9－脫氮鳥嘌呤衍生物的制備方法

專利名稱：9－脫氮鳥嘌呤衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及制備9-脫氮鳥嘌呤衍生物的方法。用本發明的方法生產9-脫氮鳥嘌呤衍生物經濟而且總產量高。本發明方法使得大規模生產9-脫氮鳥嘌呤衍生物成為可能。
現有技術背景9-脫氮鳥嘌呤衍生物是已知的，它們包括具有以下通式的化合物

其中的X可以是取代或未取代的芳環、5至6元雜環、脂環或烷基；Y可以是H、烷基、CH2CN、CH2CONH2、CH2CO2H或CH2CO2烷基；Q可以是H、烷基、CF3或苯基。例如，參見美國專利4,923,872、4,985,433、4,985,434、5,008,265、5,008,270和5,189,039和WO/90/10631，以上均被本文引為參考。還可參見Montgomery等，J.Med.Chem.1993,36,55-69。
如Montgomery，Med.Res.Rev.，1933,13,209-228所述，9-脫氮鳥嘌呤衍生物被用作嘌呤核苷磷酸化酶的抑制劑(PNP，EC2.4.2.1)，有些已經在臨床試驗中顯示有效。例如，參見Montgomery等，Drugs Future1993,18,887-890。各種9-脫氮鳥嘌呤衍生物還表現出對T細胞的選擇性抑制作用，抑制細胞免疫。它們可以用來治療自身免疫性疾病、移植排斥、牛皮癬或哺乳動物痛風。而且，其中某些還加強抗病毒或抗腫瘤嘌呤核苷的抗病毒和抗腫瘤效果。
以前已有兩種方法研究合成結構式I化合物(

圖1和圖2)。圖1的方法(Y＝H)可參見美國專利4,923,872(見圖1)。但是，它不適于制備多種由結構式I代表的化合物。
圖2的合成法是Montgomery等(J.Med.Chem.，1993,36,55-59)在Lim等，J.Org.Chem.，1979,44,3826-3829；Lim等，Tetrahedron Lett.，1981,22,25-28；和Lim等，J.Org.Chem.，1983,48,780-788的基礎上形成的。
圖2的方法有許多缺點步驟數過多(10)造成總產率低；起始物和反應試劑很昂貴使得該方法在經濟上不可行；有些試劑如果大量使用會帶來困難和危險(引火、催淚)；在有些步驟中必需去除水分，這在大規模生產時有時難以做到；有些分離和操作(層析、加壓反應)難以大規模進行；有些步驟中需要使用大量鹵化溶劑，造成花費高且不利于環境的廢料排放問題。
臨床研究需要大量的結構式I化合物。但是，以上圖1和圖2中的方法都不適于大規模合成。所以，需要有一種提供足量結構式I化合物的經濟可行的新合成方法。
發明概述本發明提供一種制備9-脫氮鳥嘌呤衍生物的方法，它比現有技術有顯著的進步。本發明方法易于大規模操作，而且，所要求化合物的總產量很高。
而且，本發明方法不需要鹵化溶劑，不需要極端溫度或壓力。尤其是，本發明方法涉及生產以下結構式的9-取代-9-脫氮鳥嘌呤衍生物

其中的X選自取代和未取代芳基、5和6元雜環、脂環和由以下結構式代表的基團

其中R5是一個可任意取代的環基團，可含有一個或多個雜原子，其中，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-6，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，而R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；Q選自氫、C1-3烷基、CF3和苯基；Y選自氫、C1-4烷基，C1-4烷基CN、C1-4烷基CONH2、C1-4烷基CO2H和C1-4烷基CO2C1-4烷基。
本發明方法包括以下結構式II的醛或酮

其中的X和Q與結構式I中的相同，與氨基丙二酸(aminomalonate)二C1-4烷酯反應得到以下結構式III表示的烯胺

其中R1是C1-4烷基，X和Q與結構式I中的定義相同。
以上所得的烯胺III與堿反應得到以下結構式IV的環吡咯

其中的X和Q與上述定義相同，R2是C1-4烷基。
以上步驟所得的環吡咯IV與脲化合物或氨基甲亞胺酸(carbamimidoic acid)衍生物反應得到被保護胍基化合物。脲化合物用下式V表示R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3其中的R3是C1-4烷基，Z是1至4個碳原子的烷硫基、＝S、S-H、Cl或C1-4烷氧基。
當與脲反應時，被保護胍基化合物表示為結構式VI

其中的X、Q和R2和R3與上述定義相同。
被保護胍基化合物經與三氟乙酸反應而轉化為所需的結構式I最終產物。或者，被保護胍基化合物與C1-4烷氧基、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應，然后用酸中和。
氨基甲亞胺酸衍生物由結構式Va表示

其中R10各自為苯基或一取代或多取代的苯基，并且取代基更一般為鹵素如氯、三氟甲基、硝基、C1-6烷基或C1-3烷氧基中的一個；R11是C1-4烷氧基。
如果使用氨基甲亞胺酸衍生物，被保護胍基化合物表示為結構式VIa

附圖概述圖1和圖2是制備特定9-脫氮鳥嘌呤衍生物的現有技術的方法。
圖3說明本發明生產9-脫氮鳥嘌呤衍生物的方法。
圖4說明本發明生產9-脫氮鳥嘌呤衍生物的另一種方法。
實施本發明的多種方式及最佳方式本發明涉及生產以下結構式I的9-脫氮鳥嘌呤衍生物，尤其是9-取代-9-脫氮鳥嘌呤衍生物的方法

其中的X選自取代和未取代芳基、5和6元雜環、脂環和由以下結構式代表的基團

其中R5是一個可任意取代的環基團，其中可含有一個或多個雜原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-6，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，而R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；取代的環可以包括一個或二個取代基，該取代基可以是鹵素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、芐氧基、羥基和三氟甲基。較好的芳基是芐基和1-或2-萘基。
雜環含有一個N、S或O原子作為環內雜原子。典型的5元雜環包括2-或3-呋喃基2-或3-噻吩基、2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基和2-或3-吡咯烷基。
典型的6元雜環包括2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-四氫吡喃基和2-、3-或4-吡啶基。
脂環的例子包括環烷和環烯。環烷和環烯在結構中宜包含至多9個碳原子。較好的基團是單環環烷，例如環戊基、環己基和環庚基，多環環烷，例如1-和2-金剛烷基、1-降冰片烷基、2-外向-降冰片烷基、2-內向-降冰片烷基、1-和2-二環[2.2.2]辛基、1-，2-，3-，6-和8-二環[3.2.1]辛基、和1-，2-和3-二環[3.3.1]壬基和諸如環己烯、1-和2-降冰片烯基的環烯烴。
前文結構式IA中任意取代的環基團(以下稱為環)包括宜含5至9個原子的芳香族、雜芳香族、脂環和雜脂環基團。較好的可選性取代基包括鹵素、羥基、烷氧基、烷基和三氟甲基。取代基的實例有氯、氟、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、甲基、乙基、丙基和丁基。適宜的雜原子包括氧、氮和硫，它們可以組合存在于同一基團中。適宜的芳香族和雜芳香族基團包括苯基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，2-或3-吡咯基、2-、4-或5-噻唑基、2-吡嗪基、3-或4-噠嗪基和3-、4-或5-吡唑基。適宜的脂環和雜脂環基團是1-和2-金剛烷基、環己基、環庚基、2-或3-四氫呋喃基、2-或3-四氫噻吩基、2-或3-四氫吡喃基、2-，3-或4-哌啶基、3-或4-吡唑烷基、2-，4-或5-噻唑烷基、2-或3-哌嗪基、2-或3-嗎啉基、或3-或4-六氫噠嗪基。
根據本發明制備的較好的化合物例如2-氨基-7-(3-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-芐氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-芐氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-氟苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-甲基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-甲氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-三氟苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3,4-二氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-氯苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-芐氧基苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-碘苯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-金剛烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-金剛烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(環戊基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(環己基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(環庚基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-外向-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-內向-降冰片烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-降冰片烯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-降冰片烯基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二環[2.2.2]-辛基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二環[3.2.1]-辛基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-二環[3.3.1]-壬基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-正金剛烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-吡啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(1-環己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-環己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-環己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(環己烯基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-哌啶基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氫呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氫呋喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氫噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氫噻吩基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-吡咯烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-吡咯烷基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(2-四氫吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(3-四氫吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；2-氨基-7-(4-四氫吡喃基甲基)-3H，5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-酮；結構式I中的Q可以是氫、C1-C3烷基或苯基，其中以氫為佳。
結構式I中的Y可以是氫、C1-C4烷基、C1-C4烷基CN、C1-C4烷基CONH2、C1-C4烷基CO2H，和C1-C4烷基CO2C1-4烷基，其中以H為佳。
本發明方法包括以下結構式II的醛或酮(其中的X和Q與結構式I中定義的相同)與氨基丙二酸二C1-4烷酯反應得到烯胺。

適宜的氨基丙二酸二烷酯例子有氨基丙二酸二甲酯、氨基丙二酸二乙酯、氨基丙二酸二丙酯和氨基丙二酸二丁酯。此外，丙二酸酯可以是丙二酸混合酯，例如丙二酸酯。其中以氨基丙二酸二乙酯為佳。
反應一般在約20℃至60℃下進行，以在常溫和常壓下進行為佳。反應一般在純水，或水與C1-C4低級醇等有機稀釋劑的含水介質中進行。這一步反應的pH一般約為5至8，以約6為佳，這可以通過添加有機或無機酸來調節，例如乙酸或HCl。
所得的烯胺可由以下結構式III表示

其中的R1是C1-C4烷基，其中的X和Q與結構式I中的定義相同，R1以乙基為佳。
出人意料的是，結構式III的烯胺可以被環化，而無需保護仲氮基團。
結構式II的醛和酮可用多種不同方法來制備。特別是，結構式XCHO表示的醛有市售的，和/或可以利用已知的現有技術方法制備得到。醛XCHO通過已知的縮合反應轉化成縮醛或縮酮，例如象Manchand等，J.Org.Chem.，1992,57,3531-3535所述的那樣，在堿性條件下與3,3-二甲氧基丙腈反應。
如有必要，醛和/或縮醛起始物可以通過簡單的蒸餾來純化。縮醛和縮酮可由以下結構式表示

然后，縮醛或縮酮可經處理得到結構式II的醛。處理方法之一是將縮醛與硫酸、鹽酸、磷酸、三氟乙酸或甲磺酸之類的強酸混合。適宜的酸是6N的鹽酸。酸應過量使用。
以上反應產生以下結構式的共軛醛或酮

沉淀出的共軛醛或酮經分離呈晶狀固體或呈油狀。然后，用例如氫在以碳為載體的鈀或鉑催化劑上將共軛醛或酮還原成結構式II的酮或醛。
在另一種方法中，可以用負載在碳上的鉑或鈀之類的氫化催化劑或使用硼氫化鈉來還原縮醛或縮酮，生成以下結構式的縮醛或縮酮

然后用鹽酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸或甲磺酸之類的強酸將以上化合物轉化成結構式II的醛或酮。適宜的是6N的鹽酸。
而且，還可以利用美國專利5,189,039(本文引為參考)所述的方法來制備結構式II的醛或酮。
然后，本發明方法包括使結構式III的烯胺與堿反應生成環吡咯。合適的堿包括強無水堿，例如堿金屬和堿土金屬的氫氧化物、氫化鈉和氨基鈉，還有有機堿，例如吡啶、三乙胺、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)。
環化步驟是在C1-4低級醇(以甲醇為佳)存在下進行的。堿量一般為每摩爾烯胺約1至3摩爾。
本方法中該步的溫度一般在約20℃至60℃，以常溫為佳。該步驟通常在約1至6小時完成，更一般地約2至4小時內。
利用常規方法可以容易地較大規模地分離環吡咯，而且具有優良的產率。
環吡咯再與脲化合物反應生成被保護的胍基化合物，所用方法例如Kim等所述的制備胍類的改進方法，Tetrhedron Letters，Vol.34，No.48，pp.7677-7680,1993。或者，環吡咯可以與氨基甲亞胺酸(carbamimidoic acid)衍生物反應生成被保護的胍基化合物。
脲化合物由以下結構式表示R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3其中的R3是C1-4烷基，Z是C1-4烷硫基、＝S、S-H、Cl或C1-4烷氧基。
氨基甲亞胺酸衍生物可由以下結構式表示

其中的R10是苯基，或單取代或多取代的苯基，取代基一般多為氯之類的鹵素、三氟甲基、硝基、C1-6烷基或C1-3烷氧基中的一個；R11是C1-4烷氧基。
如果使用的是脲化合物，被保護的胍基化合物由以下結構式表示

其中的X、Q和R2和R3與前文所述相同。
如果使用的是亞氨基甲酸衍生物，被保護的胍基化合物由以下結構式表示

其中的X、Q和R10與前文所述相同。
這一縮合反應可在金屬鹽存在下進行，或者，如果Z是烷硫基，可在弱酸存在下進行。合適的鹽包括氯化汞、碘化汞、硫酸銅、氯化鋅、氯化錫、硝酸銀、氯化鋁、氧化鉛、硝酸鉛、氯化鐵、氟化鋅、氟化鎳和氯化鎳。合適的弱酸包括乙酸、草酸和琥珀酸。
此外，該反應可在堿和有機溶劑存在下進行，例如用于環化步驟的堿和乙腈。
溫度一般約為20℃至100℃，以約常溫為宜。
被保護的S-烷基異硫脲衍生物是已知的，可以利用Kruse等，J.Med.Chem.，1989,32,409-417中所述的方法來制備。此外，如有必要，S-烷基異硫脲可利用磺酰氯轉化成更活潑的氯衍生物，正如Saulnier等，Biorg.and Med.Chem.Lett.，1994,4,1985-1990所述。
Z為C1-4烷氧基的被保護脲衍生物是已知的，可以用印度專利說明書1687842中所述的方法來制備。氨基甲亞胺酸衍生物是已知的，可利用Tomcufcik等的美國專利4,977,189所述的方法來制備。
在溶劑存在下或沒有溶劑存在下，被保護胍基化合物可以與三氟乙酸反應直接轉化成所需的9-脫氮鳥嘌呤衍生物。溶劑中三氟乙酸量一般過量約1至10摩爾，更一般過量約3至5摩爾。反應一般在約20℃至60℃進行，以常溫為佳。該反應一般需要約1至6小時，較通常約2至4小時。
或者，被保護胍基化合物可以與醇鹽或氫氧化物反應，再用酸中和而轉化成所需的結構式I最終產物。醇鹽一般為C1-4醇鹽，氫氧化物為堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，其中優選的是氫氧化鈉。
醇鹽或氫氧化物的量一般過量約2至10摩爾，較一般過量約3至5摩爾。
酸一般包括例如乙酸、草酸和琥珀酸之類的弱酸，和鹽酸、硫酸之類的強酸。
醇鹽或氫氧化物處理一般在甲醇之類的醇中回流進行。得到的是分析純的產物。
以下非限定性實施例將進一步說明本發明，其中的量都是按重量計算的，溫度都是常溫，壓力都是常壓，除非另作說明。
為了便于理解實施例，給出以下表格，標明實施例編號和化合物結構。
表1.中間體及通式化合物

實施例1制備

2-(二甲氧基甲基)-3-苯基丙烯腈混合苯甲醛(79.5g，0.75mol)和3,3-二甲氧基丙腈(115.1g，1.0mol)，用15分鐘將混合物加入甲醇鈉(54.0g，1.0mol)的甲醇(400ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜。真空蒸發去除大部分甲醇，殘留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分離出有機相，用鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發去除溶劑。蒸餾殘留的油狀物，得到103g(68％)無色油狀產物，沸點(bp)125-130℃(2mmHg)。分析數據C12H13NO2的計算數據C70.92；H6.45；N6.89。
C12H13NO2的測得數據C70.68；H6.50；N6.88。
實施例2制備

2-(二甲氧基甲基)-3-(3-噻吩基)丙烯腈混合噻吩-3-甲醛(50.0g，0.45mol)和3，3-二甲氧基丙腈(80.5g，0.7mol)，用15分鐘將混合物加入甲醇鈉(37.8g，0.7mol)的甲醇(250ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜。真空蒸發去除大部分甲醇，殘留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分離出有機相，用鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發去除溶劑。蒸餾殘留的油狀物，得到65g(69％)無色油狀產物，bp.130-134℃(2mmHg)。分析數據C10H11NO2的計算數據C57.40；H5.30；N6.70。
C10H11NO2的測得數據C57.53；H5.40；N6.71。
實施例3制備

2-(二甲氧基甲基)-3-環己基丙烯腈攪拌3,3-二甲氧基丙腈(11.5g，1.0mol)和甲醇鈉(54.0g，1.0mol)在甲醇中所成的混合物，用15分鐘在其中加入環己烷甲醛(50.0g，0.45mol)。然后，混合物在室溫下攪拌過夜。
真空蒸發去除大部分甲醇，將殘留物在乙酸乙酯(600ml)和鹽水(600ml)之中分配。分離出有機相，用鹽水(600ml)洗滌，干燥(MgSO4)，并真空蒸發去除乙酸乙酯。真空蒸餾殘留的油狀物，得到淺黃色油狀產物23.2g(25％)。bp.125-130℃(2mmHg)。分析數據C12H19NO2的計算數據C68.87；H9.15；N6.69。
C12H19NO2的測得數據C68.43；H9.14；N6.92。
實施例4制備

四分之一水合2-(二甲氧基甲基)-3-(3-吡啶基)丙烯腈混合吡啶-3-甲醛(80.25g，0.75mol)和3，3-二甲氧基丙腈(115.1g，1.0mol)，用15分鐘將混合物加入甲醇鈉(54.0g，1.0mol)的甲醇(400ml)溶液中。混合物在室溫下攪拌過夜。真空蒸發去除大部分除甲醇，殘留物在乙酸乙酯(500ml)和水(450ml)之中分配。分離出有機相，用鹽水(400ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸發去除溶劑。真空蒸餾殘留的油狀物，得到80.3g(52％)無色油狀產物，bp.130-140℃(2mmHg)。分析數據C11H12N2O2·0.25H2O的計算數據C63.30；H6.04；N13.42。
C11H12N2O2·0.25H2O的測得數據C63.37；H6.03；N13.45。
實施例5制備

3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2酮二甲基縮酮在分液漏斗中混合2,2-二甲氧基乙酰乙腈(15.0g，0.116mol)(其制備方法參見美國專利4,152,337,1979)和苯甲醛(8.8ml，0.0872mol)，滴加到攪拌中的甲醇鈉(6.26g，0.116mol)甲醇(60ml)溶液中。滴加完畢后，混合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物濃縮成黃色殘留物，再將殘留物在乙酸乙酯(125ml)和水(100ml)之中分配。分離出有機相，用鹽水(100ml)洗滌，用Na2SO4干燥，真空蒸發去除乙酸乙酯，殘留物經真空蒸餾去除未反應的苯甲醛。所得的11.3g(0.052mol，60％)粗產物在使用時無需進一步純化。將一份物料經冷己烷研磨成無色針狀產物，mp.45-46℃。分析數據C13H15NO2的計算數據C71.86；H6.95；N6.44．C13H15NO2的測得數據C71.90；H6.91；N6.45.
實施例6制備

2-氰基-3-苯基丙烯醛攪拌甲醇鈉(32.4g，0.6mol)在甲醇(300ml)中所成的混合物，用15分鐘在其中加入苯甲醛(30.3g，0.3mol)和3,3-二甲氧基丙腈(69.0g，0.06mol)的混合物。在加入過程中，混合物升溫，在室溫下將混合物攪拌3天(為方便起見)。真空蒸發去除了大部分溶劑，殘留物在水(450ml)和醚(500ml)之中分配。分離出醚層，用水(400ml)洗滌，用MgSO4干燥，并進行真空蒸發。真空蒸餾殘留物，收集沸點為132至138℃(2mmHg)的餾份。得到51g(84％)無色油狀縮醛。
將上述產物(5.0g，0.025mole)和6N的鹽酸(75ml)室溫下攪拌30分鐘。過濾收集無色固體，用水洗滌，經空氣干燥得3.9g(100％)產物。取一份產物在乙醚-己烷中重結晶得無色針狀晶體，熔點(mp)96-97℃。分析數據C10H7NO的計算數據C76.42；H4.49；N8.91。
C10H7NO的測得數據C76.17；H4.58；N8.83。
實施例7制備

2-氰基-3-(3-噻吩基)丙烯醛將實施例2制得的縮醛(2.09，0.01mol)加入6N的HCl(50ml)中，混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集固體，用水洗滌，經空氣干燥得1.6g(100％)無色固體醛。經乙醚重結晶，得到無色針狀分析用樣品，mp.123-124℃。分析數據C8H5NOS的計算數據C58.88；H3.09；N8.59。
C8H5NOS的測得數據C58.92；H3.09；N8.58。
實施例8制備

2-氰基-3-環己基丙烯醛將實施例3制得的2-(二甲氧基甲基)-3-環己基丙烯腈(4.18,0.02mol)與6N的HCl(50ml)室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯(200ml)萃取產物，用MgSO4干燥萃取物，真空蒸發去除乙酸乙酯，得到可直接使用的棕色油狀物2.5g(76％)。樣品在kugelrohr儀中蒸餾得到淺黃色油狀物，從中獲得分析用橙色針狀2,4-二硝基苯基腙衍生物，mp.228-230℃。分析數據C16H17N5O4的計算數據C55.97；H4.99；N20.40。
C16H17N5O4的測得數據C55.76；H4.98；N20.30。
實施例9制備

2-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮將一份按照實施例5的方法制備的3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮二甲基縮酮(5.0g，23mmol)懸浮在6N的HCl(100ml)中，在室溫下攪拌72小時(我們發現，在2小時后過濾出固體，用新鮮的6N的HCl可方便地在1天內完成水解)。薄層層析(SiO2，己烷-乙酸乙酯7∶3)顯示，縮酮幾乎完全轉化成了較低Rf酮，它們沉淀在反應燒瓶底部，呈黃色固體。用層析柱(SiO2，己烷-乙酸乙酯9∶1)純化固體，所需的餾份經蒸發得到1.5g(38％)無色針狀3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮，mp.83-84℃(文獻記載80-81℃)(另一種制備方法可參見J.Org.Chem.，53(10)，2238-45，1988。還有其它制備方法，可參見Tetrahedron，49(23)，5091-8，1993；TetrahedronLett.，28(9)，913-16，1987；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1,12,2581-4,1985；Heterocycles，23(12)，2983-8，1984；Heterocycles，22(9)，1989-93，1984；J.Heterocycle.Chem.，19(5)，1073-6，1982)。分析數據C11H9NO的計算數據C77.17；H5.29；N8.18。
C11H9NO的測得數據C77.15；H5.35；N8.18。
實施例10制備

2-氰基-3-苯基丙醛二甲基縮醛將實施例1制得的縮醛(40.6g，0.2mol)溶解在甲醇(300ml)中，加入10％的鈀碳(1g)。在約50psig的氫氣壓力下，混合物在500ml的Parr反應器中振蕩過夜。過濾去除催化劑，真空蒸發去除溶劑。殘留的油狀物經蒸餾得到30.2g(74％)無色油狀產物，bp.133-135℃(2mmHg)。分析數據C12H15NO2的計算數據C70.22；H7.37；N6.82。
C12H15NO2的測得數據C70.30；H7.32；N6.89。
實施例11制備

2-氰基-3-環己基丙醛二甲基縮醛在Parr瓶中，在50psig的氫氣壓力下，將實施例3制得的3-環己基-2-二甲氧基甲基丙烯腈(8.3g，0.04mol)，甲醇(100ml)和10％鈀碳(0.3g)振蕩30分鐘。過濾去除催化劑，真空蒸發去除甲醇。得到淺黃色油狀產物8.3g(100％)。分析數據C12H21NO2的計算數據C68.21；H10.02；N6.63。
C12H21NO2的測得數據C68.38；H9.75；N6.71。
實施例12制備

2-氰基-3-(3-吡啶基)丙醛二甲基縮醛將根據實施例4的方法制得的2-二甲氧基甲基-3-(3-吡啶基)丙烯腈(20.46,0.1mol)，無水乙醇(200ml)和硼氫化鈉(1.6g，0.042mol)的混合物在室溫下攪拌過夜。大部分乙醇被真空蒸發去除，殘留物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之中分配。分離出有機層，用飽和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空蒸發。殘留油狀物經真空蒸餾得淺黃色油狀物(19.1g，93％)，bp.130-140℃(0.2mmHg)。分析數據C11H14N2O2的計算數據C64.06；H6.84；N13.58。
C11H14N2O2的測得數據C63.90；H6.81；N13.66。
實施例13制備

3-氨基-4-苯基甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將根據實施例6制備的2-氰基-3-苯基丙烯醛(3.14g，0.02mol)，甲醇和10％的鈀碳(0.2g)在500ml的Parr氫化瓶中，在約50psig氫氣壓力下一起振蕩，直至氫氣不再被吸收(約35分鐘)。過濾去除催化劑，加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(6.35g，0.03mol)，乙酸鈉(2.46g，0.03mol)和水(20ml)形成的混合物。混合物在室溫下攪拌過夜。
大部分溶劑被真空蒸發去除，將殘留物在乙酸乙酯(250ml)和水(200ml)之中分配。分離出有機層，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發。將殘留的黃色油狀物溶解在含有甲醇鈉(0.54g，0.01mol)的甲醇(100ml)中，混合物在室溫下攪拌2小時。大部分甲醇經真空蒸發去除，殘留物在水中研磨得到亮黃色固體(1.3g，57％)。用環己烷結晶出亮黃色針狀分析用樣品，mp.98-100℃(文獻記載(Montgomery，J.A.；Niwas，S.；Rose，J.D.；Secrist，J.A.，III Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55)96-98℃)。分析數據C13H14N2O2的計算數據C67.81；H6.13；N12.16。
C13H14N2O2的測得數據C67.82；H6.16；N12.16。
實施例14制備

3-氨基-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯由實施例7制得的醛(1.63g，0.01mol)，甲醇(100ml)和10％鈀碳(0.3g)在500ml的Parr反應器中，在約50psig氫氣壓力下一起振蕩一小時。過濾去除催化劑，加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(2.3g，0.011mol)、乙酸鈉(1.0g，0.012mol)和水(20ml)，該混合物在室溫下攪拌過夜。大部分甲醇經真空蒸發去除，混合物在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之中分配。分離出有機層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發。將留下的黃色油狀物溶解在含有甲醇鈉(0.54g，0.01mol)的甲醇(50ml)中，此混合物在室溫下攪拌2小時。大部分甲醇經真空蒸發去除，用水(200ml)處理殘留物。經靜置，油狀物固化，產物經甲苯-環己烷(1∶3)重結晶得到0.8g(34％)無色針狀吡咯，mp.108-110℃(據Montgomery，J.A.；Niwas，S；Rose，J.D.；Secrist，J.A.III，Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55文獻記載為108-109℃)。分析數據C11H12N2O2的計算數據C55.91；H5.12；N11.85。
C11H12N2O2的測得數據C55.84；H5.20；N11.75。
實施例15制備

3-氨基-4-(環己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在60psig氫氣壓力下，振蕩混合實施例8制得的2-氰基-3(環己基)丙烯醛(24.5g，0.15mol)、甲醇(300ml)和10％的鈀碳(0.7g)，直至不再吸收(約1小時)。過濾去除催化劑，加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(42.2g，0.2mol)、乙酸鈉(16.4g，0.2mol)和水(100ml)，此混合物在室溫下攪拌過夜。
大部分甲醇經真空蒸發去除，殘留物在水(500ml)和乙酸乙酯(400ml)之中分配。分離出有機層，用水(400ml)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空蒸發去除乙酸乙酯后得到34.0g淺黃色油狀物。將該油狀物溶解在含有甲醇鈉(10.8g，0.2mol)的甲醇(500ml)中，此混合物在室溫下攪拌4小時。
大部分甲醇經真空蒸發去除，用含乙酸(2ml)的水(500ml)處理殘留物。用乙酸乙酯(400ml)萃取油狀物，用硫酸鎂干燥萃取物，真空蒸發去除乙酸乙酯后得到20.1g(56％)黃色油狀產物，在用石油醚研磨后固化成白色固體，mp.79-80℃(Secrist，J.A.，III；Niwas，S.；Rose，J.D.；Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.；Montgomery，J.A.；J.Med.Chem.，1993,36,1847文獻記載為73-74℃)。
實施例16制備

3-氨基-2-甲氧基羰基-4-[(3-吡啶基)甲基]-1H-吡咯機械攪拌氫化鈉(21g，0.875mol；礦物油中的60％分散體)的THF(1L)懸浮液，在10分鐘內，向其中緩慢加入3-(3-吡啶基)丙腈(77.5g，0.59mol)。加入甲酸乙酯(15ml)引發反應，10分鐘后可看到氣體劇烈逸出。用冰水冷卻混合物，為了控制氣體逸出，用6小時再滴加100ml甲酸乙酯。此混合物然后在室溫下攪拌過夜。
第二天，在8小時內滴加甲酸乙酯(175ml)，同時，以3小時為間隔，再將氫化鈉(35.35g，0.884mol)分3等份加入。混合物再在室溫下攪拌過夜。
第三天，經TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；陽性玫苯胺測試的Rf為0.25)證實反應已完全。過濾出所需的甲酰基鈉鹽化合物，用600ml己烷洗滌以去除任何殘留的隨氫化鈉引入的油，在氮氣下部分干燥(注意任何殘留的氫化鈉都會引起產物在空氣中自燃，尤其是當產物被完全干燥后)。遷于純白色的鹽在用于下一步驟時無需進一步純化，計算的定量產量為106.8g。
機械攪拌甲醇(800ml)和水(300ml)的混合物，小心地加入以上制得的粗制酸2-氰基-3-(3-吡啶基)丙醛烯醇化鈉(106.81g，0.586mol)，同時以冰水冷卻。5分鐘后即全部反應試劑都溶解后加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(137.2g，0.648mol)。小心加入6N鹽酸，調節pH至約6.5，混合物在室溫下攪拌48小時。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC監測反應進程，Rf為0.35的產物是順式-反式異構體混合物。真空蒸發去除甲醇，用乙酸乙酯(1×600ml和1×300ml)萃取產物，合并后的萃取液用含飽和鹽溶液(100ml)的水(600ml)洗滌。用硫酸鈉干燥后的萃取物在30℃以下減壓蒸發，真空干燥后得到177.3g(95.3％)粗制的粘稠黃色油狀{2-氰基-2-[(3-吡啶基)甲基]-乙烯基}氨基丙二酸二乙酯。
將以上制得的粗制烯胺(176.5g，0.556mol)溶解在甲醇(1L)中，邊冰浴冷卻邊攪拌，同時加入25重量％的甲醇鈉甲醇溶液(146.4ml，0.64mol)。混合物變成深棕色，在室溫下再攪拌3天。真空蒸發去除甲醇，加入水(500ml)。過濾出產物，用水(2×200ml)洗滌，空氣干燥后得90g(自起始物丙腈開始3步驟后的總產率66％)近于純白色固體，mp.136-138℃(John A.Montgomery，Shri Niwas，Jerry D.Rose，John A.Secrist，Y.S.Babu，Charles E.Bugg，Mark D.Eion，Wayne C.Guida，和Steven E.Ealick，J.Med.Chem.，36,55-69,1993文獻記載的mp為135至136℃)。分析數據C121H13N3O2的計算數據C62.23；H5.67；N18.18。
C121H13N3O2的測得數據C62.30；H5.70；N18.11。
實施例17制備

3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯機械攪拌氫化鈉(3.48g，144.94mmol；礦物油中的60％分散體)的THF(165ml)懸浮液，在10分鐘內，向其中緩慢加入3-(2-吡啶基)丙腈(12.75g，96.44mmol)。加入甲酸乙酯(2ml)引發反應，10分鐘后可看到氣體劇烈逸出。用冰水冷卻混合物，為了控制氣體逸出，用3小時再滴加25ml甲酸乙酯。此混合物然后在室溫下攪拌過夜。
第二天，在6小時內滴加甲酸乙酯(25ml)，同時，以3小時為間隔，再將氫化鈉(3.48g，144.94mmol)分3等份加入。混合物再在室溫下攪拌過夜。
第三天，經TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；陽性玫苯胺測試的Rf為0.3)證實反應已完全。過濾出所需的甲酰基鈉鹽化合物，用20ml己烷洗滌以去除任何殘留的隨氫化鈉引入的油，在氮氣下部分干燥。近于純白色的鹽在用于下一步驟時無需進一步純化，計算的定量產量為17.57g。
攪拌甲醇(150ml)和水(80ml)的混合物，加入以上制得的粗制2-氰基-3-(2-吡啶基)丙醛鈉烯醇化物(17.57g，96.44mmol)，同時以冰水冷卻。5分鐘后即全部反應試劑都溶解后加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(24.02g，113.5mmol)。用6N鹽酸調節pH至約6.5，混合物在室溫下攪拌15小時。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC監測反應進程，Rf為0.4的產物是順式-反式異構體混合物。真空蒸發去除甲醇，用乙酸乙酯(300ml)萃取產物，萃取液用含飽和鹽溶液(50ml)的水(200ml)洗滌。用硫酸鈉干燥后的萃取物在30℃以下減壓蒸發，真空干燥后得到16.0g(52.3％)粗制的粘稠黃色油狀{2-氰基-2-[(2-吡啶基)甲基]-乙烯基}氨基丙二酸二乙酯。
將以上制得的粗制烯胺(16.0g，50.4mol)溶解在甲醇(100ml)中，邊冰浴冷卻邊攪拌，同時加入25重量％的甲醇鈉甲醇溶液(12.7ml，55.47mmol)。混合物變成深棕色，在室溫下再攪拌2天。真空蒸發去除甲醇。用乙酸乙酯萃取殘留物，用水洗滌，硫酸鈉干燥，并經真空蒸發后得棕色殘留物(8.0g)。殘留物經層析(硅膠MeOH∶CHCl3，3∶97)得2.6g(自起始物丙腈開始3步驟后的總產率11.7％)3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。分析數據C12H13N3O2的計算數據C62.23；H5.67；N18.17。
C12H13N3O2的測得數據C62.39；H5.71；N18.10。
實施例18制備

五分之一水合3-氰基-4-苯基-2-丁酮(該物質須在0℃保存，在室溫下，短時間內即會分解。)將根據實施例9制得的3-氰基-4-苯基-3-丁烯-2-酮(5.0g，29.24mmol)溶解在含10％Pd-C(約0.1g，Aldrich)的甲醇(100ml)中，并在50psig氫氣壓力下氫化2小時。混合物經硅藻土(Celite)過濾去除催化劑，取一部分濾液濃縮成淺黃色油狀分析用樣品。油狀物通過一段短的硅膠板(己烷-乙酸乙酯7∶3)，蒸發所需的餾份，得到稻草色油狀標題化合物。其余物質可直接用于下一步驟。分析數據C11H11NO-0.2H2O的計算數據C74.72；H6.49；N7.92。
C11H11NO-0.2H2O的測得數據C74.76；H6.39；N7.58。
實施例19制備

3-氨基-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯根據類似化合物的制備方法(Mark O.Erion，S.Niwas，Jerry O.Rose，S.Ananthan，Mark Allen，John A.Secrist III，Y.Suchakar Babu，Charles E.Bugg，Wayne C.Guida，Steven E.Ealick，和John A.Montgomery，J.Med.Chem.1993,36,3771-63)制備得到棕色固體狀(mp.60-61℃)3-(3-吡啶基)戊二腈(12g，58.41mmol)，將其加入機械攪拌中的氫化鈉(2.1g，87.5mmol；礦物油中的60％分散系)的THF(100ml)懸浮液中。加入甲酸乙酯(2ml)引發反應，為了控制氣體逸出，然后在1.5小時內滴加18ml甲酸乙酯。混合物在室溫下攪拌過夜。
第二天，經TLC(CHCl3/CH3OH，93/7；陽性玫苯胺測試的Rf為0.25)證實反應已完全。真空蒸發去除溶劑，用3×50ml己烷洗滌殘留物以去除隨氫化鈉引入的油。棕色殘留物可用于下一步，而無需進一步純化，計算定量產量為12.92g。
攪拌甲醇(100ml)和水(85ml)的混合物，加入以上制得的粗制2-氰基-3-氰基甲基-3-(3-吡啶基)丙醛鈉烯醇化鈉(12.9g，58.41mmol)，同時以冰水冷卻。5分鐘后即全部反應試劑都溶解后加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(13.59g，64.25mol)。用6N鹽酸調節pH至約6.5，混合物在室溫下攪拌20小時。用CHCl3/CH3OH，(93/7)的TLC監測反應進程，Rf為0.4的產物是順式-反式異構體混合物。真空蒸發去除甲醇，用乙酸乙酯(200ml)萃取產物，用水(200ml)洗滌。用硫酸鈉干燥后的萃取物在30℃以下減壓蒸發，真空干燥后得到20.2g(97％)粗制的粘稠黃色油狀N-{2-氰基-2-[(1-(3-吡啶基)-2-氰基乙基]}-乙烯基氨基丙二酸二乙酯。
將以上制得的粗制烯胺(20.2g，56.68mmol)溶解在甲醇(200ml)中，邊冰浴冷卻邊攪拌，同時加入25重量％的甲醇鈉甲醇溶液(13.44ml，62.35mmol)。混合物變成深棕色，在室溫下再攪拌20小時。再加入甲醇鈉(3.36g，56.68mmol，13.44ml的25重量％溶液)，反應混合物加熱回流過夜。真空蒸發去除甲醇，加入水(250ml)。過濾分離出產物，用水(2×50ml)和己烷(25ml)洗滌，經熱乙酸乙酯結晶得6.31g所需的吡咯近于純白色固體，mp.179-180℃(自起始物二腈開始3步驟后的總產率40％)分析數據C14H14N4O2的計算數據C62.21；H5.22；N20.73。
C14H14N4O2的測得數據C62.27；H5.25；N20.69。
實施例20制備

3-氨基-2-甲氧基羰基-4-[(苯基)甲基]-H-吡咯將根據實施例10制備的2-氰基-3-苯基丙醛二甲基縮醛(3.1g)加入6N鹽酸(20ml)中，混合物在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯(200ml)萃取產物，然后真空蒸發去除乙酸乙酯。將殘留物溶解在含水(20ml)的甲醇(50ml)中，加入鹽酸氨基丙二酸二乙酯(4.2g)和乙酸鈉(1.7g)。混合物在室溫下攪拌過夜。大部分甲醇經真空蒸發去除，將殘留物在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之中分配。用硫酸鎂干燥有機層，真空蒸發去除乙酸乙酯。將殘留物溶解在含甲醇鈉(1.1g)的甲醇(75ml)中，混合物在室溫下攪拌3小時。大部分甲醇經真空蒸發去除，殘留物經水處理沉淀出產物，然后用甲醇結晶純化。
實施例21制備

3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將實施例18制得的水合3-氰基-4-苯基-2-丁酮(5.0g，29.24mmol)溶解在甲醇(100ml)中，在其中加入水(2ml)、乙酸鈉(3.55g，43.35mmol)和鹽酸氨基丙二酸二乙酯(9.17g，43.35mmol)，將混合物攪拌過夜。濃縮混合物，殘留物在乙酸乙酯(200ml)和水(150ml)之中分配。分離出有機層，用硫酸鎂充分干燥。過濾混合物，濾液經濃縮得到半晶體狀的粗制烯胺，它無需進一步純化就可使用。
將烯胺溶解于無水甲醇(100ml)中，在其中加入一份甲醇鈉(1.56g，28.90mmol)。混合物在環境溫度下攪拌2小時，然后真空濃縮。將殘留物在乙酸乙酯(200ml)和水(150mo)之中分配，分離出有機層，用硫酸鈉干燥，經濃縮后得到粘性橙色塊，是3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯及其乙酯的混合物構成。
取一份3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯及其乙酯的混合物溶解在含有過量甲醇鈉的無水甲醇中(25％的甲醇溶液溶液，Aldrich)。混合物加熱回流過夜，然后冷卻至常溫。將混合物濃縮，殘留物在乙酸乙酯和水之中分配。分離出乙酸乙酯層用硫酸鈉干燥。過濾溶液，濃縮得殘留物，殘留物用層析柱(SiO2，己烷-乙酸乙酯7∶3)純化。從異丙醇中重結晶得到淺黃色晶體狀的3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)吡咯-2-羧酸甲酯分析用樣品，mp.143-144℃。分析數據C14H16N2O2的計算數據C68.83；H6.60；N11.46。
C14H16N2O2的測得數據C68.91；H6.65；N11.45。
實施例22制備

3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將實施例13制備的3-氨基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.4g，1.7mmol)溶解在乙腈(10ml)中，加入三乙胺(0.53g，0.72ml，5.2mmol，3當量)和按照實施例27制得的1,3-二甲氧甲酰基-2-甲基-2-硫異脲(0.4g，1.9mmol，1.1當量)。溶液在室溫下攪拌10分鐘，加入氯化汞(0.6g，2.2mmol，1.3當量)。幾乎立刻出現沉淀。繼續在室溫下攪拌該漿料65小時(為方便起見)。真空去除揮發性成份，將得到的糊劑在水中攪拌30分鐘。過濾收集固體，用沸騰甲醇(50ml)萃取。真空濃縮甲醇萃取液，經2-丙醇重結晶得到白色固體狀標題化合物(0.111g，0.3mmol，產率17％)，mp.158-160℃。分析數據C18H20N4O6的計算數據C55.67；H5.19；N14.43。
C18H20N4O6的測得數據C55.40；H5.22；N14.32。
實施例23制備

3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將實施例14制得的3-氨基-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(11.8g，0.05mol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基異硫脲(11.3g，0.055mol)和三乙胺一起在二甲基甲酰胺(100ml)中攪拌混合，然后冷卻至5℃。加入氯化汞(14.9g，0.055mol)后立刻出現沉淀。混合物在室溫下攪拌過夜。
真空蒸發去除溶劑，固體殘留物用水(400ml)洗滌，并用熱甲醇(400ml)萃取。真空蒸發去除甲醇，從甲苯結晶得到無色針狀產物12.9g(66％)，mp.168-170℃。分析數據C16H18N4O6S的計算數據C48.73；H4.60；N14.21。
C16H18N4O6S的測得數據C48.71；H4.73；N14.25。
實施例24制備

3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-(環己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室溫下，按照實施例15制得的吡咯(4.72g，0.02mol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基異硫脲(4.54g，0.022mol)和三乙胺(7.2g，0.07mol)一起在乙腈(100ml)中攪拌混合，然后加入氯化汞(5.96g，0.022mol)。立刻出現沉淀，將混合物攪拌過夜。
真空蒸發去除溶劑，用沸騰甲醇(200ml)萃取殘留物。過濾熱的溶液，真空蒸發去除甲醇。殘留物經2-丙醇結晶得無色針狀產物，mp.171-172℃(4.7g，60％)。分析數據C18H26N4O6的計算數據C54.81；H6.64；N14.20。
C18H26N4O6的測得數據C54.55；H6.67；N14.07。
實施例25制備

3-[(N，N’-二(叔丁氧基羰基)胍基]-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯在4℃，將實施例16制得的吡咯(1.16g，0.005mol)，N，N’-二(叔丁氧基羰基)硫脲(1.47g，0.0055mol)，三乙胺(1.8g，0.0175mol)和DMF(25ml)一起攪拌，加入氯化汞(1.5g，0.0055mol)。混合物在室溫下攪拌過夜。大部分溶劑經真空蒸發去除，殘留物用水處理以沉淀出棕色固體，過濾收集該固體，用水洗滌，在空氣中干燥。用熱甲醇(100ml)萃取固體，真空蒸發去除甲醇后得到近于純白色固體產物1.8g(76％)。經氯仿-己烷重結晶得到無色棱晶作為分析用樣品，mp.228-232℃。分析數據C23H31N5O6的計算數據C58.34；H6.60；N14.79。
C23H31N5O6的測得數據C58.16；H6.63；N14.59。
實施例26制備

3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室溫下，按照實施例16制得的3-氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.31g，0.01mol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基異硫脲(2.27g，0.011mol)和三乙胺(3.6g，0.35mol)一起在乙腈(50ml)中攪拌混合，然后冷卻至5℃。加入氯化汞(2.98g，0.011mol)。立刻出現沉淀，將混合物攪拌過夜。
真空蒸發去除溶劑，固體殘留物用水(100ml)洗滌，用熱甲醇(200ml)萃取。真空蒸發去除甲醇。殘留物經苯-己烷結晶得近于純白色針狀產物3.8g(74％)，mp.166-168℃。分析數據C17H19N5O6的計算數據C52.44；H4.92；N17.99。
C17H19N5O6的測得數據C52.50；H5.00；N17.55。
實施例27制備

1，3-二甲氧甲酰基-2-甲基-2-硫異脲將硫酸2-甲基-2-硫異脲(38.5g，138mmol；1當量)懸浮在150ml水中，冷卻至0-5℃。加入氯甲酸甲酯(56.6g，599mmol；4.3當量)，將混合物攪拌5分鐘。滴加氫氧化鈉溶液(25重量％)，直至pH達到9(用pH試紙測定)。過濾收集白色固體，在空氣中干燥，得到1，3-二甲氧甲酰基-2-甲基-2-硫異脲白色固體(40.0g，70％)，mp.99-101℃。通過升華作用獲得一份分析用樣品，mp.100-102℃。分析數據C6H10N2O4S的計算數據C34.95；H4.89；N13.58。
C6H10N2O4S的測得數據C34.88；H4.88；N13.62。
實施例28制備

1，3-二乙氧甲酰基-2-甲基-2-硫異脲將硫酸2-甲基-2-硫異脲(15g，53.9mmol，1當量)懸浮在20ml水中，冷卻至0-5℃。加入氯甲酸乙酯(29.2g，269mmol；5當量)，將混合物攪拌5分鐘。滴加氫氧化鈉溶液(25重量％)，直至pH達到8(用pH試紙測定)。過濾收集白色固體，在空氣中干燥，得到1，3-二乙氧甲酰基-2-甲基-2-硫異脲白色固體(22.2g，88％)，mp.42-44℃。取一小份真空干燥用于分析。分析數據C8H14N2O4S的計算數據C41.01；H6.02；N11.96。
C8H14N2O4S的測得數據C41.09；H6.00；N11.89。
實施例29制備

3-{[甲氧基羰基氨基)甲氧基羰基亞氨基]甲基}氨基-5-甲基-4-苯基甲基吡咯-2-羧酸甲酯將按照實施例21獲得的一份3-氨基-5-甲基-4-苯基甲基吡咯-2-羧酸甲酯樣品(0.46g，0.00189mol)懸浮在甲醇(3.80ml)和乙酸(0.54ml，0.00943mol)中。在混合物中加入按照實施例27的方法制得的1，3-二甲氧甲酰基-2-甲基-2-硫異脲(0.427g，0.00207mol)。2.5小時后，混合物變得均勻，22小時的薄層層析分析(SiO2，7∶3的己烷/乙酸乙酯)顯示形成了一種新的，低遷移點(Rf＝0.0)。過濾出沉淀，在丙酮回流溫度真空干燥，再經異丙醇重結晶得0.544g(72％)白色固體，mp.162.8-165.8℃。分析數據C19H22N4O6的計算數據C56.72；H5.47；N13.93。
C19H22N4O6的測得數據C56.97；H5.54；N13.91。
實施例30制備

3-(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯室溫下將N，N’-二甲氧甲酰基-S-甲基異硫脲(3.09g，0.015mol)和二氯甲烷(50ml)一起攪拌，加入磺酰氯(6.0g，0.045mol)。混合物再攪拌3小時，真空蒸發去除溶劑。為溶解殘留物加入乙腈(100ml)，攪拌溶液，加入實施例16制得的3-氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g，0.0087mol)。2小時后，真空蒸發去除溶劑，將殘留物溶解在水(100ml)中。用碳酸氫鈉將溶液調成堿性，過濾收集固體，用水洗滌，空氣中干燥。經2-丙醇結晶得近于純白色針狀產物(1.2g，35％)。
實施例31制備

2-氨基-7-(苯基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶將實施例22制得的3-氨基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(4.6g，20mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)，冷卻至0-5℃。先加入三乙胺(6.1g，60mmol，3當量)，再加入N，N’-二BOC硫脲(6.1g，22mmol，1.1當量)，攪拌溶液30分鐘。加入氯化汞(6.0g，22mmol，1.1當量)，讓溶液回復到室溫，攪拌18小時。真空蒸發去除二甲基甲酰胺，留下的固體在水(100ml)中攪拌40分鐘。過濾收集固體，用熱甲醇(150ml)萃取。萃取液經濃縮得到金色漿料(10.1g)。取一份漿料(9.4g)在三氟乙酸(75ml)中攪拌18小時。真空去除揮發性成份，殘留的固體用碳酸氫鈉水溶液中和。過濾收集2-氨基-7-(苯基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶(2.9g，12mmol，61％)。經乙醇結晶得白色固體狀分析用樣品，在160℃融化，同時放出氣體，然后固化，再在294-296℃融化。分析數據C13H12N4O的計算數據C64.99；H5.03；N23.32。
C13H12N4O的測得數據C64.70；H4.07；N23.11。
實施例32制備

2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶攪拌混合實施例23制得的-3(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(3-噻吩基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.94g，0.01mol)，甲醇鈉(1.62g，0.03mol)和甲醇(100ml)，并回流6小時。真空蒸發去除溶劑，用含乙酸(10ml)的水(200ml)處理殘留物。過濾收集固體，經乙醇結晶得淺黃色針狀的2.1g(85％)2-氨基-7-(3-噻吩基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶，在222-224℃熔化并放出氣體，然后又固化，再在268-270℃融化(據Montgomery，J.A.；Niwas，S.；Rose，J.D.；Secrist，J.A.，III，Babu，Y.S.；Bugg，C.E.；Erion，M.D.；Guida，W.C.；Ealick，S.E.，J.Med.Chem.，1993,58-55文獻記載為271至272℃)。分析數據C10H10N4OS0.5H2O的計算數據C51.75；H4.34；N21.95。
C11H10N4OS0.5H2O的測得數據C52.11；H4.28；N21.92。
實施例33制備

2-氨基-7-(環己基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶攪拌混合實施例24制得的-3(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(環己基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(3.94g，0.01mol)，甲醇(100ml)和甲醇鈉(1.62g，0.03mol)，并沸騰回流18小時。加入乙酸(2ml)，大部分甲醇經真空蒸發去除。用水(200ml)處理殘留物。過濾收集固體，經甲醇結晶得近于純白色針狀物1.62g(66％)，mp.＞300℃。分析數據C13H18N4O0.4H2O的計算數據C61.59；H7.48；N22.10。
C13H18N4O0.4H2O的測得數據C61.75；H7.33；N22.12。
實施例34制備

2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3，2-d]嘧啶攪拌混合實施例26制得的3(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(15.0g，0.04mol)，甲醇(100ml)和氫氧化鈉粒料(3.7g，0.9mol)，并沸騰回流18小時。冷卻混合物，用乙酸(5.4g，0.09mol)中和，過濾收集固體。產物依次用甲醇(20ml)、水(200ml)和甲醇(30ml)洗滌，在110℃干燥過夜，得8.2g(88％)近于白色粉末，mp.＞300℃。分析數據C12H11N5O的計算數據C59.74；H4.60；N29.03.
C12H11N5O的測得數據C49.53；H4.68；N28.78.
實施例35制備

二(三氟乙酸)2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶室溫下通宵攪拌混合實施例25制得的吡咯(1.0g，0.002mol)和三氟乙酸(20ml)。真空蒸發去除三氟乙酸，加入水(20ml)。過濾收集固體，用水洗滌，經空氣干燥后得0.7g(75％)白色固體二(三氟乙酸)2-氨基-7-(3-吡啶基甲基)-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.＞250℃。分析數據C12H11N5O-2C2HF3O2的計算數據C40.95；H2.79；N14.92.
C12H11N5O-2C2HF3O2的測得數據C41.00；H2.75；N14.90.
實施例36制備

2-氨基-7-[(2-吡啶基)甲基]-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶在乙腈(20ml)中攪拌混合實施例17制得的3-氨基-4-[(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1.0g，4.32mmol)，N，N’-二-甲氧甲酰基-S-甲基異硫脲(0.981g，4.76mmol)和三乙胺(1.53g，15.13mmol)。加入氯化汞(1.29g，4.76mmol)后立刻出現沉淀。在室溫下攪拌混合物16小時。真空蒸發去除溶劑，固體殘留物用水(125ml)洗滌，用熱甲醇(125ml)萃取。真空蒸發去除甲醇，殘留物經異丙醇結晶得1.21g(72％)產物，無需進一步純化即可用于下一步。
攪拌混合以上制得的3-(N，N’-二-甲氧甲酰基胍基)-4-([(2-吡啶基)甲基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.92g，2.36mmol)，甲醇鈉(0.383g，7.08mmol)和甲醇(25ml)，并沸騰回流16小時。真空蒸發去除溶劑，殘留物用含乙酸(2ml)的水(60ml)處理。過濾收集固體，經熱甲醇結晶得到0.4g(70％)近于純白色固體產物2-氨基-7-[(2-吡啶基)甲基]-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.280-282℃。分析數據C12H11N5O的計算數據C59.74；H4.60；N29.03。
C12H11N5O的測得數據C59.07；H4.65；N28.60。
實施例37制備

2-氨基-7-苯基甲基-8-甲基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶在ZnCl2(2.32g，17mmol)的無水甲醇(75ml)溶液中加入一份按實施例21制得的3-氨基-5-甲基-4-(苯基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯及乙酯的混合物。然后攪拌溶液0.5小時，以2小時為間隔，分兩等份加入實施例27制得的二-甲氧甲酰基異硫脲(3.5g，17mmol)。加完后，將混合物攪拌過夜。薄層層析分析(SiO2，乙酸乙酯-己烷，1∶1)顯示形成了兩個新的低Rf點。混合物經干燥后得到棕色、粘稠殘留物，在其中加入濃縮氫氧化銨溶液(150ml)攪拌1小時。從溶液中傾析去除氫氧化銨，殘留物可直接用于下一步。
將殘留物溶解在甲醇(75ml)中，用固體氫氧化鈉粒料(1.0g)處理。混合物然后加熱回流過夜。將溶液冷卻至環境溫度，用乙酸小心地中和溶液。過濾得到由此生成的粘稠混合物。用水洗滌濾餅以徹底清除無機鹽。將仍留有輕微硫味的濾餅溶解在甲醇中，用活性炭處理，經硅藻土過濾并濃縮后得到黃棕色粉末。將此粉末溶解在乙酸乙酯中并以5％的甲醇-乙酸乙酯為洗脫劑通過一小的硅膠板。洗脫經濃縮得到黃棕色粉末，在丙酮的回流溫度真空干燥后得到2-氨基-7-苯基甲基-8-甲基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶，mp.＞300℃(dec)。分析數據C14H14N4O的計算數據C66.12；H5.54；N22.03。
C14H14N4O的測得數據C65.86；H5.62；N21.82。
實施例38制備

半水合3-(3-吡啶基)3-(2-氨基-4-氧-3H，5H-吡咯[3,2-d]嘧啶基)丙腈在乙腈(200ml)中攪拌混合實施例19制得的3-氨基-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.8g，10.36mmol)，N，N’-二甲氧甲酰基-S-甲基異硫脲(2.35g，11.35mmol)和三乙胺(3.67g，36.26mmol)。加入氯化汞(3.09g，11.39mmol)后立即出現沉淀。混合物在室溫下攪拌過夜。真空蒸發去除溶劑，固體殘留物用水(2×200ml)洗滌，用熱甲醇(200ml)萃取。真空蒸發去除甲醇，殘留物經異丙醇結晶得2.64g(59.5％)產物，該產物無需進一步純化即可用于下一步。
攪拌混合以上制得的3-(N，N’-二甲氧甲酰基胍基)-4-[2-氰基-1-(3-吡啶基)乙基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(2.0g，4.76mmol)，甲醇鈉(0.757g，14.00mmol)和甲醇(50ml)，并沸騰回流過夜。真空蒸發去除溶劑，殘留物用含乙酸(4ml)的水(120ml)洗滌，在室溫下放置過夜。過濾出沉淀固體，經熱甲醇結晶將0.36g(27.5％)棕色固體狀所需產物，mp.297-299℃(dec.)。分析數據C14H12N6O0.5H2O的計算數據C58.13；H4.53；N29.05。
C14H12N6O0.5H2O的測得數據C58.39；H4.52；N28.70。
實施例39制備

1-3-二甲氧基羰基-O-甲基異脲在冷的CH3OH(150ml)溶液中小心加入硫酸(112.7g，0.97mol)。在分開的燒瓶(separate flask)中，將氨基氰(50g，1.19mol)溶解在甲醇(100ml)中，并用冰水冷卻至約5℃。用2小時加入MeOH-H2SO4溶液，保持反應溫度不超過約10℃。加完后，繼續攪拌溶液1小時，再經真空濃縮得硫酸氫O-甲基異脲，呈粘稠的漿狀，產率為理論當量值，產物可直接用于下一步驟。
在裝有機械攪拌器的三口燒瓶中加入水(1.1L)，CH2Cl2(1L)和Na2CO3(254.4g，2.4mol)，將混合物冷卻至約5℃。在冷卻的混合物中加入以上制得的硫酸氫O-甲基異脲，溴化四丁銨(0.5g)和氯甲酸甲酯(556ml，7.2mol)。劇烈攪拌混合物，用0.5小時加入25％的氫氧化鈉(144g，約600ml)。加完后，再攪拌混合物2小時，經硅藻土過濾去除無機鹽(硫酸鈉)。進行分層，用硫酸鈉干燥有機層，過濾并濃縮后得稠漿狀標題化合物。通宵真空干燥漿料，這期間固化成114.7g(0.6mol，53％)1-3-二甲氧基羰基-O-甲基異脲。
實施例40制備

N，N-二芐氧基氨基甲亞胺酸甲酯將硫酸氫O-甲基異脲(17.2g，0.1mol)懸浮在含NaOH(20g，0.5mol)的水(100ml)中，將混合物冷卻至5-10℃。劇烈攪拌混合物，小心加入苯甲酰氯(35.15g，0.25mol)，保持反應溫度在15℃以下。加完后，攪拌混合物3小時，真空抽濾收集生成的固體，得N，N-二芐氧基氨基甲亞胺酸甲酯。
實施例41制備

3-[[(甲氧基羰基氨基)甲氧基羰基亞氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將3-氨基-2-甲氧基羰基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯(2.31g，10mmol)溶解在甲醇(50ml)中，加入乙酸(2.85ml，50mmol)和實施例39的1,3-二甲氧基羰基-O-甲基異脲(2.28g，12mmol)。通宵攪拌混合物后，TLC(SiO2，5％MeOH-CHCl3)顯示殘留有約10％的原料吡咯。混合物加熱回流2小時，然后以TLC判斷反應完全。將混合物濃縮干燥，并真空蒸發徹底去除微量乙酸，得3.63g(9.3mmol，93％)加合產物。經2-丙醇重結晶來制備分析用樣品，即標題化合物，呈白色粉末，mp.160-162℃。IR(KBr)3299,1731和1701cm-1；MS(m/z)(ES+)390.2(100％)；1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)11.81(brs，D2O可互換，1H)，11.41(brs，D2O可互換，1H)，9.66(brs，D2O可互換，1H)，8.33(m，2H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(m，1H)，6.74(d，J＝3.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.74(s，2H)，3.70(s，3H)，3.52(s，3H)。分析數據C17H19N5O6的計算數據C52.44；H4.92；N17.98。
C17H19N5O6的測得數據C52.70；H4.96；N17.91。
實施例42制備

3-[[芐氧基氨基)芐氧基亞氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯將3-氨基-2-甲氧基羰基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯試樣(2.31g，10mmol)溶解在甲醇(60ml)中，加入乙酸(3.6ml，50mmol)和實施例40的N，N’-二芐氧基氨基甲亞胺酸甲酯(3.38g，12mmol)。通宵攪拌混合物后，TLC(SiO2，5％MeOH-CHCl3)顯示殘留有約70％的原料吡咯，和30％較高Rf的加合產物。混合物加熱回流30小時，然后可認為反應完全。冷卻混合物，真空抽濾固體，空氣中干燥一夜，得3.6g(7.48mmol，74.8％)標題化合物。
實施例43制備

2-芐氧基氨基-1,5-二氫-7-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮將實施例42的3-[[芐氧基氨基)芐氧基亞氨基]甲基]氨基-4-(3-吡啶基甲基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(0.962g，2mmol)懸浮在甲醇(15ml)中。攪拌懸浮液，加入一份25％NaOCH3(2.6ml，12mmol)，混合物立刻變得均勻。3小時后，小心地用乙酸中和該溶液，真空抽濾所得的固體，并用水洗滌。濾餅經通宵干燥后得0.52g(1.5mmol，75％)標題化合物。MS(ES+)M+1＠346.4(100％)和242.2(30％)。
權利要求
1.生產以下結構式的9-取代-9-脫氮鳥嘌呤衍生物的方法
其中的X選自取代和未取代芳基、5和6元雜環、脂環和由以下結構式代表的基團
其中R5是一個可任意取代的環基團，可含有一個或多個雜原子，其中，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0-4，b是0-6，c是0-1，W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；Q選自氫、C1-3烷基、CF3和苯基；Y選自氫、C1-4烷基，C1-4烷基、CN、C1-4烷基、CONH2C1-4烷基、CO2HC1-4烷基、CO2H和C1-4烷基、CO2(C1-4烷基)2，該方法包括(1)結構式II的醛或酮與氨基丙二酸二C1-4烷酯反應生成烯胺
其中的X和Q與結構式I中的定義相同；(2)步驟1生成的烯胺與堿反應生成以下結構式所示的環吡咯
其中的X和Q定義與上述相同，R2是C1-4烷基；(3)步驟2生成的環吡咯與結構式R3OC(O)NC(Z)NHC(O)OR3反應生成以下結構式的被保護胍基化合物，其中的R3是C1-4烷基，Z是C1-4烷硫基、＝S、SH、Cl或C1-4烷氧基；
或者，步驟2生成的環吡咯與具有以下結構式，其中R10選自苯基和取代苯基，R11是C1-4烷氧基的氨基甲亞胺酸衍生物
反應生成以下結構式的被保護胍基化合物；
(4)步驟3生成的被保護胍基化合物與1)三氟乙酸或2)C1-4醇鹽或堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物反應，然后用酸中和，生成所需的結構式I化合物。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述的氨基丙二酸二烷酯是氨基丙二酸二乙酯。
3.根據權利要求1所述的方法，其中步驟1是在水或水和醇混合物中進行的。
4.根據權利要求1所述的方法，其中步驟2所用的堿選自堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、氫化鈉、氨基鈉、吡啶、三乙胺、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
5.根據權利要求1所述的方法，其中步驟2是在C1-4醇存在下進行的。
6.根據權利要求5所述的方法，其中所述的醇是甲醇。
7.根據權利要求1所述的方法，其中步驟3是在金屬鹽存在下進行的。
8.根據權利要求1所述的方法，其中所述的被保護胍基化合物與三氟乙酸反應。
9.根據權利要求1所述的方法，其中所述的被保護胍基化合物選自C1-4醇鹽、堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的物質反應，然后用酸中和。
10.根據權利要求9所述的方法，其中所述的反應在醇存在下回流進行。
11.根據權利要求1所述的方法，其中步驟3的進行使用了Z為C1-4烷氧基的脲類化合物。
12.根據權利要求11所述的方法，其中所述的脲類化合物是1,3-二甲氧基羰基-O-甲基異脲。
13.根據權利要求1所述的方法，其中步驟3使用了氨基甲亞胺酸衍生物。
14.根據權利要求13所述的方法，其中所述的氨基甲亞胺酸衍生物是N，N-二芐氧基氨基甲亞氨胺酸甲酯。
15.一種以下結構式表示的烯胺
其中的X選自取代和未取代芳基，5和6元雜環，脂環，和以下結構式代表的基團
R5是一個可任意取代的環基團，可具有一個或多個雜原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0至4，b是0至6，c是0至1；W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；Q選自氫、C1-3烷基、CF3和苯基。
16.生產權利要求11所述的烯胺的方法，它包括將以下結構式所示的醛或酮與氨基丙二酸二C1-4烷酮反應生產所述的烯胺，
其中X選自取代和未取代芳基，5和6元雜環，脂環和以下結構式表示的基團
R5是一個可任意取代的環基團，可具有一個或多個雜原子，R6和R7各自是H或C1-4烷基，a是0至4，b是0至6，c是0至1；W是CN、CSNH2、PO(OH)2、COOH、SO2NH2、NH2、OH、CONHNH2、四唑、三唑或COR8，R8是C1-4烷基、CF3、NH2或OC1-4烷基，V則是O或NH；Q選自氫、C1-3烷基、CF3和苯基。
全文摘要
本發明制備的是9－脫氮鳥嘌呤衍生物。醛或酮與氨基丙二酸二烷酯反應生成相應的烯胺。烯胺再與堿反應生成環吡咯。環吡咯與脲類化合物或氨基甲亞胺酸衍生物反應生成被保護的胍基化合物。胍基化合物再與三氟乙酸或醇鹽或氫氧化物反應，然后用酸中和，由此轉化成所需的9－脫氮鳥嘌呤衍生物。
文檔編號C07C13/465GK1239472SQ96180535
公開日1999年12月22日 申請日期1996年12月12日 優先權日1996年12月12日
發明者A·J·埃利奧特, D·A·沃爾什, P·E·莫里斯 申請人:生物晶體藥品股份有限公司