專利名稱：片劑賦形劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種包含物理改性的部分預凝膠化淀粉的組合物，其用作固體劑型的多功能賦形劑，還涉及一種制備該組合物的方法，以及采用該組合物制備的固體劑型。
目前，需要具有優秀的壓縮性(compression profiles)、良好的崩解和溶解性能以及優秀流動性的多功能淀粉賦形劑。該淀粉賦形劑應該既不經化學改性，也不經酶處理。
發明概述本發明涉及一種物理改性的，部分預凝膠化淀粉組合物，其用作固體劑型的多功能賦形劑。其特征在于，大部分(predominance)微粒同時具有雙折射部分和非雙折射部分，其中雙折射部分可通過非雙折射部分結合在一起，沉降體積為1.5-9ml/g，冷水溶解度為1-8％。典型地，這種自由流動的淀粉的平均粒徑大于30μm，并且水分含量為5-12重量％。使用裝配1.1cm標準凹面沖頭的手動壓片機在13kN下用該組合物制備的500mg空白對照片，其抗碎強度至少為160N，并且崩解時間不超過10分鐘。
本文中所用的至少部分凝膠化是指淀粉微粒具有凝膠化的部分和非凝膠化的部分，凝膠化部分的證據是無雙折射且馬耳它十字(Maltese cross)完全破壞，而非凝膠化部分的證據是有雙折射且存在馬耳它十字。
本文中所用的雙折射的(雙折射)是指非預凝膠化淀粉顆粒在偏振光下有雙折射。這顯示為全部或部分地存在馬耳它十字。
本文中所用的物理改性是指淀粉被物理改變，而不是化學或酶改性。
本文中所用的沉降體積(SV)是指使用實施例部分中定義的測試方法在25℃下于99克水中1克淀粉沉降的體積。
本文中所用的冷水溶解度(CWS)是指使用實施例部分中定義的測試方法在25℃下溶于水中的淀粉的重量百分比。
本文中所用的填料或稀釋劑是指在最終配方中用于降低活性成分濃度的惰性成分。
本文中所用的粘合劑是指用于將劑型結構固定或幫助固定在一起的成分。粘合劑的性能是在施加充分壓力之后將其它成分固定在一起。
本文中所用的崩解劑是指當置于液態環境時幫助劑型崩解的成分。
本文中所用的固體劑型沒有限制，包括片劑、囊片(caplets)、粉末和干膠囊。
本文中所用的抗碎強度是指使用實施例部分中定義的測試方法將劑型分成碎片所需的力。
本文中所用的崩解時間是指使用實施例部分中定義的測試方法使固體劑型喪失其整體結構完整性所需要的總時間。
根據本發明的淀粉組合物是一種多功能的賦形劑，其具有優秀的粘合、崩解以及流動性能。它還能促進藥品從固體劑型中溶解。
圖1是在偏振光下獲得的擠出玉米淀粉在200倍放大倍率下的顯微照片。
圖2是根據本發明的擠出玉米淀粉在500倍放大倍率下的掃描電子顯微照片。
圖3是在偏振光下獲得的擠出玉米淀粉在200倍放大倍率下的顯微照片，C☆Pharm DC 93000如美國專利No.6455069所述，Starch 1500如美國專利No.4072535所述，Lycatab C如美國專利No.6184213所述。
圖4是使用實施例部分定義的測試方法根據壓片工藝2制備的氫氯噻嗪(hydrocholothiazide)(HCTZ)片劑的壓縮曲線。
圖5是使用實施例部分定義的測試方法根據壓片工藝2制備的HCTZ片劑的脆性曲線。
圖6是使用實施例部分定義的測試方法根據壓片工藝2制備的HCTZ片劑的崩解曲線。
圖7是使用實施例部分定義的測試方法根據壓片工藝2制備的HCTZ片劑的溶解曲線。
發明詳述本發明涉及一種包含部分預凝膠化淀粉的組合物，其用作固體劑型的多功能賦形劑，還涉及一種制備該組合物的方法，以及采用該組合物制備的固體劑型。
所有的淀粉和面粉(下文稱為“淀粉”)都適合用作本文中的原材料，且可以得自任何的天然來源。本文中所用的天然淀粉是一種在自然界中發現的淀粉。并且合適的是，從由標準育種技術包括雜交、易位、倒位、轉化或任意其它基因或染色體工程方法獲得的植物包括其變種得到的淀粉。此外，從人工突變長成的植物和上述屬的各種組成的變種(可以通過已知的標準突變育種方法生產)獲得的淀粉在本文中也是適合的。典型的淀粉源為谷物、塊莖、根、豆類和水果。天然來源可以是玉米、pea potato、甘薯、香蕉、大麥、小麥、大米、西米、燕麥、莧菜、木薯淀粉、竹芋、美人蕉、高梁和其蠟質淀粉或高直鏈淀粉品種。本文中所用的術語“蠟質淀粉(waxy)”包括以支鏈淀粉重量計含量至少約90％、特別地至少95％、更特別地至少98％、最特別地至少99％的淀粉，而術語“高直鏈淀粉”包括以直鏈淀粉重量計含量至少約40％、特別地至少50％、更特別地至少70％、最特別地至少80％的淀粉。在本發明的一個方式中，使用從糧谷如玉米中提取出來的含直鏈淀粉的淀粉。在本發明的另一個方式中，使用混合淀粉，如玉米淀粉和高直鏈淀粉玉米淀粉的混合物。
通過物理加工(不受限制，包括擠出、預壓、煮淀粉漿、噴霧干燥和硫化床凝聚)制備淀粉。在一個實施方式中，該加工為擠出。對淀粉進行處理，使淀粉部分預凝膠化，并且使淀粉粒子具有凝膠化和非凝膠化部分。在一個實施方式中，凝膠淀粉基本上與非凝膠化粒子(即顆粒)粘合在一起。
可使用本領域已知的任意適合裝備和加工參數進行擠出。由于存在大量加工參數的組合，例如產物濕度、螺刀設計和速度、進料速率、壓輥溫度、模具設計、配方和長/徑(L/d)比，因此本領域中已經使用比機械能量(SpecificMechanical Energy，SME)和產物溫度(PT)來描述擠出的加工參數窗。在一個實施方式中，在50-110℃的產物溫度下通過擠出蒸煮來制備淀粉。在另一個實施方式中，在85-95℃的產物溫度下通過擠出蒸煮來制備淀粉。在一個實施方式中，在低于210Wh/kg的SME下通過擠出蒸煮來制備淀粉。在另一個實施方式中，SME為120-180Wh/kg。除SME和PT之外，濕度范圍的描述也很重要，其影響著淀粉熔融特性和停留時間，在本文中用螺桿室長度對直徑的比率(L/d比)描述擠出。在一個實施方式中，水分含量為20-35％，在另一個實施方式中，為30-35％，長度對直徑的比率(L/d)為9或更低。對于這樣的設計，在一個實施方式中停留時間低于20秒。
所得的組合物將是淀粉丸的形式。然后將其干燥和研磨至粒徑與其它片劑成分粒徑一致。在一個實施方式中，將淀粉研磨至至少99％可通過40目篩(開孔為425微米)的粒徑。在另一個實施方式中，用于直接壓縮應用的中值粒徑范圍為40-150μm，而在另一個實施方式中，為60-100μm。
這種多功能淀粉組合物的大多數粒子都包括雙折射和非雙折射的部分。雙折射部分可以通過非雙折射部分結合在一起，形成強粒子。因此，這種淀粉組合物的大多數粒子典型地將比干燥形式和分散在水中之后的單個淀粉顆粒大得多(圖1和2)。
本發明公開的多功能淀粉組合物的粒子強度很強。粒子強度在決定粉末的基本性能如分離、流動及密度等方面是很重要的。強粒子比弱粒子更易于經受住機械應力。粒子強度用實施例部分定義的超聲波技術進行測量。簡單來說，將組合物分散于水中并且用超聲波震蕩總共6分鐘之后，大多數粒子仍然比單個淀粉顆粒大。在一個實施方式中，至少90％粒子的粒徑大于20μm(水中單個淀粉顆粒的尺寸)。用實施例部分中描述的測試方法，所述組合物的粒徑減小速率接近于天然淀粉顆粒的粒徑減小速率(1μm/min)，并且在本發明的一個方式中約為2μm/min。
多功能淀粉組合物的沉降體積為1.5-9ml/g。在一個實施方式中，沉降體積為3-6ml/g。
淀粉組合物的冷水溶解度為1-8％。在一個實施方式中，冷水溶解度為2-5％。這種自由流動的淀粉的平均粒徑大于30μm。在一個實施方式中，淀粉的平均粒徑為40-150μm，而在另一個實施方式中，為60-100μm。淀粉的水分含量為5-12重量％。在一個實施方式中，淀粉的水分含量為8-10％。
由具有該沉降體積的部分預凝膠化淀粉獲得的空白對照片劑的特征在于，它比沉降體積在該范圍之外的淀粉在任意給定壓力下均顯示出高得多的硬度。同時，該空白對照片劑比用沉降體積在該范圍之外的淀粉制備的空白對照劑在水性介質中崩解速度高得多。此外，當該淀粉用作硬凝膠膠囊中的填料或稀釋劑時，相比于其它沉降體積在該范圍之外的淀粉，可觀察到藥品的溶解速率增加。
使用裝配1.11cm標準凹面沖頭的手動壓片機在13kN壓力下用該多功能淀粉組合物制備500mg水分含量至少7％的空白對照片劑，其抗碎強度至少為160N。在一個實施方式中，抗碎強度至少為180N；在另一個實施方式中，至少為200N。該片劑的崩解時間不超過10分鐘。在一個實施方式中，崩解時間不超過8分鐘，而在另一個實施方式中，不超過5分鐘。
多功能淀粉組合物顯示出優秀的流動性，其證據為雪崩的平均時間(MTA)不超過10秒。在一個實施方式中，MTA不超過7秒。
多功能淀粉組合物的粒徑和水分含量會影響粉末的流動性、密度、可壓縮性、粘性和崩解性能。通過控制粒徑和水分含量，可以控制粉末的流動性、密度、可壓縮性、粘性和崩解性能，從而改進成滿足不同應用的需要。
多功能淀粉組合物可用作固體劑型的賦形劑，該固體劑型不受限制，包括膠囊、囊片和片劑。
可使用本領域已知的方法將多功能淀粉組合物混入固體劑型中。在一個實施方式中，淀粉組合物與活性劑混合，并裝填入膠囊中。
在另一個實施方式中，采用直接壓縮混入多功能淀粉組合物，該方法為將淀粉組合物與活性劑和其它成分混合，該混合物能均勻地流入模腔中，然后直接壓縮成可接受的劑型如片劑。直接壓縮的優點包括限制活性物質暴露于濕氣中和/或受熱，并且具有長期的物理和化學穩定性。直接壓縮僅需要兩個步驟，將干燥成分混合和將混合物壓縮成片，因此它是目前制藥工業中最常用的方法，也是一種經濟的壓片方法。
多功能淀粉組合物可用作粘合劑、崩解劑、填料或提供這些功能任意組合的多種用途(如作為粘合劑-崩解劑)。該組合物具有預料不到的優秀壓制性能，因而片劑的抗碎強度相當于或好于制藥工業中常用的其它淀粉粘合劑。因此，該組合物有利地可用作固體劑型中的粘合劑/填料用途，如圖3和4所示。
多功能淀粉組合物還具有優秀的崩解性能，可比擬或好于制藥工業中常用的其它淀粉賦形劑。該組合物有利地可用作固體劑型中的崩解劑用途，如圖5所示。
在一個實施方式中，為了控制配方和片劑性能，將本發明的組合物與至少一種其它賦形劑聯合使用。附加賦形劑的有效量定義為向片劑提供所希望性能所需賦形劑的量。其它片劑性能不受限制，包括所希望程度的片劑可壓性、脆性、崩解、溶解和/或生物利用率。
在另一個實施方式中，可使用任選的崩解劑。所述任選的崩解劑不受限制，包括天然淀粉、改性淀粉、樹膠、纖維素衍生物、微晶纖維素、粘土、泡騰劑混合物和酶。粘合劑(或賦形劑混合物)、活性成分、和潤滑劑、崩解劑和/或稀釋劑(如果有的話)的量不僅取決于所希望的效力，還取決于組分的相容性和最終片劑的片劑可壓性、脆性、崩解性、溶解性和/或穩定性。還可以使用抗粘附劑、助流劑、調味劑、著色劑等。給定最終產品中所希望的最小特性，本領域熟練的技術人員很容易確定各組分重量比的容許限度。
本文中所用的活性成分包括所有活性成分以及包括藥物活性成分，包括可壓縮性差的活性成分，如抗壞血酸和布洛芬。但是，活性成分的具體類別并不重要，還可以包括非藥物活性成分如粉碎的去污劑、染料、殺蟲劑和食品成分，包括營養補充物。
下列實施方式進一步說明和解釋本發明，但不應當成任何的限制。
實施方式1-一種包含部分預凝膠化淀粉的組合物，其特征為a)多個粒子，多數包括非雙折射部分和雙折射部分；b)沉降體積為1.5-9ml/g；和c)冷水溶解度為1-8％。
實施方式2-實施方式1的組合物，其中沉降體積為3-6ml/g。
實施方式3-實施方式1的組合物，其中冷水溶解度為2-5％。
實施方式4-實施方式1的組合物，其中粒子的平均粒徑大于30μm。
實施方式5-實施方式4的組合物，其中平均粒徑為40-150μm。
實施方式6-實施方式5的組合物，其中平均粒徑為60-100μm。
實施方式7-實施方式1的組合物，其中組合物的水分含量為5-12重量％。
實施方式8-實施方式7的組合物，其中組合物的水分含量為8-10％。
實施方式9-實施方式1的組合物，其中組合物的雪崩平均時間不超過10秒。
實施方式10-實施方式1的組合物，其中組合物的雪崩平均時間不超過7秒。
實施方式11-實施方式1的組合物，其進一步的特征為粒子強度約為2μm/min。
實施方式12-制備實施方式1的組合物的方法，包括在50-110℃的產物溫度、比機械能低于210Wh/kg下擠出淀粉。
實施方式13-實施方式12的方法，其中產物溫度為85-95℃。
實施方式14-實施方式12的方法，其中比機械能低于210Wh/kg。
實施方式15-實施方式13的方法，其中比機械能為120-180Wh/kg。
實施方式16-實施方式12的方法，其中淀粉水分含量為20-35％。
實施方式17-實施方式16的方法，其中淀粉水分含量為30-35％。
實施方式18-實施方式12的方法，其中擠出在長徑比不超過9的擠出機內完成。
實施方式19-實施方式18的方法，其中淀粉的擠出停留時間低于20秒。
實施方式20一種包含實施方式1的組合物的固體劑型。
實施方式21-實施方式20的固體劑型，其中劑型選自片劑、囊片、粉末和干膠囊。
實施方式22-實施方式20的固體劑型，其中劑型為片劑。
實施方式23-實施方式22的片劑，其中片劑的水分含量為至少7％。
實施方式24-實施方式23的片劑，其中片劑的抗碎強度為至少160牛頓。
實施方式25-實施方式23的片劑，其中片劑的抗碎強度為至少180牛頓。
實施方式26-實施方式23的片劑，其中片劑的抗碎強度為至少200牛頓。
實施方式27-實施方式23的片劑，其中片劑的崩解時間不超過10分鐘。
實施方式28-實施方式23的片劑，其中片劑的崩解時間不超過8分鐘。
實施方式25-實施方式23的片劑，其中片劑的崩解時間不超過5分鐘。
實施例下列實施例進一步說明和解釋本發明，但不應當成任何的限制。所有使用的百分比以干燥重量為基準。所有使用的水為去離子水(DI)。
在實施例中，使用現有技術中公開的下列部分預凝膠化淀粉作為對比。
Starch 1500，如美國專利No.4072535中所述，是一種預壓實的顆粒狀淀粉粉末，通過將非凝膠化顆粒狀淀粉在可以有熱能輸入的鋼輥之間進行物理壓實而獲得。
C☆Pharm DC 93000，如美國專利No.6455069和美國專利No.6143324所述，包含規則的非雙折射淀粉顆粒和雙折射淀粉顆粒，其中雙折射顆粒與非雙折射顆粒的比值為1∶5-5∶1。通過在基本不高于淀粉凝膠溫度的溫度下蒸煮淀粉漿，引起淀粉顆粒部分溶脹但不引起淀粉顆粒破裂，從而獲得淀粉粉末。然后冷卻淀粉漿并噴霧干燥制備淀粉粉末。
LycatabC，如美國專利No.6184213所述，涉及一種部分預凝膠化淀粉，包含有效比例的封入預凝膠淀粉基體中的富含直鏈淀粉的淀粉的完整顆粒，其用作稀釋劑和崩解組合物。通過在低于110℃的溫度下蒸煮富含直鏈淀粉的淀粉的淀粉乳，然后進行干燥和研磨，由此制備該組合物。
使用下列方法和工藝制備淀粉及其混合物，并且包括包含有發明的可壓淀粉組合物的片劑的制備和評價。所指的方法和工藝用于本文中包括的所有實施例。
顆粒形態使用顯微鏡和掃描電子顯微鏡(SEM)來觀察該部分預凝膠化淀粉組合物的形態。對于顯微鏡分析，將大約0.5％淀粉粉末均勻分散在水中并用顯微鏡在正常光和偏振光下觀察。對于SEM分析，將試樣做成標本并且真空鍍金。在2×10-10A射束電流15kV下進行SEM分析。試樣的間距設為15mm，以獲得良好的圖像質量。
粒徑測定用Malvern Mastersizer 2000(Malvern Instruments Ltd.，Worcestershire，UK)測量淀粉粉末的粒徑及其分布。每次測量使用大約5ml粉末。空壓設為2.0Bar，進料速率設為50％。記錄物質中值直徑(50體積％的試樣小于該粒徑，另外50體積％大于該粒徑)和粒徑分布。
粒子強度測定比較分散于水中的淀粉粉末在超聲波振蕩之前和之后的中值粒徑，測量粒子強度。下面描述詳細的方法。
將約0.1g淀粉粉末分散于300ml機械攪拌和循環的DI水中。用激光束照射懸浮在水中的粒子，并且被粒子散射。將該散射光的強度轉化為電信號，然后用其計算粒徑和分布。向粒子懸浮液施加超聲波振蕩，分裂凝聚團。超聲波振蕩施加5次，每次2分鐘。每次超聲波振蕩之后，通過散射光的強度計算粒徑和分布。通過第一次超聲波振蕩的2分鐘(粒徑減小最快的時期)內粒徑減小速率來比較粒子強度，粒徑減小速率用下列方程式計算
R＝(DO-Dt)/2R＝粒徑減小速率(μm/minute)DO＝初始中值粒徑(μm)Dt＝2分鐘超聲波振蕩之后的中值粒徑(μm)沉降體積(SV)精確稱重1.000克淀粉粉末，置于100ml帶刻度的圓筒中。向淀粉粉末中加入約60ml DI水，同時攪拌，以確保其均勻分散在水中。然后再加入DI水至總體積為100ml。在室溫下靜置分散液24小時。記錄沉降的總體積作為沉降體積。
冷水溶解度(CWS)測定精確稱重6.0克淀粉和50.0克DI水，置于帶磁力攪拌器的4盎司廣口瓶中。旋上瓶蓋，搖晃2分鐘使混合物混合。然后將混合物通過#2 Whatman濾紙過濾至干凈的Refractometer(0-25％，Fisher，Japan)上。讀數乘以9.33為百分比溶解度。每個試樣制備兩批，每批分析得出3個讀數。
粉末流動性測定用自動粉末流動性分析儀(API Aero-flowTM，Amherst Process InstrumentsInc.，NY)測量淀粉粉末的流動性。將50ml淀粉置于透明的旋轉滾筒中，滾筒旋轉速度保持180rpm的定值。通過位于滾筒后面的光電池的暗淡來檢測所發生的雪崩，并且產生二維奇異的、引人注意的圖案。記錄進行三次雪崩的平均時間(MTA)。雪崩平均時間越小，則粉末流動性越好。
直接壓縮配方混合物的制備制定包含活性成分的配方，用于直接壓縮。簡單地說，在Turbula(WAB，Type T2F)混合器中混合活性成分、淀粉組合物及其它成分(除潤滑劑以外)，時間為15分鐘。將混合物通過40目(425μm)篩，采用通過篩子的部分。然后加入潤滑劑并再混合混合物1-2分鐘。混合之后，將粉末儲存在密封容器中直至壓片。
壓片工藝工藝1-單沖頭壓片機(Globepharma Model MTCM-1)。通過該方法制備空白對照淀粉片(含100％淀粉)。
單區壓片機配有1.11cm(7/16”)標準凹面沖頭和相應的沖模。稱量500mg粉末(1％精確度)并送入模腔中，在13kN壓力下壓縮。壓縮時間約為兩或三秒。
工藝2-Piccola 10區壓片機。通過該方法制備片劑。
用裝有測量儀表的Piccola 10區壓片機壓縮包含活性成分的配方混合物。壓片機的三個區上配有1.11cm(7/16”)標準凹面沖頭和相應的沖模。片的重量調節至500mg，并且在4、9、13、18和22kN壓力下壓縮片劑。
片劑硬度測量片劑硬度指片劑抗碎強度，用Pharmatron(Model 6D)片劑測試儀測定10片根據工藝1或2制備的片劑。
片劑崩解時間測量用Erweka崩解測試儀(Model ZT71，Erweka，Germay)測定根據工藝1或2制備的片劑的崩解時間。測量在DI水介質中37±0.5℃下進行。每批分析6個片劑。
劑型藥物溶解測量按下列各個USP 24準則對含活性成分的片劑和硬凝膠膠囊進行溶解測試。使用Distek Dissolution Tester(Model Premiere 5100)。該裝置通過一個8通道蠕動泵(Model HP 89092A，Hewlett Packard，Germany)與配有8個0.1cm流槽的UV/Vis分光光度計(Model HP 8453，Hewlett Packard，Germany)連接。計算規定時間間隔內釋放活性成分的百分比并對應取樣時間制圖，獲得釋放曲線。
實施例1-淀粉賦形劑的制備該實施例說明從天然玉米淀粉制備多功能淀粉組合物。
在Werner和Pfleiderer實驗室雙螺桿擠出機(型號ZSK-30)上擠出玉米淀粉。流量為10kg/h。螺桿速度為250rpm。螺桿設計包括運送/壓縮部件和一個捏合段。L/d比為9。
在85-100℃的產物溫度和25％-35％的不同總水分含量下擠出玉米淀粉試樣。使用上述擠出機，SME為145-210Wh/kg。組合物擠出條件列于表1。分析所得淀粉組合物的沉降體積、冷水溶解度、平均粒徑、流動性、片劑硬度、崩解時間和水分含量。結果也記錄在表1中。
表1
表1顯示擠出淀粉組合物具有比天然玉米淀粉好得多的流動性，通過擠出淀粉組合物比天然玉米淀粉小得多的MTA可以表明這一點。因此，該淀粉組合物將是優秀的自由流動的直接壓縮賦形劑。
如表1所示，在相同壓力下由擠出淀粉組合物獲得的空白對照片的硬度比天然玉米淀粉高得多，該硬度由抗碎強度直接表示。
實施例2-淀粉賦形劑的制備該實施例說明從其它類型的玉米淀粉制備多功能淀粉組合物。
使用Werner和Pfleiderer實驗室雙螺桿擠出機(型號ZSK-30)進行擠出。流量為10kg/h。螺桿速度為250rpm。螺桿設計包括運送/壓縮部件和一個捏合段。L/d比為9。總水分含量和產物溫度分別控制在32％和88℃左右。使用上述擠出機，SME為128-146Wh/kg。組合物擠出條件列于表2。分析所得淀粉組合物的沉降體積、冷水溶解度、平均粒徑、流動性、片劑硬度、崩解時間和水分含量。結果也記錄在表2中。
表2
No.9是由50/50的天然/高直鏈玉米淀粉的混合物擠出的No.10是由50/50的天然/蠟質玉米淀粉的混合物擠出的No.11是從蠟質玉米淀粉擠出的‘-’表示崩解時間超過2小時表2顯示，在相同的擠出條件下，含直鏈淀粉的淀粉(如No.3)和具有較高直鏈淀粉含量的淀粉組合物(如No.9)能提供較高的片劑硬度和較短的崩解時間。但是，蠟質玉米淀粉(No.11)和具有高支鏈淀粉含量的淀粉組合物(No.10)顯示出相對較低的片劑硬度和較長的崩解時間，在所定義的SV和CWS窗內。
實施例3-淀粉賦形劑的粒子強度該實施例評估本發明公開的多功能淀粉組合物的粒子強度，并將其與現有技術的其它組合物進行比較。
使用與實施例1中試樣No.2相同的方法制備試樣No.8，但水分含量為9.7％。測量試樣No.8的粒子強度，并與現有技術中所用的標準淀粉賦形劑進行比較。結果概括在表3中。
表3
C☆Pharm DC 93000按照美國專利No.6455069所述制備Starch 1500按照美國專利No.4072535所述制備LycatabC按照美國專利No.6184213所述制備如表3所示，與C☆Pharm DC 93000和Starch 1500比較時，試樣No.8顯示出強的粒子強度，通過慢得多的中值粒徑減小速率可以表明這一點。事實上，根據本發明的淀粉組合物的粒徑減小速率很接近于天然玉米淀粉(1μm/min)，這清楚地表明預凝膠化部分與非預凝膠化部分緊密地粘合，使得其基本上作為一個整體存在。但是，弱的部分預凝膠化淀粉凝聚團，如C☆Pharm DC 93000和Starch 1500，將分裂成單個玉米淀粉顆粒，在第一次2分鐘測試期間其中值粒徑減小速率至少為20μm/min。粒子強度的研究還證明了根據本發明的多功能淀粉組合物與C☆Pharm DC 93000和Starch 1500粒子的弱凝聚團之間基本結構不同。
本發明所述的多功能淀粉組合物的強粒子強度歸因于非雙折射部分和雙折射部分之間強的粘合。圖3說明了上述四種部分預凝膠化淀粉賦形劑(表3)在懸浮于水中之后的結構。大多數C☆ Pharm DC 93000和Starch 1500的弱凝聚團已經分裂成單個的淀粉顆粒，一部分顆粒因為預凝膠而喪失了其雙折射性。多功能淀粉組合物和LycatabC維持了其干燥結構，沒有分裂成單個的淀粉顆粒。此外，圖3還清楚地表示了多功能淀粉組合物和LycatabC之間預凝膠水平不同，這導致很大的性能差異。
表3的結果顯示，根據本發明的多功能淀粉組合物同時具有顯著的粘合和崩解功能，這使得它成為良好的賦形劑。
實施例4-硬凝膠膠囊的制備該實施例說明在硬凝膠膠囊中根據實施例1制備的多功能淀粉組合物的優點。
在該研究中，用醋氨酚(acetaminophen)作為模型活性成分，淀粉用作硬凝膠膠囊配方中的填料和崩解劑。
精確稱量醋氨酚(5克)和淀粉(15克)，并在Turbular混合器(GlenmillsInc.，NJ)中混合15分鐘。用作對比的淀粉為部分預凝膠化淀粉、天然玉米淀粉、蠟質玉米淀粉、高直鏈淀粉玉米淀粉和完全預凝膠化淀粉。
精確稱量500mg醋氨酚/淀粉混合物，然后手工將粉末裝填入尺寸為1的凝膠膠囊中，制備膠囊試樣。醋氨酚釋放速率的測定如上所述。根據USP 25規范，立即釋放的醋氨酚膠囊應該在30分鐘內釋放不少于75％的醋氨酚。45分鐘內釋放的醋氨酚的百分比和初始釋放速率(10分鐘內)概括在表4中。
表4
表4清楚地顯示本發明公開的多功能淀粉組合物釋放醋氨酚最快。含本發明淀粉的配方的破裂藥品釋放的粉末(初始藥品釋放速率)大于對比淀粉。這表明當用作立即釋放膠囊型劑型中的填料/稀釋劑時，本發明的淀粉組合物比其它現有淀粉組合物有顯著的優勢。
實施例5-HCTZ片劑的制備該實施例說明在氫氯噻嗪(HCTZ)片劑中根據實施例1制備的多功能淀粉組合物的優點。用Starch 1500作為比較。
按照直接壓縮配方混合物制備部分描述的方法制備配方混合物，并根據壓片工藝2壓片。試樣No.8或Starch 1500作為使用表5配方的淀粉。
表5
圖4顯示在任意壓力下含多功能淀粉組合物的HCTZ片劑的硬度比含Starch 1500的高得多。對應于較硬的片劑，在常用的壓力下含多功能淀粉組合物的HCTZ片劑的脆性比含Starch 1500的低得多(如圖5所示)。由于多功能淀粉組合物的高粘合能力，所以能在較低的壓力下制造片劑，也能獲得相似的硬度。這在壓片工藝中是一個顯著的優勢。
圖6顯示了含多功能淀粉組合物的HCTZ片劑的優越的片劑崩解速率。在任意壓力下，多功能淀粉組合物崩解片劑的速率比Starch 1500快得多。快速崩解的結果是，從含多功能淀粉組合物的片劑中釋放HCTZ比從含Starch1500的片劑中釋放快得多，如圖7所示。另一個對不同溶解速率有貢獻的因素是崩解模式。含多功能淀粉組合物的片劑崩解成細微的粉末，因而能立即釋放活性成分。但是，含Starch 1500的片劑崩解成粗碎屑，這會妨礙活性成分迅速釋放。
權利要求
1.一種包含部分預凝膠化淀粉的組合物，其特征為a)多個粒子，多數包括非雙折射部分和雙折射部分；b)沉降體積為1.5-9ml/g；和c)冷水溶解度為1-8％。
2.權利要求1的組合物，其中沉降體積為3-6ml/g。
3.權利要求1或2的組合物，其中冷水溶解度為2-5％。
4.權利要求1-3任一項的組合物，其中粒子平均粒徑大于30μm。
5.權利要求1-3任一項的組合物，其中平均粒徑為40-150μm。
6.權利要求1-3任一項的組合物，其中平均粒徑為60-100μm。
7.權利要求1-6任一項的組合物，其中組合物水分含量為5-12重量％。
8.權利要求1-6任一項的組合物，其中組合物水分含量為8-10％。
9.權利要求1-8任一項的組合物，其中組合物的雪崩平均時間不超過10秒。
10.權利要求1-8任一項的組合物，其中組合物的雪崩平均時間不超過7秒。
11.權利要求1-10任一項的組合物，其進一步的特征為粒子強度約為2μm/min。
12.一種制備權利要求1-11任一項的組合物的方法，包括在50-110℃的產物溫度、比機械能低于210Wh/kg下擠出淀粉。
13.權利要求12的方法，其中產物溫度為85-95℃。
14.權利要求12或13的方法，其中比機械能低于210Wh/kg。
15.權利要求12或13的方法，其中比機械能為120-180Wh/kg。
16.權利要求12-15任一項的方法，其中淀粉水分含量為20-35％。
17.權利要求12-15任一項的方法，其中淀粉水分含量為30-35％。
18.權利要求12-17任一項的方法，其中擠出在長徑比不超過9的擠出機內完成。
19.權利要求12-18任一項的方法，其中淀粉的擠出停留時間低于20秒。
20.一種固體劑型，包含權利要求1-11任一項的組合物。
21.權利要求20的固體劑型，其中劑型選自片劑、囊片、粉末和干膠囊。
22.權利要求20或21的固體劑型，其中劑型為片劑。
23.權利要求20-22任一項的片劑，其中片劑水分含量至少為7％。
24.權利要求20-23任一項的片劑，其中片劑的抗碎強度至少為160牛頓。
25.權利要求20-23任一項的片劑，其中片劑的抗碎強度至少為180牛頓。
26.權利要求20-23任一項的片劑，其中片劑的抗碎強度至少為200牛頓。
27.權利要求20-26任一項的片劑，其中片劑的崩解時間不超過10分鐘。
28.權利要求20-26任一項的片劑，其中片劑的崩解時間不超過8分鐘。
29.權利要求20-26任一項的片劑，其中片劑的崩解時間不超過5分鐘。
全文摘要
本發明涉及一種包含物理改性的部分預凝膠化淀粉的組合物，其用作固體劑型的多功能賦形劑，還涉及一種制備該組合物的方法，以及采用該組合物制備的固體劑型。該組合物的特征在于，大部分微粒同時具有雙折射和非雙折射部分，沉降體積為1.5－9ml/g，以及冷水溶解度為1－8％。這種自由流動的淀粉的平均粒徑大于30μm，并且水分含量為5－12重量％。使用裝配1.11cm(7/16″)標準凹面沖頭的手動壓片機在13kN下用該組合物制備的500mg空白對照片，其抗碎強度至少為160牛頓，并且崩解時間不超過10分鐘。
文檔編號C08J5/00GK1721467SQ20051009138
公開日2006年1月18日 申請日期2005年7月8日 優先權日2004年7月9日
發明者張曄莉, 肖朝東, W·賓德朱斯, V·格林 申請人:國家淀粉及化學投資控股公司