專利名稱：乙酰氨基苯酚鹽的制作方法
技術領域：
本發明涉及乙酰氨基苯酚(acetaminophen)的鹽，更具體地說涉及乙酰氨基苯酚的堿金屬和堿土金屬鹽。
背景技術：
乙酰氨基苯酚(APAP)是具有止痛和退熱作用的已知治療試劑。但是乙酰氨基苯酚在水中溶解性較差并且其味道苦，這使其難以配制到使用者可接受的口服藥劑中。大多數工業上可利用的乙酰氨基苯酚口服劑在乙酰氨基苯酚顆粒上采用遮味涂層，或者用香料或者甜味劑來遮蓋藥的苦味。
其它解決乙酰氨基苯酚的溶解性和味道的手段包括制成乙酰氨基苯酚的氨基酸酯。I.M.Kovach在Diss.Abstr.Int.B1975，36(2)，734～5中描述了合成對乙酰氨基苯基甘氨酸酯(APG)、α-對乙酰氨基苯基天冬氨酸酯〔AAPA〕和β-對乙酰氨基苯基天冬氨酸酯(BAPA)的方法。據記載這些酯沒有乙酰氨基苯酚苦。APG-HBr的水溶性比乙酰氨基苯酚大五倍，而BAPA-HCl的水溶性比APAP小四倍。
還已知制備合適的疏水性化合物(如親油性羧酸)的鹽一般會提高該化合物的水溶性。布路酚鈉和naproxen鈉是藥物活性的親油性羧酸的例子，其鹽的水溶性增大。這些鹽一般是通過將羧酸與強堿，如氫氧化鈉或氫氧化鉀反應來制備。
USSR發明人證書629209，公開在1978年11月11日，它記載了一種制備雙-[β-(4-乙酰基氨基苯基氧)乙基]醚的方法，它是將4-乙酰基氨基苯酚與堿性試劑，如氫氧化鉀在有機溶劑中，如二甲基甲酰胺中進行反應，接著再將生成的酚的鉀鹽溶液與二氯乙醚在反應混合物的沸點反應。據記載所生成的醚在治療有寄生蟲疾病的動物中是有效的。
USSR發明人證書1803833，公開在1993年3月23日，它記載了一種制備用于測定熒光強度的乙酰氨基苯酚的方法。乙酰氨基苯酚樣品是通過首先溶解在異丙基醇中，再用8％的氫氧化鉀和氯仿以KOH∶氯仿的體積比為3～4的溶液處理來制備。接著在測定樣品的熒光強度之前在70～80℃加熱15～20分鐘。
雖然上述兩個USSR都記載了用氫氧化鉀處理乙酰氨基苯酚，它們都沒有記載分離任何乙酰氨基苯酚的鉀鹽的方法。
M.S.Yu等在US5360615中記載了一種用于提高酸性、堿性或者兩性藥物的溶解度的藥物載體體系，它通過部分離子化來制備適用于填充軟凝膠或者用于復合膠囊或者片劑的高濃度的非水性溶液。這種乙酰氨基苯酚溶液在聚丙二醇中含有25～40％重量的乙酰氨基苯酚、每摩爾乙酰氨基苯酚0.4～1.0摩爾的氫氧根離子和1～20％重量的水的溶液。一種適合用作軟凝膠填料的典型乙酰氨基苯酚的濃溶液含有1當量的APAP(35％重量)、1當量的氫氧化鉀和平衡量的聚乙二醇600。
US5273759，D.L.Simmons記載了以固體形式將Mg(OH)2加入到含有APAP的片劑中。
Yu等和Simmons都沒有記載分離任何乙酰氨基苯酚的分離鹽。
需要與乙酰氨基苯酚的常規形式相比水溶性和味道得到改善的乙酰氨基苯酚的分離鹽。
本發明的概要本發明提供了一種乙酰氨基苯酚的分離鹽。這種分離鹽優選是乙酰氨基苯酚的堿金屬和堿土金屬鹽。
進一步說，本發明的分離鹽具有通式
其中n是1或2，當n是1時，M是堿金屬，當n是2時，M是堿土金屬，x為從0到約10。已經證明這些鹽具有比乙酰氨基苯酚改善的水溶性，并且苦味低的游離酸體。
本發明的另一方面涉及一種將這種鹽用于需要止痛和/或退熱藥劑的動物的方法。本發明進一步涉及含有乙酰氨基苯酚鹽的可口服給藥的藥劑。
附圖的描述
圖1是含有乙酰氨基苯酚游離酸和乙酰氨基苯酚的分離鹽的片劑的溶解試驗的結果的圖。
圖2是乙酰氨基苯酚血漿濃度與時間的圖，用于對在實施例VII中描述的狗進行生物當量研究。
優選實施方案的詳細描述在本發明之前，沒有記載分離任何APAP的預成鹽(酚鹽)的方法。而且也沒有記載特征在于任何去除質子的APAP物質的現場制備溶液。正如本發明所使用的，乙酰氨基苯酚的“游離酸”是指APAP的質子化的酚體。
在科技文獻中缺少關于APAP鹽的討論，部分可能是由于APAP的陰離子體在水溶液(pH＞11)中僅穩定很短的時間(＜24小時)。如果這種鹽在制成之后沒有被及時分離，可能會形成對氨基酚鹽(PAP)，并使生成產物變色。
正如本發明所采用的，乙酰氨基苯酚的分離鹽是指對羥基乙酰苯胺(acetanalide)的鹽，它是通過脫去乙酰氨基苯酚的酚的質子來制備。分離鹽優選是乙酰氨基苯酚的堿金屬鹽和堿土金屬鹽。另一方面，本發明的分離鹽具有通式
其中n是1或2，當n是1時，M是堿金屬，當n是2時，M是堿土金屬，并且x為0到約10。
APAP的鹽是通過APAP與所需的一價或者二價金屬氫氧化物進行一步水溶液反應制備的。合適的一價或者二價金屬氫氧化物包括氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氫氧化鎂和氫氧化銫。氫氧化物與乙酰氨基苯酚的摩爾比約為1∶2到約10∶1，優選約1∶2到約1∶1。將APAP和金屬氫氧化物溶解在水或者水和可與水混溶的有機溶劑，如乙腈、甲醇、異丙醇、乙醇或者四氫呋喃的混合物中。接著回收粗反應產物或者通過加入極性較小的可與水混溶的反應混合物進行沉淀來分離。回收或者分離通常是一生成反應產物就進行，以減小由于形成PAP可能造成的產物變色。接著可對最終產物進行真空干燥。
本發明的APAP鹽也適用于陽離子交換反應。例如，將乙酰氨基苯酚的一價金屬鹽的水合懸浮液或者溶液與二價金屬陽離子接觸，通過陽離子交換反應生成乙酰氨基苯酚的無水二價金屬鹽。接著立即回收該鹽。具體地說，C16H16N2O4Ca是通過將C8H8NO2Na的水溶液與0.5當量的氯化鈣(CaCl2)反應來制備。在高于室溫的真空中干燥之后，生成的C16H16N2O4Ca是無水的。
除了無水形式之外，APAP鹽的各種水合狀態可以根據反應條件來制備。這些水合鹽優選每摩爾APAP鹽小于10摩爾水，并且包括例如乙酰氨基苯酚鈉五水合物、乙酰氨基苯酚鈉六水合物、乙酰氨基苯酚鈉七水合物、乙酰氨基苯酚鈣二水合物和乙酰氨基苯酚鋰六水合物。
本發明的APAP鹽在22℃的水溶性對于鈉、鋰和鈣來說分別為490～540、450～470和13mg/ml。因此，鈉、鋰和鈣鹽的溶解度分別相當于APAP游離酸的約260～280、250～270和10mg/ml。
APAP鹽與乙酰氨基苯酚的一般游離酸體相比溶解速度大大提高。在0.1N的鹽酸中采用USP Dissoution Apparatus 2(攪拌速度50rpm)在37℃測定的乙酰氨基苯酚在30秒的濃度為APAP的形式(粉末) APAP的mg/ml鈉鹽 0.30鋰鹽 0.32鈣鹽 0.20游離酸(對照) 0.02圖1說明本發明的鹽的片劑溶解速度。將APAP的鈉鹽、鋰鹽和鈣鹽和一般形式的APAP分別壓進片劑中，采用上述條件來評價溶解速度。對游離酸形式的乙酰氨基苯酚分析溶解介質。圖1表面本發明的鹽的乙酰氨基苯酚溶解速度大大高于一般的游離酸。
研究發現乙酰氨基苯酚的鈣鹽和鈉鹽沒有乙酰氨基苯酚的普通游離酸的苦味。鈣鹽幾乎是無味的，而鈉鹽有些成味。本發明的鹽的味道的改善允許乙酰氨基苯酚配制成味道得到改善的口服制劑。
一般認為乙酰氨基苯酚的最初作用采用本發明的分離鹽相對于游離酸形式更強烈。本發明鹽的溶解性增大會加快峰值乙酰氨基苯酚的血漿濃度。這個性質大大加快了乙酰氨基苯酚的止痛和/或退熱活性的最初作用。
本發明的乙酰氨基苯酚鹽可以以藥物有效量用于動物，該量是通過口服給藥產生所需的治療結果，并是本領域的技術人員很容易確定的。確定該量必須考慮要給藥的具體化合物、該化合物的生物利用率特性、劑量范圍、受體的年齡和體重和其它因素。對人來說一般的口服給藥單位劑量的范圍是約80～1000mg(以APAP游離酸計)。
本發明的乙酰氨基苯酚鹽通常以固體藥劑形式口服給藥。合適的固體制劑包括可吞咽、可咀嚼或者快速溶解的片劑、丸劑、膠囊、片、粉、薄片、球囊、凝膠涂敷的片劑和顆粒。在制備固體藥劑時，乙酰氨基苯酚的鹽可以與常用的固體填料或者載體，如玉米淀粉、滑石、磷酸鈣、硫酸鈣、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸、山梨醇、微晶纖維、甘露糖醇、凝膠、天然或者合成樹膠，如羧甲基纖維素、甲基纖維素、藻酸鹽、葡聚糖、阿拉伯樹膠、刺梧桐樹膠、刺槐豆膠和其它常用的載體混合。另外，可以采用其它受體，如稀釋劑、助劑、潤滑劑、分散劑、染料和香料。劑形也可以是薄膜涂敷的。
可以采用一般方法來制備本發明的固體劑形。適用的技術記載在Remington’s Pharmacentical Sciences，18th Ed.，第89章(1990)，其在此結合作為參考。
下面的實施例說明本發明的具體實施方案。但是，本發明不限于這些實施例的范圍，而是所附的權利要求書。除非有其它說明，下面給出的百分數和比例是重量的。
實施例I該實施例公開了制備乙酰氨基苯酚鈉(C8H8NO2Na.6H2O)的方法。
將30毫升1N的NaOH溶液(0.030摩爾)加入到4.53克(0.033摩爾)乙酰氨基苯酚在25毫升水中的攪拌的懸浮液中。全部固體溶解之后，加入200毫升乙腈，同時快速攪拌該溶液。將生成的白色沉淀(9.15克，99％的產物為六水合物)收集在過濾板上，用四氫呋喃(THF)洗滌并在室溫下干燥。1H NMR(DMF d7)δ9.4(s，1H，NH)，7.1(m，2H，Ar-H)、6.3(m，2H，Ar-H)，1.96(s，3H，CO-CH3)；IR(cm-1，KBr)3421(寬峰，OH)，1635(尖峰，CO)，1594(尖峰)，1534(尖峰)，1500(尖峰)，1279(尖峰)；燃燒分析C8H8NO2Na.6H2O計算為C34.16，H7.12，N4.98；發現為C34.05，H6.96，N5.00；計算C8H8NO2Na.6H2O的水含量為38％，發現為38％(費歇爾)；FAB質譜分析m/e C8H8NO2Na.6H2O計算為173，發現為174(M+1)。在22℃的水溶解度為493mg/ml。
實施例II該實施例公開了制備乙酰氨基苯酚鈉(C8H8NO2Na.7H2O)的方法。
將80克(2.00摩爾)NaOH溶解在400毫升水中，并在50℃攪拌情況下滴加到裝有302克(2.00摩爾)溶解在2100毫升異丙醇中的APAP的燒瓶中。將該溶液冷卻到室溫，形成灰白色的沉淀。過濾固體，用三個200毫升異丙醇洗滌，在真空下干燥(500克，84％七水合物)。1H NMR和IR光譜與C8H8NO2Na.6H2O的相同。燃燒分析計算C8H8NO2Na.7H2O為C32.11，H7.41，N4.68；發現C31.99，H7.38，N4.31；C8H8NO2Na.7H2O水含量計算為42.1％，發現為42.7％(費歇爾)。在22℃的水溶解度為541mg/ml。
實施例III該實施例公開了制備乙酰氨基苯酚鈣(C16H16N2O4Ca.2H2O)的方法。
將5克(0.033摩爾)APAP和1.22克(0.016摩爾)Ca(OH)2懸浮在200毫升水中，并將該混合物攪拌4個小時，使全部固體進入溶液。將該溶液在液氮浴中冷凍，并凍干，生成輕質微晶灰白色固體(5.44克，100％粗產物水合物X2)。1H NMR(DMF d7)δ9.39(s，1H，NH)，7.15(m，4H，Ar)、6.80(m，4H，Ar)，2.10(s，6H，CO-CH3)。IR 3287(寬峰，OH)，1648(尖峰，NH)，1594、1541、1500、1279(尖峰)。燃燒分析計算C16H16N2O4Ca.2H2O為C51.05，H5.36，N7.45；9.6，發現C51.21，H5.21，N7.63；C16H16N2O4Ca.2H2O的水含量(費歇爾)計算為9.6％，發現為9.8％。在22℃的水溶解度為13mg/ml。
實施例IV該實施例公開了制備乙酰氨基苯酚鋰(C8H8NO2Li.6H2O)的方法。
將5克(0.033摩爾)APAP溶解在30毫升異丙醇/THF(1∶3，用氬氣脫氣)中。將該溶液快速加入到裝有1.38克(0.033摩爾)LiOH溶解在20毫升水(用氬氣脫氣)的燒瓶中。將無色溶液在0℃放置16個小時，形成白色晶體。在氬氣氣氛下過濾結晶，用THF洗滌并在真空中干燥16個小時(4.25克，六水合物)。1H NMR(DMF-d7)δ1H NMR(DMF d7)d 9.39(s，1H，NH)，7.15(m，4H，Ar)、6.80(m，4H，Ar)，2.10(s，6H，CO-CH3)；IR 3568(尖峰)，3402、3243(寬峰)、1672、1618(尖峰，NH)，1533、1501、1407、1267、1174(尖峰)。燃燒分析計算C8H8NO2Li.6H2O為C36.23，H7.60，N5.28；發現C36.67，H7.68，N5.23；C8H8NO2Li.6H2O的水含量(費歇爾)計算為40.1％，發現為38.4％。在22℃的水溶解度為455mg/ml。
實施例V該實施例公開了另一個制備乙酰氨基苯酚鋰(C8H8NO2Li.6H2O)的方法。
將乙酰氨基苯酚(15.1克；0.1摩爾)、90毫升水和1N(100毫升，0.1摩爾)氫氧化鋰放入2升的燒杯中。溶液變澄清之后，加入乙腈(1500毫升)。過濾生成的白色固體，用THF洗滌(ca，500毫升)并在一般條件下干燥，生成干燥的白色沉淀(23.0克，基于C8H8NO2Li.6H2O為87％)。1H NMR(DMF-d7)δ2.0(s，3H，CO-CH3)，6.5(m，2H，Ar-H)，7.2(m，2H，Ar-H)，9.3(s，1H，AC-NH-Ar)，2.0(s，3H，CO-CH3)，6.5(m，2H，Ar-H)，7.2(m，2H，Ar-H)，9.3(s，1H，AC-NH-Ar)。IR 3568(尖峰)，3402、3243(寬峰)、1672、1618(尖峰，NH)，1533、1501、1407、1267、1174(尖峰)。燃燒分析計算C8H8NO2Li.6H2O為C36.23，H7.60，N5.28；發現C36.56，H7.56，N5.05；C8H8NO2Li.6H2O的水含量(費歇爾)計算為40.1％，發現為40.0％。在22℃的水溶解度為472mg/ml。
實施例VI該實施例公開了制備無水乙酰氨基苯酚鈣(C16H16N2O4Ca)的方法。
將乙酰氨基苯酚(90.6克，0.60摩爾)懸浮在135毫升水中，并在18～26℃在30分鐘加入含有氫氧化鈉(24.0克，0.6摩爾)和36毫升水的溶液。在20～25℃的室溫下30分鐘內往生成的NaAPAP懸浮液中加入含有氯化鈣(CaCl2)(44.1克，0.3摩爾)和54毫升水的溶液。再將反應混合物在60分鐘加熱到60℃。達到60℃之后立即將懸浮液在60分鐘冷卻到20℃，并在20℃攪拌30分鐘。過濾生成的C16H16N2O4Ca(79克，78％)，并用異丙醇(75毫升)洗滌，并在80℃下在真空下干燥一夜。1H NMR(D2O)δ7.01(d，8，4H)，6.57(d，8，4H)，2.06(s，6H，CO-CH3)。IR(cm-1)1651(尖峰，NH)，1506、1276、854(尖峰)。燃燒分析計算C16H16N2O4Ca為C55.65，H4.7，N8.23；發現C55.80，H4.53，N8.13。
實施例VII在狗上進行研究來確定乙酰氨基苯酚鈉的生物利用率。采用乙酰氨基苯酚鈉的游離酸形式作為對照。制備具有下面組成的壓制的圓柱狀片乙酰氨基苯酚鈉-凈壓制(沒有賦形劑)。
對照-150毫克APAP，30毫克微晶纖維素和30毫克dextrates。
采用八只原始體重約為9到14公斤的雄性純種警犬進行研究。給這些狗喂PMICertified Canine Diet Meal No.5007和水。在給藥前約12個小時使狗禁食一夜，并在給藥后4個小時給食物。
狗被分成兩個組，每個組給乙酰氨基苯酚鈉或者對照(游離酸APAP)片。相當于300毫克乙酰氨基苯酚游離酸的單劑量通過采用胃管口腔管飼法給藥。每次給藥后給20毫升水。一周以后，對每個組再次給藥，但是采用乙酰氨基苯酚的另一種形式。在每個給藥日從每個狗身上收集12個血樣(1個在給藥前，11個在給藥之后)。分離血漿并測定乙酰氨基苯酚。
下面總結對乙酰氨基苯酚的藥物動力學測定參數 APAP鈉 對照AUC(ug-hr/mL)31.4±5.727.4±6.1Cmax(ug/mL) 23.6±4.219.4±6.9Tmax(小時) 0.27±0.10.60±0.3AUC＝在血漿濃度-時間曲線下面至最后可測量濃度間的面積，Cmax＝峰值血漿濃度Tmax＝峰值時間圖2是乙酰氨基苯酚血漿濃度-時間曲線的圖。該圖說明本發明的乙酰氨基苯酚鹽比游離酸乙酰氨基苯酚對照吸收的快。Tmax較快的乙酰氨基苯酚鹽相對于游離酸對照物來說最初的止痛和退熱作用快。
從上面描述的實施方案可以得到其它方案，并不偏離本發明的思想和范圍。
權利要求
1.一種乙酰氨基苯酚的分離鹽。
2.權利要求1的鹽，其中鹽是堿金屬或者堿土金屬鹽。
3.權利要求2的鹽，其中堿金屬選擇鋰、鈉、鉀和銫。
4.權利要求2的鹽，其中堿土金屬選自鈣和鎂。
5.水合形式的權利要求2的鹽。
6.無水形式的權利要求2的鹽。
7.權利要求6的鹽，其中堿土金屬是鈣。
8.一種固體可口服給藥的藥劑，它含有權利要求2的鹽。
9.一種治療需要止痛或者退熱試劑的動物的方法，包括將藥物有效量的乙酰氨基苯酚的分離鹽口服給藥。
10.權利要求9的方法，其中該鹽是堿金屬或者堿土金屬鹽。
11.權利要求10的方法，其中堿金屬選擇鋰、鈉、銫和鉀。
12.權利要求10的方法，其中堿土金屬選自鈣和鎂。
13.權利要求10的方法，其中鹽是水合形式的鹽。
14.權利要求10的方法，其中鹽是無水形式的鹽。
15.權利要求14的方法，其中堿土金屬是鈣。
16.一種在動物上引發開始促進止痛或者退熱響應的方法，包括將乙酰氨基苯酚的分離鹽口服給藥。
17.權利要求16的方法，其中該鹽是堿金屬或者堿土金屬鹽。
18.權利要求17的方法，其中堿金屬選擇鋰、鈉、銫和鉀。
19.權利要求17的方法，其中堿土金屬選自鈣和鎂。
20.權利要求17的方法，其中鹽是水合形式的鹽。
21.權利要求17的方法，其中鹽是無水形式的鹽。
22.權利要求21的方法，其中堿土金屬是鈣。
23.一種分離化合物
其中n是1或2，當n是1時，M是堿金屬，當n是2時，M是堿土金屬，x為0到約10。
24.權利要求23的方法，其中堿金屬選擇鈉、鉀、銫和鋰。
25.權利要求23的方法，其中堿土金屬選自鈣和鎂。
26.權利要求23的方法，其中鹽是水合形式的鹽。
27.權利要求23的方法，其中鹽是無水形式的鹽。
28.權利要求27的方法，其中堿土金屬是鈣。
29.一種制備乙酰氨基苯酚的分離鹽的方法，包括將乙酰氨基苯酚與一價或者二價金屬氫氧化物在存在溶劑情況下反應，制成反應混合物，和立即從反應混合物中回收生成的鹽。
30.權利要求29的方法，其中溶劑是水或者可與水混溶的有機液體。
31.權利要求29的方法，其中鹽是通過用可與水混溶的溶劑結晶來回收的。
32.權利要求29的方法，其中鹽是通過凍干來回收。
33.一種制備乙酰氨基苯酚的無水分離鹽的方法，包括將乙酰氨基苯酚的一價金屬鹽與二價金屬陽離子接觸，通過陽離子交換反應制成乙酰氨基苯酚的二價金屬鹽，和立即回收所生成的乙酰氨基苯酚的無水二價金屬鹽。
34.權利要求33的方法，其中所說的乙酰氨基苯酚的一價金屬鹽的水溶液或者懸浮液與所說的二價金屬陽離子接觸并通過真空干燥來回收生成的無水鹽。
35.權利要求33的方法，其中無水鹽是C16H16N2O4Ca。
36.權利要求35的方法，其中無水鹽是通過乙酰氨基苯酚鈉和氯化鈣之間的陽離子交換反應來制備。
全文摘要
本發明公開了乙酰氨基苯酚的分離鹽。通過將游離酸乙酰氨基苯酚與相應的金屬氫氧化物反應,再立即分離生成的鹽來制備乙酰氨基苯酚的堿金屬和堿土金屬鹽。已經發現這些鹽比游離酸形式的乙酰氨基苯酚更易溶于水,并苦味減輕。
文檔編號C07C231/00GK1240352SQ97180626
公開日2000年1月5日 申請日期1997年12月9日 優先權日1997年12月9日
發明者L·A·奧安內斯安, D·納迪格, J·D·希金斯三世, M·雷伊 申請人:麥克尼爾-Ppc公司