專利名稱：由阿羅地平的非對映的酒石酸鹽分離其對映體的制作方法
在此描述的本發明提供了在二甲基亞砜存在下通過鹽的形成有效地分離阿羅地平(amlodipine)的光學異構體的方法。
阿羅地平1a及其鹽是長效鈣離子通道阻斷劑，并可用于治療心肌功能障礙，如心絞痛、高血壓及充血性心力衰竭。阿羅地平的兩個對映體及其鹽具有不同的藥理學特性。S-(-)-異構體是更強的鈣離子通道阻斷劑，而R-(-)-異構體還具有治療或預防動脈粥樣硬化的活性。
J.E.Arrowsmith等在J.Med.Chem(1986)29 1696中描述了通過分離非對映體的疊氮化物酯1b制備阿羅地平的兩個對映體，J.E.Arrowsmith在EPA331315中描述了利用酸1c的辛可靈鹽來拆分中間體最終得到對映體純的阿羅地平異構體。S.Goldman等在J.Med.Chem.(1992)35 3341中描述了非對映體酰胺異構體1d的色譜分離。 (a)R＝CH2CH3，X＝NH2；(b)R＝CH2CH(OCH3)Ph，X＝N3；(c)R＝H，X＝N3；(d)R＝CH2CH3，X＝(1S)-camphanoylamino已公開的拆分阿羅地平中間體或衍生物的方法中，沒有一種是易于工業應用的有效并且經濟的方法。因此需要提供富含某種對映體的阿羅地平異構體的其它方法。
最近，S.Goldman等在Angew.Chem.Int.Edn.(Engl.)(1991)30 1559中的綜述描述了提供高度對映體過量(e.e.)的手性1，4-二氫吡啶的多種方法。此綜述的2.2部分(堿性二氫吡啶衍生物的外消旋混合物的拆分(Resolution of Racemic Mixtures of Basic DihydropyridineDerivatives))宣稱“手性酸如樟腦磺酸及取代的酒石酸已被用于分離堿性二氫吡啶衍生物的對映體，產率高達30％”(著重強調之所在)。使用這些方法將阿羅地平拆分成其對映體，在產率和對映體純度方面結果都不令人滿意。在其報告的方法中最常用的“取代的酒石酸”是O，O′-二苯甲酰基酒石酸，與此試劑一起使用的有不同的溶劑，其中最常用的是乙醇。
我們在此描述制備阿羅地平1a及其鹽的兩種對映體的一種新的、簡單、經濟而且有效的方法，它有意外的好產率及對映體純度。本發明提供了由其混合物中分離阿羅地平的R-(+)-及S-(-)-異構體的方法，其中包括將混合物與L-或D-酒石酸在含有足夠量二甲基亞砜的有機溶劑中反應，分別將R-(+)-阿羅地平的L-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物或S-(-)-阿羅地平的D-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物沉淀。酒石酸及DMSO的使用對此獨特的分離方法都是必需的。
每摩爾阿羅地平優選使用約0.5摩爾或約0.25摩爾的L-或D-酒石酸。
沉淀優選是阿羅地平的半酒石酸單溶劑化物。這些溶劑化物也形成了本發明的一部分。
沉淀的分離可通過本領域熟知的方法進行，例如通過過濾、離心或傾析，此后其中適當富含所需異構體的沉淀或濾液或上清液可進一步處理。正如本領域熟知的，用于一種非對映體的進一步處理的方法可同樣用于其對映體。
沉淀的DMSO溶劑化物可用幾種方法進一步處理。由有機溶劑中重結晶可得到不含DMSO的阿羅地平酒石酸鹽。可用堿進一步處理得到游離的對映體純的阿羅地平異構體。沉淀的阿羅地平DMSO溶劑化物也可用堿處理直接得到光學純的阿羅地平游離堿，而不需要分離阿羅地平酒石酸鹽。
分離出阿羅地平酒石酸鹽的DMSO溶劑化物沉淀后，余下的濾液或上清液也可進一步處理。除掉部分剩余的溶劑可得到另一批原阿羅地平酒石酸鹽DMSO溶劑化物沉淀，可以用與上述相同的方法將其分離。或者，用原來使用的酒石酸的對映體處理濾液或上清液，得到對映體阿羅地平異構體的酒石酸鹽溶劑化物。當每摩爾阿羅地平使用約0.25摩爾酒石酸時，這種處理的效果特別好(見實施例9)。向濾液或上清液中加入不同的溶劑也可促進沉淀。或者，也可用見處理原來剩余的濾液或上清液，可先除去溶劑或先不除去溶劑，然后可通過本領域熟知的方法處理，得到阿羅地平的異構體或其鹽，其中阿羅地平是原來沉淀的對映體。可以理解上述步驟可以進行多種不同的結合及重復以得到最佳的所需產率及光學純度。因此，由其混合物中有效地分離兩種對映體是可能的。
進行拆分所優選的溶劑是DMSO，及存在一種或多種助溶劑的DMSO，助溶劑選自熟知的溶劑如酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烴、水、腈及烴。優選的酮是丙酮及甲基乙基酮(MEK)。優選的醇是C1-C7飽和醇如丙-2-醇。優選的醚是乙醚和四氫呋喃(THF)。優選的酰胺是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)及N，N′二甲基丙烯基脲(DMPU)。優選的酯是乙酯如乙酸乙酯。優選的氯代烴是氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷。優選的腈是C2-C7腈如乙腈。優選的烴是C5-C10烴如甲苯。
DMSO中存在的助溶劑的最大量可隨所用特定助溶劑變化，本領域技術人員在每個特定例子中可容易地確定得到所需DMSO溶劑化物沉淀的合適的用量。優選助溶劑存在的量占DMSO體積的0.2至6％(體積)。
在某些例子中，如用丙酮，助溶劑的存在量可高達占總溶劑混合物的50％(v/v)。
分離DMSO溶劑化物沉淀的優選方法為過濾及離心。特別優選過濾。
酒石酸鹽的重結晶溶劑優選醇，如甲醇。
由其鹽制備阿羅地平的堿優選金屬氫氧化物、氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽及酰胺。特別優選堿金屬氫氧化物及氧化物，如氫氧化鈉。
此方法的特征是在有或沒有助溶劑的DMSO中將外消旋或部分拆分的阿羅地平1a與光學活性的酒石酸反應。這導致結晶沉淀的形成，可通過過濾分離。對下面特定實施例中得到的結晶沉淀的分析表明每摩爾阿羅地平加入約1摩爾當量的DMSO和0.5摩爾當量的酒石酸。使用D-酒石酸的方法示意如下 可以理解也可使用L-酒石酸，其中R-(+)-阿羅地平異構體形成沉淀。也應理解一旦形成沉淀，可以用幾種方式進一步處理，例如如上所述提供游離堿，或提供阿羅地平異構體的鹽和/或溶劑化物。還應理解基于一種特定對映體的分離(或部分分離)的發生，所得濾液因此富含另一對映體(antipdode)，可用相似的方式對其進一步處理。當每摩爾阿羅地平使用約0.25摩爾酒石酸時，此方法特別好。助溶劑可用于拆分步驟，并可帶來經濟、容易操作等優點，其條件是DMSO以足夠的量存在能夠產生DMSO溶劑化物沉淀。
本發明以下面的實施例舉例說明。
通過手性HPLC測定光學純度。用于此分離的HPLC的條件如下柱-Ultron ES-OVM，卵類粘蛋白-15cm；流速-1 mL/min；測定波長360nm；洗脫液-磷酸氫二鈉緩沖液(20nM，pH7)乙腈，80∶20。樣品溶解在乙腈∶水，50∶50，0.1mg/ml溶液。實施例1由(R，S)-阿羅地平制備S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物向攪拌的114.27g(R，S)-阿羅地平的558ml溶液中加入21gD-(-)-酒石酸(0.5摩爾當量)的DMSO溶液558ml。5分鐘內開始沉淀，并將所得淤漿室溫攪拌過夜。過濾收集固體，用500ml DMSO然后用500ml丙酮洗滌。然后在50℃真空干燥過夜得到71.3g(理論產率的91％)S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物，m.p.158-160℃，(實測值C51.28％，H6.10％，N4.93％；計算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OSC51.29％，H6.10％，N4.98％)，通過手性HPLC測定98％非對映體過量(d.e.)。實施例2由S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物制備S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單水合物將50g S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物溶于250ml回流的甲醇中。冷卻，出現固體沉淀，并將淤漿室溫攪拌過夜。過濾收集固體，用150ml甲醇洗滌，然后在50℃真空干燥過夜得到38.4g(86％)S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單水合物，m.p.134-137℃，(實測值C52.67％，H6.25％，N5.49％；計算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·H2OC52.64％，H6.02％，N5.58％)，通過手性HPLC測定非對映體過量98％。實施例3由S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單水合物制備S-(-)-阿羅地平將30g S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單水合物在230ml二氯甲烷和230ml 2N氫氧化鈉(aq)中形成淤漿20分鐘。然后分離掉有機溶液并用水洗滌一次。蒸餾掉二氯甲烷并用己烷置換，得到淤漿。過濾收集固體并在50真空干燥過夜得到21.6g(88％)S-(-)-阿羅地平，m.p.108-110℃，(實測值C58.57％，H6.37％，N6.76％；計算值C20H25N2O5ClC58.75％，H6.16％，N6.85％)，α]D25-32.5°(c＝1，MeOH)，通過手性HPLC測定對映體過量98.4％。實施例4由S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物制備S-(-)-阿羅地平將5g S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物在56ml二氯甲烷和56ml 2N氫氧化鈉(aq)中形成淤漿40分鐘。然后分離有機溶液并用水洗滌一次。蒸餾掉二氯甲烷并用己烷置換，得到淤漿。過濾收集固體并在50℃真空干燥過夜得到3.39g(93％)S-(-)-阿羅地平，m.p.107-110℃，(實測值C58.31％，H6.57％，N650％；計算值C20H25N2O5ClC58.75％，H6.16％，N6.85％)，α]D25-28.5°(c＝1，MeOH)，通過手性HPLC測定對映體過量97％。實施例5由(R，S)-阿羅地平制備R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物向攪拌的114.27g(R，S)-阿羅地平的558ml溶液中加入21.0g L-(-)-酒石酸(0.5摩爾當量)的DMSO溶液558ml。5分鐘內開始沉淀，并將所得淤漿室溫攪拌過夜。過濾收集固體，用500ml DMSO然后用500ml丙酮洗滌。然后在50℃真空干燥過夜得到67.0g(理論產率的85％)R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物，m.p.159-161℃，(實測值C51.27％，H6.08％，N4.91％；計算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]C2H6OSC51.29％，H6.10％，N4.98％)，通過手性HPLC測定98％非對映體過量。實施例6由R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物制備R-(+)-阿羅地平-半-L-酒石酸鹽-單水合物將40g R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物溶于200ml回流的甲醇中。冷卻，出現固體沉淀，并將淤漿室溫攪拌過夜。過濾收集固體，用120ml甲醇洗滌，然后在50℃真空干燥過夜得到30.0g(84％)R-(+)-阿羅地平-半-L-酒石酸鹽-單水合物，m.p.132-135℃，(實測值C52.68％，H6.23％，N5.46％；計算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·H2OC52.64％，H6.02％，N5.58％)，通過手性HPLC測定非對映體過量97.5％。實施例7由R-(+)-阿羅地平-半-L-酒石酸鹽-單水合物制備R-(+)-阿羅地平將25g R-(+)-阿羅地平-半-L-酒石酸鹽-單水合物在200ml二氯甲烷和200ml 2N氫氧化鈉(aq)中形成淤漿20分鐘。然后分離掉有機溶液并用水洗滌一次。蒸餾掉二氯甲烷并用己烷置換，得到淤漿。過濾收集固體并在50℃真空干燥過夜得到17.8g(87％)R-(+)-阿羅地平，m.p.108-110℃，(實測值C58.67％，H6.24％，N6.76％；計算值C20H25N2O5ClC58.75％，H6.16％，N6.85％)，α]D25+28.3°(c＝1，MeOH)，通過手性HPLC測定對映體過量97.5％。實施例8由R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物制備R-(+)-阿羅地平將5g R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物在56ml二氯甲烷和56ml 2N氫氧化鈉(aq)中形成淤漿40分鐘。然后分離有機溶液并用水洗滌一次。蒸餾掉二氯甲烷并用己烷置換，得到淤漿。過濾收集固體并在50℃真空干燥過夜得到3.43g(94％)R-(+)-阿羅地平，m.p.106-109℃，(實測值C58.26％，H6.59％，N6.43％；計算值C20H25N2O5ClC58.75％，H6.16％，N6.85％)，α]D25+29.9°(c＝1，MeOH)，通過手性HPLC測定對映體過量98.5％。實施例9由(R，S)-阿羅地平制備S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物和R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物向攪拌的1.02g(R，S)-阿羅地平的5mlDMSO溶液中加入0.099g(0.25摩爾當量)的D-酒石酸在5ml DMSO中的淤漿。然后將所得混合物攪拌過夜并將形成的固體濾掉，用2ml丙酮洗滌并在50℃真空干燥過夜得到0.47g(理論產率的67％)S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物；m.p.159-162℃，(實測值C51.45％，H6.13％，N4.77％；計算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OSC51.29％，H6.10％，N4.98％)，通過手性HPLC測定＞99.5％非對映體過量。向濾液中加入0.099g(0.25摩爾當量)的L-酒石酸。然后將所得混合物攪拌過夜并將形成的固體濾掉，用2ml丙酮洗滌并在50℃真空干燥過夜得到0.33g(理論產率的47％)R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物，m.p.159-162℃，(實測值C51.49％，H6.12％，N4.85％；計算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OSC51.29％，H6.10％，N4.98％)，通過手性HPLC測定＞99.5％非對映體過量。實施例10由(R，S)-阿羅地平制備S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物和R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物使用實施例9的方法，但用50∶50(v/v)DMSO/丙酮混合物代替DMSO。
S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物的產量＝0.22g(理論產率的31％)；m.p.160-163℃，(實測值C51.13％，H6.03％，N4.91％；計算值C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OSC51.29％，H6.10％，N4.98％)，通過手性HPLC測定99.5％非對映體過量。
R-(+)-阿羅地平-半-L-單-酒石酸鹽-DMSO-溶劑化物的產量＝0.19g(理論產率的27％)，m.p.160-163℃，(實測值C51.39％，H6.01％，N4.82％；C20H25N2O5Cl·0.5[C4H6O6]·C2H6OS計算值C51.29％，H6.10％，N4.98％)，通過手性HPLC測定98％非對映體過量。實施例11S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物使用相同的摩爾比重復實施例1的方法，但是使用加入助溶劑的DMSO，如表中所示。比例為體積比(v/v)。然后按照實施例2-4的方法可將溶劑化物處理成S-(-)-阿羅地平。表
權利要求
1.由阿羅地平混合物中分離其R-(+)-和S-(-)-異構體的方法，其中包括在含有足夠分別使R-(+)-阿羅地平的L-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物或者S-(-)-阿羅地平的D-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物沉淀的二甲基亞砜(DMSO)的有機溶劑中，將異構體混合物與L-或D-酒石酸反應。
2.權利要求所述的方法，其中溶劑是DMSO。
3.權利要求1所述的方法，其中溶劑是DMSO和助溶劑的混合物，助溶劑存在的量足以允許DMSO溶劑化物沉淀的產生。
4.權利要求3所述的方法，其中助溶劑是水或酮、醇、醚、酰胺、酯、氯代烴、腈或烴。
5.權利要求4所述的方法，其中助溶劑是水、丙酮、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、甲苯、異丙醇或N，N′-二甲基丙烯基脲。
6.權利要求3至6中任一項所述的方法，其中助溶劑的存在量占DMSO體積最高達50％(體積)。
7.權利要求6所述的方法，其中助溶劑的存在量是0.2至6％(體積)。
8.上述權利要求中任一項所述的方法，其中L-或D-酒石酸的用量是每摩爾阿羅地平約0.5摩爾或約0.25摩爾。
9.上述權利要求中任一項所述的方法，其中溶劑化物沉淀分別是S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物或R-(+)-阿羅地平-半-L-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物。
10.S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物。
11.R-(+)-阿羅地平-半-L-酒石酸鹽-單-DMSO-溶劑化物
12.S-(-)-阿羅地平-半-D-酒石酸鹽-單水合物。
13.R-(+)-阿羅地平-半-L-酒石酸鹽-單水合物。
全文摘要
由阿羅地平混合物中分離其R-(+)-和S-(-)-異構體的方法，其中包括在含有足夠分別使R-(+)-阿羅地平的L-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物或者S-(-)-阿羅地平的D-酒石酸鹽的DMSO溶劑化物沉淀的二甲基亞砜(DMSO)的有機溶劑中，將異構體混合物與L-或D-酒石酸反應。
文檔編號C07D211/90GK1144523SQ95192238
公開日1997年3月5日 申請日期1995年3月6日 優先權日1994年3月24日
發明者P·L·斯巴勒果 申請人:輝瑞研究與發展公司