專利名稱：用于移動輸入的橡膠藥筒的制作方法
技術領域：
本發明涉及輸入用藥筒，尤其涉及用于液體治療試劑的輸入的防破裂橡膠藥筒。
現有技術背景醫療領域中，治療試劑通過醫藥輸入裝置而能較長時間施用。醫藥輸入器包括含一定劑量的治療試劑的藥筒，其在壓力下對患者的血管系統提供治療試劑。在一定劑量的傳送過程中，非常重要的一點是必須避免藥筒材料的損毀，如裂縫或破裂。
USP4,201,207和4,938,751提供了用作醫藥輸入器的藥筒。專利‘207公開了硬化的合成聚異戊二烯構成的醫藥輸入藥筒，其中90-98％的構型為順式，其在如過氧化雙苯異丙基等過氧化物的作用下硬化，過氧化物的濃度為每100克聚異戊二烯橡膠中含5.5×10-3-7.5×10-3摩爾。專利‘751公開了制備輸入藥筒的方法。該方法的步驟包括將其中90-98％的單體為1，4-順式連接的聚異戊二烯與碳黑或二氧化硅或兩者一起混合。在這些組份的混合物中加入固化劑如過氧化雙苯異丙基并在固化條件下使其硬化(第2列63行至第3列6行)。硬化步驟在混合物形成管狀體的步驟過程中進行(第3列7-21行)。混合物形成管狀體之后，將管狀體用溶劑抽提而去除未反應的固化劑和固化劑的降解產物(第3列22-25行)。抽提步驟之后，將管狀體與抗氧劑溶液接觸而將抗氧劑吸收進管狀體中(第3列34-36行)。吸收步驟之后，將管狀體干燥以去除來自吸收步驟的溶劑(第4列2-4行)。
該方法至少在以下幾方面需要改進。第一，吸收過程花費大量時間和金錢。第二，制造過程中，在吸收步驟之前的所有步驟中物體都在高溫和高剪切力下加工，而沒有足夠量的抗氧劑來保護組份以防氧化和熱降解。盡管購買時橡膠中含有痕量的抗氧劑，但這并不足以提供足夠的保護。通常在使用過氧化物催化劑時，硬化之前組份混合物中不加入抗氧劑，因為抗氧劑會與過氧化物反應而使橡膠硬化中缺少過氧化物。
本發明也提供制造醫藥輸入藥筒的方法。該方法包括以下步驟(1)提供聚異戊二烯橡膠；(2)提供有機過氧化物催化劑，其量為每100份重量橡膠使用約0.5-3.0份重量；(3)提供填料；(4)提供抗氧劑，其選自受阻酚和受阻多元酚，其量為每100份橡膠使用約0.6-3.0份重量；(5)將橡膠、催化劑、填料和抗氧劑混合得到混合物；(6)將混合物硬化；和(7)將混合物擠出成藥筒。40個藥筒充滿水在90℃和相對濕度大于80％下保存，其平均抗破裂能力為超過3天，未加壓下單個藥筒長約3英寸，壁厚約0.038英寸，內徑約0.158英寸，藥筒硬化的程度為當充滿60毫升水時水的壓力為約10磅/平方英寸。
本發明也提供按照上述配方和方法制造的醫藥輸入藥筒。
詳細描述本發明可以以多種形式實施，并在以下詳細地描述，提供優選的實施方式有利于更好地證實本發明的原理，而不是將本發明限于所用于說明的實施方式。
圖1示出了本發明的醫藥輸入藥筒10。該藥筒具有單層側壁12，其限定了內貯存空間14用于保存一定劑量的治療試劑，如藥物，治療試劑在壓力下可以傳送到患者的血管系統。在本發明的優選形式中，貯存空間14在未加壓的狀態下，壁厚為大約0.033-0.043英寸，內徑為大約0.151-0.165英寸；當充入60毫升水而加壓之后，水壓為約9.0-11.0磅/平方英寸，更優選為約9.5-10.0磅/平方英寸。藥筒由橡膠、催化劑、填料和抗氧劑的組合物構成。與現有技術中輸入藥筒的組成不一樣，在組合物固化或硬化并加工成藥筒之前，本發明的組合物中同時含有抗氧劑和有機過氧化物催化劑。在本發明的優選形式中，混合物大約含有100份橡膠，約0.5-3.0份、更優選1.0-2.0份催化劑，約0.6-3.0份抗氧劑，和3-10份填料。
橡膠選自任意合適的聚異戊二烯橡膠，其在加工成醫藥輸入藥筒之后有足夠高的強度。本發明的優選形式中，橡膠是Goodyear Tire &Rubber Company出售的聚異戊二烯，商品牌號為NATSYN 2205。
催化劑是有機過氧化物，本發明的優選形式中是過氧化雙苯異丙基。本發明的優選形式中催化劑由Hercules Chemical Company出售，商標名為Di Cup-R。
抗氧劑是一種添加劑，可以減少加工過程中的組合物組份的降解，優選為受阻酚或受阻多元酚。合適的抗氧劑包括，但不限于，四[亞甲基3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羥基苯基)丙酸酯]甲烷，1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯。本發明中，抗氧劑的最優選形式是Albemarle出售的1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯，商品牌號為ETHANOX 330，或Seiba-Geigy出售的3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯，商標名為IRGANOX1076。
填料可以增強混合物的強度，優選選自發煙二氧化硅。本發明中，填料的優選形式是DeGusse出售的商品牌號為AEROSIL 200的發煙二氧化硅。
本發明的優選形式中，藥筒具有下列物理特性(1)優選小于約300磅/平方英寸，更優選小于約250磅/平方英寸，最優選小于約200磅/平方英寸的100％模量；(2)破裂時的平均應力大于約500磅/平方英寸；(3)破裂時應變百分比優選大于大約400％，更優選大于大約450％，最優選大于大約500％；(4)抗氧劑的含量占組合物重量的0.7-1.0％；和(5)40個充滿水的藥筒在90℃和相對濕度大于80％下保存時平均抗破裂能力為超過3天，單個藥筒未加壓狀態下長約3英寸，壁厚約0.038英寸，內徑約0.158英寸，藥筒硬化的程度為當充滿60毫升水時水的壓力為約10磅/平方英寸。
將混合物加工成輸入藥筒的方法需要以下步驟。首先將混合物組份在高強度混合器如Banbury混合器，雙螺桿混合器或連續高強度混合器中充分混合。組份充分混合之后可以選擇性地在雙輥研磨機中研磨。混合后的組份隨后切成細絲。這些細絲放入帶細密過濾網的第一擠出機，去除能使藥筒破裂的顆粒物質。篩選完后，篩選完的細絲放入第二擠出機，擠出制成管狀物。擠出的管狀物通過硝酸鈉和硝酸鉀的鹽浴進行老化，并被切成相應的尺寸。鹽老化步驟之后，管狀部分放入爐中將不需要的殘留物揮發除去。
以下是本發明的非限制性實施例，但并不用于限制所設定的權利要求的范圍。實施例1制造兩組輸入藥筒。第一組樣品為對照組，其在制造過程中將組合物加工成管狀物時不含抗氧劑。抗氧劑在加工后單獨的吸收步驟中加入。本方法與USP4,938,751一致。具體操作是將下列組份在Banbury混合器中混合100份NATSYN 2205(聚異戊二烯)，5份AEROSIL200(填料)，1.5份Di-Cup R(催化劑)。混合物在雙輥研磨機中研磨。研磨后的組合物通過過濾網擠出以去除顆粒物質。篩選后的組合物擠出成管狀物，并在硝酸鈉和硝酸鉀的鹽浴中硬化。管狀物切成3英寸長，充入60毫升水，發現水壓為約10磅/平方英寸。管狀物隨后浸入溶于乙酸乙酯中的Ethanox 330進行吸收步驟的處理，并在溶液中保留24小時，然后干燥蒸發去除溶劑。
第二組藥筒，為實施例，按照本發明的方法制造，其中抗氧劑在初始混合步驟中加入。本方法包括在Banbury混合器中將100份NATSYN 2205(聚異戊二烯)，5份AEROSIL 200(填料)，1.5份Di-CupR(催化劑)和0.969份Ethanox 330(抗氧劑)混合，并在雙輥研磨機中將組份研磨。研磨后的組合物通過過濾網擠出以去除顆粒物質。篩選后的組合物擠出成管狀物，并在硝酸鈉和硝酸鉀的鹽浴中硬化。管狀物切成3英寸長，充入60毫升水，發現水壓為約10磅/平方英寸。管狀物隨后放在180℃的爐中14小時使不需要的殘余物揮發去除。
將對照例和實施例中的藥筒用于比較其破裂強度。破裂強度的測試按以下步驟進行(1)藥筒中充上60毫升去離子水，(2)將充水的藥筒垂直懸掛在塑料容器中，(3)塑料容器裝入水，其高度與藥筒底部持平，(4)將塑料容器盡可能密閉，以保證容器內高濕度，(5)將含藥筒的塑料容器放在空氣循環爐中，溫度設定為90℃，和(4)記錄藥筒破裂的時間。
這些數據在表1中記錄。
表1充水的藥筒在90℃破裂的時間
這些數據說明實施例中藥筒的平均抗破裂能力大于4天，其中抗氧劑在混合之前加入。而對照組中藥筒的平均抗破裂能力小于3天，其中抗氧劑在加工完之后再加入。
可以理解本發明可以通過其他特定的形式實施，而不偏離發明的本質或根本特點。因而這些實施例和實施方式是全方位地說明而不是限制本發明，本發明并不限于此處給出的細節。
權利要求
1.一種在硬化之前用于醫藥輸入藥筒的組合物，該組合物包括聚異戊二烯橡膠；每100份重量的橡膠使用0.5-3.0份重量的有機過氧化物催化劑；填料；和每100份重量的橡膠使用0.6-3.0份重量的抗氧劑。
2.根據權利要求1的組合物，其中每100份重量的橡膠使用約3-10份重量的填料。
3.根據權利要求2的組合物，其中填料是發煙二氧化硅。
4.根據權利要求3的組合物，其中催化劑是過氧化雙苯異丙基。
5.根據權利要求4的組合物，其中抗氧劑選自受阻酚和受阻多元酚。
6.根據權利要求5的組合物，其中抗氧劑選自四[亞甲基3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羥基苯基)丙酸酯]甲烷，1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯。
7.根據權利要求6的組合物，其中橡膠是聚異戊二烯，催化劑是過氧化雙苯異丙基，抗氧劑是1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯或3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯，填料是發煙二氧化硅。
8.一種用于醫藥輸入藥筒的組合物，該組合物包括聚異戊二烯橡膠；每100份重量的橡膠使用0.5-3.0份重量的有機過氧化物催化劑；填料；和每100份重量的橡膠使用0.6-3.0份重量的抗氧劑；其中抗氧劑在硬化之前加入組合物，從該組合物制得的輸入藥筒其中40個充滿水的藥筒在90℃和相對濕度大于80％下保存時的平均抗破裂能力超過3天，單個藥筒在未加壓下長約3英寸，壁厚約0.038英寸，內徑約0.158英寸，藥筒硬化的程度為當充滿60毫升水時水的壓力為約10磅/平方英寸。
9.根據權利要求8的組合物，其中每100份重量的橡膠使用約3-10份重量的填料樹脂。
10.根據權利要求9的組合物，其中催化劑是過氧化雙苯異丙基。
11.根據權利要求10的組合物，其中抗氧劑選自受阻酚和受阻多元酚。
12.根據權利要求11的組合物，其中抗氧劑選自四[亞甲基3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羥基苯基)丙酸酯]甲烷，1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯。
13.根據權利要求12的組合物，其中填料是發煙二氧化硅。
14.根據權利要求13的組合物，其中橡膠是聚異戊二烯，催化劑是過氧化雙苯異丙基，抗氧劑是1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯或3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯，填料是發煙二氧化硅。
15.一種制造醫藥輸入藥筒的方法，該方法包括以下步驟提供聚異戊二烯橡膠；提供有機過氧化物催化劑，其量為每100份重量的橡膠使用約0.5-3.0份重量；提供填料；提供抗氧劑，其選自受阻酚和受阻多元酚，其量為每100份重量的橡膠使用約0.6-3.0份重量；將橡膠，催化劑，填料和抗氧劑混合得到混合物；將該混合物硬化；和將混合物擠出成藥筒，40個充滿水的藥筒在90℃和相對濕度大于80％下保存時其平均抗破裂能力為超過3天，未加壓下單個藥筒長約3英寸，壁厚約0.038英寸，內徑約0.158英寸，藥筒硬化的程度為當充滿60毫升水時水的壓力為約10磅/平方英寸。
16.根據權利要求15的方法，其中填料是發煙二氧化硅。
17.根據權利要求16的方法，其中抗氧劑選自四[亞甲基3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羥基苯基)丙酸酯]甲烷，1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯。
18.根據權利要求17的方法，其中橡膠是聚異戊二烯，催化劑是過氧化雙苯異丙基，抗氧劑是1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯或3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯。
19.一種醫藥輸入藥筒，包括限定了內空間并有流體出口的側壁，該側壁由聚異戊二烯橡膠、每100份重量的橡膠使用約0.5-3.0份重量的有機過氧化物催化劑、每100份重量的橡膠使用約3-10份重量的填料、和每100份重量的橡膠使用0.6-3.0份重量的抗氧劑構成的組合物制成；其中抗氧劑在硬化之前加入組合物，從該組合物制得的輸入藥筒其中40個充滿水的藥筒在90℃和相對濕度大于80％下保存時的平均抗破裂能力超過3天，未加壓下單個藥筒長約3英寸，壁厚約0.038英寸，內徑約0.158英寸，藥筒硬化的程度為當充滿60毫升水時水的壓力為約10磅/平方英寸。
20.根據權利要求19的藥筒，其中填料是發煙二氧化硅。
21.根據權利要求19的藥筒，其中催化劑是有機過氧化物。
22.根據權利要求19的藥筒，其中抗氧劑選自受阻酚和受阻多元酚。
23.根據權利要求22的藥筒，其中抗氧劑選自四[亞甲基3-(3’，5’-二叔丁基-4’-羥基苯基)丙酸酯]甲烷，1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯，2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚和3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯。
24.根據權利要求19的藥筒，其中橡膠是聚異戊二烯，催化劑是過氧化雙苯異丙基，抗氧劑是1，3，5-三甲基-2，4，6-三(3，5-二叔丁基-4-羥基芐基)-苯或3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸十八烷酯，填料是發煙二氧化硅。
全文摘要
本發明提供一種用于醫藥輸入藥筒的組合物。該組合物包括:(1)聚異戊二烯橡膠;(2)每100份重量的橡膠使用0.5－3.0份重量的有機過氧化物催化劑;(3)填料;和(4)每100份重量的橡膠使用0.6－3.0份重量的抗氧劑。
文檔編號C08K5/14GK1335868SQ00802544
公開日2002年2月13日 申請日期2000年10月6日 優先權日1999年11月5日
發明者安杰利斯·莉蓮·布安, 圖·列, 原邦·塞繆爾·丁, 丹尼斯·詹克, 米赫爾·謝斯 申請人:巴克斯特國際公司