合，得到標題化合物(261mg)。
D.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇[(3S，5R)-4-(8-喹啉磺酰基)氨基-3-羥基-5-(1-萘基)戊酰基]-L-亮氨酸硼酸酯將實施例14C的產物(261mg，0.43mmol)溶于CH2Cl2(10mL)，并在0℃用三氟乙酸(5mL)和苯硫基甲烷(1mL)處理。2小時后，蒸除溶劑。
將剩余物溶于CH2Cl2(10mL)并冷卻至0℃。加入8-喹啉磺酰氯(98mg，0.43mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)。將反應混合物在0℃攪拌1小時，再在室溫攪拌15小時。蒸除溶劑，加入水，產物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有機萃取物用飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(無水MgSO4)，并濃縮。剩余物用硅膠色譜純化(20-50％EtOAc-己烷洗脫)，得到標題化合物(152mg)。
E.[(3S，5R)-4-(8-喹啉磺酰基)氨基-3-羥基-5-(1-萘基)戊酰基]-L-亮氨酸硼酸按照實施例3B的類似方法，將實施例14D的產物(152mg，0.22mmol)脫保護，得到標題化合物(12.7mg)。
實施例16順-3-苯基-D，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸鹽酸鹽[MG-359]A.1-乙酰基-4-苯基-2-吡咯烷醇-5，5-二羧酸二乙酯在氮氣氛圍下，向乙酰亞氨基丙二酸二乙酯(12.2g，56.1mmol)在無水EtOH中的溶液中加入鈉球(用己烷洗了3次，并在真空干燥過，0.13g，5.7mmol)。鈉溶解后，溶液在冰浴中冷卻，并滴加入肉桂醛(7.8mL，61.7mmol)。除去冰浴，將反應混合物在室溫攪拌過夜。用乙酸(約3mL)將溶液調至pH4。蒸除溶劑，剩余物用硅膠色譜純化(EtOAc洗脫)，得到黃色油狀物，重結晶(苯-己烷)，得到標題化合物(14.1g)，為白色固體。
B.1-乙酰基-3-苯基吡咯烷-2，2-二羧酸二乙酯向實施例15A的產物(7.0g，20.1mmol)和三乙基硅烷(4.9mL，30.8mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液中用15分鐘慢慢加入三氟乙酸(15.4mL)。3小時后，蒸除溶劑，將剩余物溶于EtOAc(150mL)，用水，5％NaHCO3水溶液，和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(無水MgSO4)，濃縮得到5.9g無色油狀物。
C.N-乙酰基-3-苯基脯氨酸乙酯將實施例15B的產物(5.9g)溶于0.5N NaOH(200mL)中，所得溶液在室溫攪拌21小時。溶液用EtOAc(75mL)洗滌，并用3N HCl酸化至pH2。沉淀的固體用CHCl3萃取。濃縮有機層得到膠狀剩余物，將其溶于甲苯(70mL)中并在75℃加熱1小時。蒸除溶劑得到標題化合物(4.2g)，為淡黃色油狀物。
D.N-乙酰基-反式-3-苯基-D，L-脯氨酸；和N-乙酰基-順式-3-苯基-D，L-脯氨酸乙酯將實施例15C的產物(4.2g，16mmol)溶于1M NaOEt在EtOH(100mL)中的溶液，其中含有2mL三氟乙酸乙酯作為水凈化劑，所得溶液加熱回流2小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入水(65mL)，將溶液攪拌2.5小時。旋轉蒸發除去大部分乙醇，且水溶液用CH2Cl2萃取。用3N HCl酸化水層，并用EtOAc萃取。有機萃取物用水和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(無水MgSO4)，并濃縮。有機膠狀固體用乙醚研制得到黃色固體，重結晶(EtOAc-MeOH)，得到酸(1.91g)，為淺黃色結晶。濃縮CH2Cl2萃取物得到酯(396mg)，為橙色油狀物。
E.順式-3-苯基-D，L-脯氨酸鹽酸鹽將實施例15D的酯(375mg)在6N HCl中加熱回流17小時進行水解。冷卻反應混合物，用EtOAc洗滌反應混合物，并將水層濃縮至干。重結晶(MeOH-乙醚)，得到標題化合物(201mg)。
F.N-Boc-順式-3-苯基-D，L-脯氨酸將實施例15E的產物(189mg，0.84mmol)溶于2N NaOH(3mL)和1，4-二_烷(3mL)的混合物中。加入焦碳酸叔丁基酯(218mg，1.0mmol)，并將混合物在室溫攪拌過夜。旋轉蒸發除去二_烷，加入水(30mL)，混合物用EtOAc洗滌。水相冷卻至0℃，用3N HCl酸化，EtOAc萃取。有機層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，干燥(無水MgSO4)，并濃縮得到標題化合物(199mg)。
G.(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇N-Boc-順式-3-苯基-D，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸酯按照實施例4B的類似方法，使實施例15F的產物(192mg，0.66mmol)與(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(274mg，0.73mmol)在TBTU(277mg，0.73mmol)存在下偶合，得到標題化合物(286mg)。
H.順式-3-苯基-D，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸鹽酸鹽將實施例15G的產物(262mg)溶于CH2Cl2(5mL)，并在0℃用4N HCl-二_烷(4mL)處理。2小時后，將反應混合物濃縮至干，按照實施例3B的類似方法，剩余物用異丁基硼酸(66mg，0.64mmol)處理，得到標題化合物(71mg)，為白色固體。
實施例17反式-3-苯基-D，L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸鹽酸鹽[MG-363]
A.N-Boc-反式-3-苯基-L-脯氨酸按照實施例1A的類似方法，使N-乙酰基-反式-3-苯基-D，L-脯氨酸(如實施例15D制備；1.5g，6.44mmol)與(S)-a-甲基芐基胺(0.92mL，7.08mmol)在EDC(1.26g，7.08mmol)和HOBT(956mg，7.08mL)存在下偶合。非對映體產物用閃式色譜分開(1.5-2.5％HOAc-EtOAc洗脫)。將后洗脫級分濃縮，得到透明，無色油狀物(913mg)。
將油狀物(900mg，2.68mmol)溶于HOAc(7mL)和8N HCl的混合物中，并將混合物加熱回流18小時。將混合物濃縮至干。剩余物溶于水(30mL)，用EtOAc洗滌，再濃縮至干。
將剩余物再溶于1∶1的水-1，4-二_烷(15mL)中，按照實施例15F的類似方法用焦碳酸叔丁基酯(1.13g，5.20mmol)處理，得到標題化合物(574mg)，為白色固體。
B.反式-3-苯基-L-脯氨酸-L-亮氨酸硼酸鹽酸鹽按照實施例15G-H的類似方法，將實施例16A的產物(332mg，1.14mmol)與(1S，2S，3R，5S)-蒎烷二醇亮氨酸硼酸酯三氟乙酸鹽(452mg，1.20mmol)偶合，并脫保護得到標題化合物(101mg)，為白色固體。
實施例18動力學試驗表II概述了具有通式(1)或(2)結構的化合物在抑制20S蛋白酶體的動力學試驗中的測量結果。P，AA1，AA2，AA3，和Z1和Z2代表通式(1)或(2)中的結構。表II-V中的動力學分析方法是根據Rock等在細胞78761-771(1994)中的描述進行的。在這些表中，報道了Ki值，此值是酶和抑制劑相互作用形成酶抑制劑復合物時建立的離解平衡常數。此反應使用從兔肌肉中得到的SDS-活化的20S蛋白酶體進行。底物使用Suc-LLVY-AMC。











aCbz＝芐氧羰基；MS＝甲基磺酰基；Morph＝4-嗎啉羰基；(8-Quin)-SO2＝8-喹啉磺酰基；(2-Quin)-C(O)＝2-喹啉羰基；Bz＝苯甲酰基；(2-Pyr)-C(O)＝2-吡啶羰基；(3-Pyr)-C(O)＝3-吡啶羰基；(2-Pyz)-C(O)＝2-吡嗪羰基。
bNal＝β-(1-萘基)丙氨酸；(2-Nal)＝β-(2-萘基)丙氨酸；(2-Pal)＝β-(2-吡啶基)丙氨酸；(3-Pal)＝β-(3-吡啶基)丙氨酸；homoPhe＝高苯丙氨酸；(4-F)-Phe＝(4-氟苯基)丙氨酸。
cB(Z1)(Z2)替代AA3的羧基。
在表III中，P，AA1，AA2，AA3，和X代表通式P-AA1-AA2-AA3-X中的取代基。
表III證明，二肽硼酸比相應的二肽醛具有更低的Ki值。
表III二肽硼酸和二肽醛的比較

在表IV中，P，AA1，AA2，AA3，和X代表通式P-AA1-AA2-AA3-X中的取代基。
表IV證明，硼酸酯/硼酸化合物與肽醛相比，對于20S蛋白酶體比其它蛋白酶，例如組織蛋白酶B顯示出明顯優越的選擇性。
表IV硼酸酯和硼酸化合物對20S蛋白酶體的抑制
蛋白酶體的硼酸抑制劑的選擇性在表V中進-步得到證明。
表V硼酸酯和硼酸抑制劑對于20S蛋白酶體的選擇性

實施例19在C2C12細胞中對蛋白降解的抑制使用35S-甲硫氨酸對C2C12細胞(小鼠成肌細胞系)標記48小時。然后洗滌細胞，并在相同的添加了2mM未標記的甲硫氨酸的培養基中預孵育2小時。除去培養基，用新鮮等分量的含50％血清和測試濃度的化合物的預孵育培養基代替。然后除去培養基并制成10％TCA，離心。計算TCA可溶性放射性。通過TCA放射性的降低百分數計算對蛋白酶解的抑制。從這些數據，得到每個化合物的EC50。
通式(1)或(2)化合物的數據列于表VI。
表VI硼酸酯和硼酸化合物在C2C12細胞中對蛋白質降解的抑制




aCbz＝芐氧羰基；Morph＝4-嗎啉羰基；(8-Quin)-SO2＝8-喹啉磺酰基；(2-Quin)-C(O)＝2-喹啉羰基；Bz＝苯甲酰基；(2-Pyr)-C(O)＝2-吡啶羰基；(3-Pyr)-C(O)＝3-吡啶羰基；(2-Pyz)-C(O)＝2-吡嗪羰基。
bNal＝β-(1-萘基)丙氨酸；(2-Nal)＝β-(2-萘基)丙氨酸；(2-Pal)＝β-(2-吡啶基)丙氨酸；(3-Pal)＝β-(3-吡啶基)丙氨酸；homoPhe＝高苯丙氨酸。
cB(Z1)(Z2)替代AA3的羧基。
實施例20MG-273對大鼠皮質酮誘發的惡病的抑制將大鼠穩定在無3-甲基組氨酸飲食，然后放入代謝籠收集24小時尿樣。尿樣收集2天后，測定3-甲基組氨酸的基礎排出量，將大鼠每天皮下注射皮質酮(100mg/kg)處理。從皮質酮處理的第2天起，一些大鼠還用MG-273處理，通過皮下滲透泵以約120μg/kg體重/天的劑量給藥。對照的大鼠只接受賦形劑(25％DMSO/75％PEG(200))，以同樣方式給藥。圖1顯示出用MG-273處理降低了對皮質酮處理應答所誘發的3-甲基組氨酸的尿排出量。
實施例21MG-273對NF-κB活化的抑制此分析按照以前的描述進行(Palombella等，細胞，78773-785(1994))。用THF-α處理一定的時間激發MG63骨肉瘤細胞。制備全細胞提取物并通過使用從人IFN-β基因啟動子得到的PRDII探針進行電泳遷移率變動分析。圖2顯示出，用MG-273預處理1小時可抑制NF-κB結合活性。蛋白酶體的醛抑制劑，MG-132(Cbz-L-Leu-L-Leu-L-Leu-H)，也可抑制NF-κB結合活性，但MG-102(Ac-L-Leu-L-Leu-L-Met-H)對20S蛋白酶體是非活性的，不抑制NF-κB結合活性。
實施例22MG-273對HUVE細胞上細胞粘著分子表達的抑制在加入100U/mL TNF-α之前，將HUVEC在微量滴定板中暴露于標明濃度的抑制劑中1小時。在4℃進行細胞表面結合分析，使用飽和濃度的對細胞粘著分子特異性的單克隆抗體(Becton Dickenson)和結合熒光的F(ab′)2山羊抗鼠性IgG(Caltag Labs，San Francisco，CA)。熒光免疫測定對E-選擇蛋白和I-CAM進行4小時，對V-CAM進行16小時。圖3顯示出TNF-α激發的HUVEC上的細胞表面表達I-CAM，V-CAM和E-選擇蛋白被0.5μM或更高濃度的MG-273明顯地抑制。
實施例23硼酸化合物對小鼠中DTH應答的阻斷對自然小鼠兩后肢足墊施用20μL的0.5％(v/v)2，4-二硝基氟代苯在4∶1丙酮/橄欖油中的溶液使其敏化。此過程連續進行兩天，定為第0和1天。
在第5天通過對左耳兩側施用10μL的0.2％(v/v)2，4-二硝基氟代苯在4∶1丙酮/橄欖油中的溶液得出接觸敏感性應答的傳出相。對側的對照耳兩側僅用10μL的賦形劑處理。在此過程中小鼠通過腹膜內(i.p.)注射氯胺酮(80mg/kg，Henry Schein)和賽拉嗪(16mg/kg，Henry Schein)的混合物輕度麻醉。
在對耳施用攻擊劑量的2，4-二硝基氟代苯之前30分鐘，以在0.5％甲基纖維素(4000厘泊Fisher Scientific)中的懸浮液形式使用試驗化合物對其口服給藥。使用具有1.25mm球形頭的24單位1英寸軟性喂針(RobozSurgical)使最終劑量的體積為0.5mL。
攻擊約18小時后，使用Mitutoyo Digital千分尺測量對照和試驗耳的腫脹程度。確定每個試驗組中試驗耳(左)與對照耳(右)的厚度的絕對差。通過將該厚度差與計算出的賦形劑對照組的厚度差比較測定效能。試驗結果列于表VII。
表VII在小鼠中對DTH應答的抑制

所有前述公開和美國專利申請在這里作為參考全部引入。
前面的發明為了清楚和易理解的目的已作了詳細描述，但本領域的技術人員在閱讀了此公開后應理解所做的形式和細節上的變化均未脫離本發明的實際范圍和權利要求范圍。
權利要求
1.式(1a)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中P是氫或者氨基保護部分；A是0；X2是-C(O)-NH-；R是氫或C1-8烷基；R2是-CH2-R5；R3是C4烷基；R5是芳基或環烷基，其中R5任選地被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基；Z1和Z2各自獨立地是烷基，羥基，烷氧基，或芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N、S或O。
2.權利要求1的化合物，其中R是氫。
3.權利要求1的化合物，其中R3是異丁基。
4.權利要求1的化合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-，其中R7是烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，或者飽和或部分不飽和的雜環中的一個，其中R7的環部分被任選地取代。
5.權利要求1的化合物，其中P是R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-，其中R7是烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基中的一個，其中R7的環部分被任選地取代。
6.權利要求4或5的化合物，其中R7是任選地被取代的芳基或芳烷基。
7.權利要求4或5的化合物，其中R7是任選地被取代的雜芳基或雜芳烷基。
8.權利要求1的化合物，其中R5是任選地被取代的C6-10芳基。
9.權利要求1的化合物，其中R5是苯基。
10.權利要求9的化合物，其中R1和R2都是羥基。
11.權利要求9的化合物，其中Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子獨立地選自N、S和O。
12.式(1a)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-，且R7是任選地被取代的芳基或芳烷基；A是0；X2是-C(O)-NH-；R是氫；R2是芐基；R3是C4烷基；和Z1和Z2獨立地是羥基，烷氧基或芳氧基中的一個，或Z1和Z2一起形成由二羥基化合物衍生的基團，所述二羥基化合物在鏈或環中具有由至少兩個相連原子分隔的至少兩個羥基，所述鏈或環含有碳原子，和任意性可有可無的一個或多個雜原子，雜原子可以是N、S或O。
13.權利要求12的化合物，其中R7是苯基。
14.一種組合物，該組合物在與生理上可接受的鹽水載體組合時形成一種適合給患者靜脈內、肌內或皮下施用的溶液，所述溶液包含式(1a)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中P是氫或者氨基保護部分；A是0；X2是-C(O)-NH-；R是氫或C1-8烷基；R2是-CH2-R5；R3是C4烷基；R5是芳基或環烷基，其中R5任選地被一個或兩個獨立地選自下列的取代基取代C1-6烷基，C3-8環烷基，C1-6烷基(C3-8)環烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，氰基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6)烷基氨基，芐基氨基，二芐基氨基，硝基，羧基，(C1-6)烷氧羰基，三氟甲基，鹵素，C1-6烷氧基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C6-10芳基(C1-6)烷氧基，羥基，C1-6烷硫基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳硫基，C6-10芳基亞磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C1-6烷基(C6-10)芳基，和鹵代(C6-10)芳基；Z1和Z2都是羥基。
15.權利要求14的組合物，其中R是氫。
16.權利要求14的組合物，其中R3是異丁基。
17.權利要求14的組合物，其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-，其中R7是烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳基烷基，或者飽和或部分不飽和的雜環中的一個，其中R7的環部分被任選地取代。
18.權利要求14的組合物，其中P是R7-NH-C(O)-或R7-O-C(O)-，其中R7是烷基，環烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基中的一個，其中R7的環部分被任選地取代。
19.權利要求17或18的組合物，其中R7是任選地被取代的芳基或芳烷基。
20.權利要求17或18的組合物，其中R7是任選地被取代的雜芳基或雜芳烷基。
21.權利要求14的組合物，其中R5是任選地被取代的C6-10芳基。
22.權利要求14的組合物，其中R5是苯基。
23.一種組合物，該組合物在與生理上可接受的鹽水載體組合時形成一種適合給患者靜脈內、肌內或皮下施用的溶液，所述溶液包含式(1a)化合物或其藥學上可接受的鹽 其中P是R7-C(O)-或R7-SO2-，且R7是任選地被取代的芳基或芳烷基；A是0；X2是-C(O)-NH-；R是氫；R2是芐基；R3是C4烷基；和Z1和Z2都是羥基。
24.權利要求23的組合物，其中R7是苯基。
全文摘要
本發明公開了一種降低動物中蛋白質降解速率的方法，包括使所述動物的細胞與特定的硼酸酯和硼酸化合物接觸。還公開了新的硼酸酯和硼酸化合物，其制備和用途。
文檔編號A61P17/00GK101077875SQ20071008872
公開日2007年11月28日 申請日期1995年10月27日 優先權日1994年10月28日
發明者J·亞當斯, 馬裕庭, R·斯坦恩, M·巴瓦斯基, L·格里尼爾, L·普拉蒙頓 申請人:千年藥物公司