專利名稱：：高分子型癌癥治療用藥及其制造方法
技術領域：
：本發明涉及通過將癌癥治療用藥制成高分子膠束復合物，可使其選擇性集聚于腫瘤部位等病變部位(以下稱為腫瘤部位)，進一步延長在腫瘤部位的滯留時間，而可減少給藥次數，此外，可藉此增大抗腫瘤效果，減輕對正常器官組織的副作用的高分子型癌癥治療用藥及其改良制造方法。更詳細地講，涉及金屬原卟啉(以下稱為MePP)與苯乙烯馬來酸共聚物(以下稱為SMA)結合、進行配位使其變成大于腎排泄的分子大小的高分子膠束復合物的膠束復合物，將其作為有效成分的高分子型癌癥治療用藥，以及使上述金屬原卟啉與SMA直接以特定的pH條件、不存在縮合劑下為特定的立體構型的高分子型癌癥治療用藥的制造方法。
背景技術：
：一般而言即使通過經口給藥，或注射等給予癌癥治療藥等藥劑，其效果對于癥灶并無特異性，因此即使為強效藥劑，也無法充分發揮效果，同時對于癥灶以外的正常器官組織也產生作用，引起嚴重的副作用。這樣的強效藥劑因為其副作用，而給藥量的增加受到限制，此為所謂的藥物傳遞系統(DDS)的病灶靶向型的藥劑開發在現今世界中持續競相研究開發的理由。DDS研究在副作用影響大的癌癥治療劑領域中特別重要。本發明人著眼于通過抗腫瘤劑的高分子化，形成病灶靶向型及緩釋型藥，首先發現40Kda以上的高分子型藥劑系選擇性地集聚在腫瘤組織，更長時間滯留的獨特現象，將此命名為EPR(enhancedpermeabilityandretention,通透性增強及停滯)效果(非專利文獻1)。在高分子型藥劑及脂質微粒等中觀察到該現象。發明人等基于此見解，迄今制造了使藥劑與各種高分子反應后得到的多個高分子型藥劑，這些高分子化藥劑因為上述EPR效果而被賦予高的腫瘤集聚性及對發炎部位的集聚性，結果發現了，與低分子量的抗腫瘤劑相比不僅抗腫瘤效果顯著優異、而且對正常器官的副作用少的優異的高分子型抗腫瘤劑(專利文獻l、專利文獻2、專利文獻3、非專利文獻2)。這些高分子型抗腫瘤劑中，也發現了專利文獻3所記載的，低分子抗腫瘤劑與苯乙烯.馬來酸共聚物(SMA)通過非共價鍵結合而形成高分子膠束復合物結構的高分子型抗腫瘤劑(以下稱為SMA膠束復合物)是抗腫瘤效果特別優異、而且對正常器官的副作用少的優異的抗腫瘤劑。專利文獻1日本專利特開平11-60499專利文獻2日本專利特開2003-732專利文獻3WO2004/10349Al非專利文獻1CancerRes.，44'2115-2121,1984;ibid，46,6387-92,1986;AnticancerRes.，13，1287-1292,199非專利文獻2J.Controll.Release,74，47-61，2001;Adv.EnzymeRegul.，41,189-207，200非專利文獻3CancerRes.，63,3567-3574，2003;非專利文獻4Bioconj.Chem.13，1031-1038，2002;另一方面，本發明人之前在上述專利文獻2中，提出了可使對發炎部位及腫瘤部位所衍生的hemoxygenase(HO-1)為抑制劑的具有hemoxygenase阻礙活性的金屬卟啉衍生物，例如式(1)所示的鋅-原卟啉(以下稱為ZnPP)，與聚乙二醇(PEG)鍵結而成為高分子型抗腫瘤劑。ZnPP原本不溶于水，到目前為止為了使其可溶于水中，本發明人使兩性的聚乙二醇(PEG)的平均分子量10020000(較佳為5000左右)結合，制造出可溶于水的衍生物(專利文獻2)，該PEG-ZnPP結合物顯示出約68000的分子量，所以此高分子在機體內的動向，在表現上述所示EPR效果上很重要。
發明內容然而，PEG雖本身的分子量巨大，但對于與藥劑結合的高分子(此時1.1萬)而言ZnPP僅為1分子，為了給予一定量以上的有效成分，將被高分子化的藥劑的總有效給藥量換算為人為數g以上，該劑量過多。這簡直是增加對患者的給藥量，實際上為了獲得人有效血中濃度，必須給予數g250g，很難具實用性。此外，專利文獻2中作為兩性或水溶性的聚合物，最適合者為聚乙二醇(PEG)，但因為通過直接結合將PEG加成于ZnPP的方法很難，因此必須采用通過二胺結構使PEG加成的方法。專利文獻2中雖提及除PEG以外使用SMA作為高分子化合物，但并未具體揭示，此外敘述使用SMA時也與PEG加成時同樣，通過使導入氨基的卟啉與SMA發生脫水縮合反應，而進行高分子化反應。此外，上述專利文獻3中揭示了各種低分子抗腫瘤劑-SMA膠束復合物的制造方法，雖沒有SMA-金屬PP衍生物的記載，但作為SMA膠束復合物的制造方法，公開了使用SMA的半丁酯等SMA的衍生物，在酸性條件下，于溶解性碳化二亞胺等、脫水縮合劑的存在下使其反應，接著pH升高至8以上后調節至中性，通過高分子成分的分離精制操作例如交聯葡聚糖等凝膠色譜法、超濾膜等，回收高分子成分的方法。依據此方法，不用使用一般所用的膠束化劑及脂質體制劑中的作為必須構成成分的乳化劑(例如糖酯、磷酯酰膽堿、鞘氨醇、膽固醇等)，而可制造膠束化藥劑。但是，此反應中，需要水溶解性碳化二亞胺這類昂貴的脫水縮合劑。此外使用該縮合劑時，難以完全去除縮合劑，期望其完全去除會伴隨藥劑的活性降低等，產生很難實用化等的問題。另外，關于依據此方法所得到的SMA-ZnPP膠束，其分子量也有意義地小于腎排泄的界限分子量，此為問題所在。因此發明人此次對通過在MePP加成SMA來得到藥劑含量多的高分子型藥劑進行了研究，發現了通過調節反應各階段的pH，進行金屬卟啉的可溶化與進到膠束中，可得到金屬卟啉衍生物與苯乙烯馬來酸共聚物的膠束復合物。此膠束復合物是金屬卟啉衍生物與苯乙烯馬來酸共聚物通過非共價鍵進行結合，形成高分子膠束復合物結構的復合物，因此在膠束復合物中可含有1060%的大量的藥劑，藉此可以更簡略化的方法得到以更少量(換算成人為0.l6g)的給藥量而顯現出有效性的膠束。發現如此所得的高分子型癌癥治療用藥(以下稱為SMA膠束復合物)是抗腫瘤效果特別優異、而且對正常器官的副作用少的優異的癌癥治療用藥。此處的癌癥治療用藥除了直接使腫瘤壞死的抗腫瘤劑之外，還包括進行放射線及激光治療時，預先給藥的光增感劑，或細胞內信號傳遞控制等在癌癥治療中使用的藥劑。此外癌癥治療用藥，不僅對實體癌，還包括對淋巴腫瘤、白血病(包括成人T細胞白血病、艾滋相關T細胞白血病)等所有癌癥的治療藥另外，本發明人研究了以更簡單且廉價的可以得到該癌癥治療用藥的制造方法，結果發現，通過使用特定的pH條件直接使SMA與藥劑反應，即使在縮合劑不存在下反應也進行，可得到效率佳、高純度的藥劑。此外依據此方法，不需要如專利文獻2中所揭示的在原卟啉中加成二胺基乙烷、加成氨基的反應操作。亦即本發明為金屬卟啉衍生物與苯乙烯馬來酸共聚物通過非共價鍵進行結合而成的SMA膠束復合物及其作為有效成分的高分子型癌癥治療用藥。此外本發明是使金屬卟啉衍生物與苯乙烯馬來酸共聚物在不存在縮合劑下、堿性條件下進行反應，，將可溶化后的pH調節為68，通過高分子成分分離操作(去除低分子級分)回收高分子藥劑膠束復合物成分的上述SMA膠束復合物的制造方法。本發明的SMA膠束復合物是使金屬卟啉衍生物與SMA通過非共價鍵結合的膠束復合物，與上述的非專利文獻2差異極大，分子量增大至13萬附近或16萬以上，因此可更選擇性地集聚于腫瘤部位，在腫瘤內的滯留時間也長。因此組我誒抗腫瘤效果優異、且對于正常器官的副作用少等的制癌性藥劑可用性更另外通過本發明的SMA膠束復合物的制造方法，不使用縮合劑而可由金屬卟啉衍生物與SMA用單純方法合成，而且純化步驟簡單，可得到純度高的制品。具體實施方式金屬卟啉衍生物是在具有卟啉環的化合物上配位金屬的絡合物，作為具有卟啉環的化合物的原卟啉容易取得，適合使用。被配位的金屬，只要是除了如汞的有毒金屬、如l價金屬的難以配位的金屬以外的均可，并沒有特別的限制，但依用途而有所不同。作為抗腫瘤劑使用時，不具有hemoxygenase抑制活性的鐵并不適合，可使用鋅、錫、鈷、鎳、銅等，特別優選鋅。原卟啉上配位鋅的Zn-原卟啉(ZnPP)如下式(1)所示。'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>此外，配位了鐵的亞鐵原卟啉類并不適合作為抗腫瘤劑，但可作為放射線治療時的放射線增感劑使用，將其制成SMA膠束后事先給藥，則集聚在腫瘤局部，因此可進行選擇性的放射線治療。或可使用于自由基分子(R，ROO，R)等的生成的催化劑功能為必須的情況。作為亞鐵原卟啉類可使用卟啉的鐵錯合物的亞鐵原卟啉、3價的鐵卟啉中配位了氯離子的氯化亞鐵原卟啉(hamirichloride)等。作為放射線增感劑可使用ZnPP等，也可使用作為上述抗腫瘤劑所使用的各種金屬PP。本發明中作為高分子化劑使用的SMA由苯乙烯與馬來酸酐共聚合而得到，是具有下述式(2)或式(3)所示的重復單元的共聚物，具有苯乙烯與馬來酸酐作為必須成分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>但是，R為H或其它的烴、氨基酸、醇類。本發明中，SMA可直接使用苯乙烯馬來酸酐共聚物的無水物，也可使用專利文獻3所公開的經完全開環的苯乙烯馬來酸(或其半烷酯物)。直接使用酸酐者不需要水解等的操作，由從可簡便實施的觀點考慮為佳，另一方面使用經開環的苯乙烯馬來酸的方法，即使未極度的升高至高PH(12以上)，也可在短時間結束膠束形成，具有可防止因強堿性而使藥劑成分分解等的優點。SMA因聚合度而存在各種分子量，本發明中作為高分子化劑使用的SMA優選三聚物(約660Da)而得具有約40KDa的大小，更嚴密而言分子量8002500由不會集聚于體內、容易排泄出體外而言為佳。通過使MePP與SMA反應的高分子膠束復合物的制造為，以ZnPP為例，將SMA(酸酐或水解物等)與ZnPP混合，加入如碳酸蘇打這類堿性液使其成堿性，攪拌加溫。加入適當的碳酸蘇打使其維持于堿性。整體可溶化后用酸中和。藉此產物沉淀，有效率地使藥劑被包含于膠束中。進而將PH值調節于中性而可溶化后，使用超濾、柱色譜法等高分子成分的分離純化操作來回收高分子成分。通過上述的操作，經SMA的立體結構變化和分子間作用，使低分子藥劑包含于SMA膠束，這樣產生膠束結構。MePP與SMA的反應也可以使MePP及/或SMA酸酐溶解于有機溶劑后反應，對于水為不溶性的化合物也可使其溶解于四氫呋喃、二甲基亞砜等有機溶劑后反應。作為SMA的溶劑，可使用丙酮、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、甲基溶纖劑、乙腈、乙醇、丙三醇等，特別優選丙酮、乙腈等。有機溶劑溶液的濃度優選為130%，此時可添加吡啶、二氨基乙烷等作為催化劑。也可以一邊照射超聲波一邊進行MePP與SMA的反應，通過照射超聲波，可在于更短時間內高效形成膠束，照射條件例如照射l分鐘、暫停1分鐘，持續5分鐘60分鐘，至少持續510分鐘。高分子成分分離操作優選由分子量300050000的超濾膜進行。優選的截斷(cutoff)分子量為3萬5萬。依據本方法所產生的SMA-ZnPP的分子量為4萬以上。更優選的表觀中心分子量為13萬18萬。該本發明的高分子型癌癥治療用藥是，為了形成膠束復合物，不需要表面活性劑等輔助成分的存在，此外也不使用脫水縮合劑，僅使用作為原料的MePP與SMA而制得，可簡單制備僅由SMA與MePP所成的穩定的膠束復合物結構的藥劑。另外，根據需要可在作為穩定化劑的乳糖、甘露醇、氨基酸、丙三醇、卵磷脂等與藥劑等量至ioo倍量存在下制備該膠束。本發明的高分子型膠束復合物癌癥治療用藥是由MePP與SMA的反應，形成高分子膠束復合物結構，使MePP包覆于膠束內而被含有的藥，MePP與SMA的結合狀態為氫鍵、疏水鍵或離子鍵，不存在酰胺鍵、酯鍵等共價鍵。此可經后述實施例所得的圖1的紅外吸收光譜來證明。如此制得的膠束型SMA-MePP復合物如目前為止于高分子藥劑中所見，與原本的低分子量藥劑比較，可賦予有用的藥理學的性質這一點不用多說，而且與專利文獻3的方法所制物比較，也具有作為藥劑的如下優異性質。.相對于按照以往方法而得的SMA藥劑膠束復合物的分子大小為4萬以下，通過按照本發明所得的SMA膠束復合物為分子大小為IO萬以上約1318萬的大幅度的高分子化物，此超過了作為腎排泄界限的分子量4萬，因此大幅提高了血中濃度、血中滯留性，藉此表現出更佳的EPR效果，對于改善作為腫瘤選擇性藥劑的各種癌癥治療劑有極大的貢獻。此外，膠束內的藥物含量較一般的脂質體(w/wl020%)比較大幅增加(w/w4060%)，而且使用碳化二亞胺等作為脫水縮合劑時，極難以將其去除，既使純化5次仍被確認出其殘留氮，本發明因為不混入縮合劑、催化劑成分等，故可期待來由此帶來的副作用減少的效果。接著，此物是經靜脈給藥由EPR效果而更集聚于腫瘤組織，通過ZnPP(或其它的金屬PP)具有的放射線增感作用，即使照射同一線量的電磁線(Y線、x線、紫外線、a線)，也僅使含有該ZnPP的組織受到更多的抑制，可達到抗腫瘤效果更提高一層的癌癥治療。即本發明的高分子型癌癥治療用藥不僅本身作為抗腫瘤劑使用，也可作為光增感劑使用。[實施例1](SMA-ZnPP膠束復合物的制造方法)向平均分子量約1500的苯乙烯與馬來酸酐共聚物(SMA)l.5g中加入200ml的0.1MNaOH，使其pH成為13，用磁力攪拌器攪拌，攪拌下加入微粉末化的鋅(Zn)-原卟啉(PP)的粉末1.5g，接著持續攪拌。隨著時間的經過混濁液逐漸在數小時內變成深紅酒色的透明溶液。離心(3000rpra)除去不溶性的ZnPP、其它的殘渣，接著將pH降至7附近，加入約3倍量的10mMNa2C03/NaHC03溶液后持續攪拌該溶液，接著2小時后加入適量的0.1MHC1，使pH約為7，再持續攪拌2小時。接著使用超濾膜的分子界限大小(分子量3000阿米控公司帝iJ)于加壓下濃縮至50ml。藉此除去游離的ZnPP或非膠束化SMA或其衍生物及其分解物。而且對于含有該被濃縮的SMA-ZnPP膠束的級分，加入約20倍量的純水稀釋，與上述同樣使用超濾膜(分子量5000)于加壓下濃縮，洗凈。ZnPP的SMA膠束物沒有從該膜漏出，而僅有各游離的低分子成分漏出。這樣可進行膠束的洗凈。最后3次以上使用蒸餾水進行，同樣的操作總計重復35次后將其冷凍干燥，成為注射用原物的粉末。圖2表示了SMA-ZnPP使用交聯葡聚糖G-150的分子量的解析結果，結果推定，其分子量為13萬15萬，與IgG(免疫球蛋白、16萬)同等。得知本發明的SMA-ZnPP膠束在SMA與ZnPP之間沒有共價鍵，而是以非共價鍵的結合物。為了證明這一點而表示出與PEG-ZnPP對比的紅外吸收光譜。圖卜B是PEG-ZnPP的紅外吸收光譜，其中具有因共價鍵而產生的典型的酰胺I、II的吸收。另一方面，圖1-A是按照本發明的方法而得的SMA-ZnPP的光譜，其中顯示出圖卜B所示的酰胺鍵樣式等新鍵的吸收峰。此純化物未通過分子量10萬的超膜，比較均勻的分布，將其紫外.可見光吸收光譜與PEG-ZnPP、未修飾的ZnPP—并示于圖3。與PEG-ZnPP(圖3B)、未修飾的ZnPP(圖3C)比較，得知本發明的SMA-ZnPP膠束復合物(圖3A)是吸收極大向短波長移動，350nm附近具有小的吸收波肩。(治療效果)此外將使用實施例1所得的SMA-ZnPP膠束復合物對兔子的VX-2腫瘤的治療效果示于表3。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>如上，本發明的SMA-ZnPP膠束復合物顯示出強大的抗腫瘤效果，其效價優于PEG-MePP。(通過激光分解的光增感效果)通過對通常的細胞培養條件下的Jurkat細胞的閃光分解法，與PEG-ZnPP比較下評估SMA-ZnPP的光增感劑效果。將激光照射開始后的時間(微秒)與相對吸收發光度的關系示于圖4。相對吸收發光度表示ZnPP的三重態(激發狀態)的壽命，比較壽命(相對吸收發光度的半衰期)可知，相對于SMA-ZnPP為2.4ps，PEG-ZnPP為27ps，SMA-ZnPP的光增感效果的效果好且高速進行，產生一重態氧。圖4的結果，系Jurkat細胞中于一般的空氣環境下的結果，也一并進行水中的結果的通過氮氣鼓泡使溶存空氣(氧氣)釋放的在脫氧下的試驗。將該結果示于表2。SMA-ZnPP在Jurkat細胞中較在空氣中顯現出特別顯著的效果。此外低氧環境幾乎沒有效果，推測抗腫瘤效果基于經由光照射所生成的一重態氧的生成。(SMA-ZnPP及PEG-ZnPP的光照射下的細胞毒性)將淋巴球Jurkat細胞于DulbeccoMEM培養基、加入了5%C02的空氣中，以37"C進行培養，通過MTT法對經光照射第24小時的Jurkat細胞的生存率進行分光學定量。結果示于圖5。本發明的SMA-ZnPP膠束復合物為5.OpM的濃度時，Jurkat細胞幾乎全部死亡，可知優于給予同濃度的PEG-ZnPP。[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>[實施例2](SMA-氯化亞鐵原卟啉膠束的制造)于200ml的燒杯中，加入SMA的完全堿水解物300mg，加入50ml的脫離子水，用磁力攪拌器攪拌下溶解，接著滴入0.1MNaOH，使pH為lO。在20ml的玻璃管形瓶中將氯化亞鐵原卟啉(sigma公司制)100mg溶解于4ml的DMSO(二甲基亞砜)，于上述的燒杯中于攪拌下滴入此溶液，進行混合，接著滴入1MNaOH，使pH為12，攪拌15分鐘，接著繼續滴定1MHC1，當pH降至2成為暗褐色的懸浮液，直接持續溶解攪拌30分鐘60分鐘。接著離心(30006000rpm)除去沉淀物與上清液，再加入30ml的0.02M乙酸溶液，再次攪拌(30分鐘)懸浮液，接著向該SMA-膠束的水懸浮液中滴入0.1MNaOH，將pH提高至10，進行30分鐘的攪拌后，再次使用O.1MHCl使pH降至7.4，成為完全變成暗褐色的透明溶液。以上的操作在室溫下進行。將其用阿米控的截斷分子量為lOKDa的分子篩膜，與上述的實施例同樣重復濃縮、洗凈，接著變成冷凍干燥物(粉末)。取出這樣所得的膠束的一部份(0.5mg/ral)，使用此水溶液所測量的光散射數據圖為圖6，由圖6可知此膠束顯示出平均直徑為25.5nm的均勻分布的標準品。其紫外線可見光部的吸收光譜示于圖7。顯著顯示出來自亞鐵原P卜啉的吸收特征的在約386附近的強的吸收、在500醒與612nm的弱吸收，同時顯示出來自SMA的在260nm附近的弱吸收。(濃度0.01mg/ml，蒸餾水中)產業上利用的可能性大多數的低分子量的治療癌癥藥雖然抗腫瘤效果強大，但沒有對腫瘤部位的選擇集聚性，因此對正常器官組織的副作用極大。所以它們的給藥量受到限制。通過使該藥劑與SMA形成膠束復合物，形成分子量在5萬以上的高分子型癌癥治療用藥，可以發揮EPR效果，提高抗腫瘤效果，顯著減輕對正常器官《且織的副作用。本發明通過使作為抗腫瘤劑的ZnPP、作為放射線增感劑的如亞鐵原卟啉的MePP與SMA經非共價鍵而結合成膠束復合物，可使膠束內含入大量藥劑，此外因為為腎排泄界限的分子量4萬以上的高分子量，故大大提高了血中濃度、血中滯留性，發揮了EPR效果，細胞攝取也優良，所以生物活性也大，故作為癌癥治療用藥具有優異的藥效。此外本發明通過在特定的pH條件下使該藥劑與SMA的膠束復合物反應，不需要一般難以分離的脫水縮合劑及其它的乳化劑等，可省略純化從而簡化工序，同時由于不使用脫水縮合劑，因此可以得到高純度的制品。[圖l]圖1-A是由本發明方法(實施例l)所得SMA-ZnPP膠束復合物的紅外線吸收光譜。圖1-B是PEG-ZnPP膠束復合物的紅外線吸收光譜。[圖2]是由本發明方法所得SMA-ZnPP膠束復合物及各種標準品的分子量的比較示圖。[圖3]SMA-ZnPP(A)、PEG-ZnPP(B)及未修飾ZnPP(C)的紫外可見部吸收光譜。[圖4]為SMA-ZnPP及PEG-ZnPP在激光閃光分解的光增感劑效果的示圖。[圖5]為由SMA-ZnPP及PEG-ZnPP產生的光照射下的細胞毒性的示圖。[圖6]SMA-氯化亞鐵原卟啉膠束復合物的光散射圖。[圖7]SMA-氯化亞鐵原卟啉膠束復合物的紫外可見光部的吸收光譜。權利要求1.一種SMA-金屬卟啉膠束復合物，其特征在于，由金屬卟啉衍生物與苯乙烯·馬來酸共聚物經非共價鍵結合而成。2.如權利要求1所述的SMA-金屬卟啉膠束復合物，其特征在于，金屬卟啉衍生物為鋅原卟啉。3.—種高分子型癌癥治療用藥，其特征在于，以權利要求1或2所述的SMA-金屬卟啉膠束復合物作為有效成分。4.權利要求1或2所述的SMA-金屬卟啉膠束復合物的制造方法，其特征在于，使金屬卟啉衍生物與苯乙烯馬來酸共聚物于不存在縮合劑的堿性條件下進行反應，可溶化后將pH調節為68，通過高分子成分分離操作回收高分子藥劑膠束復合物成分。5.如權利要求4所述的SMA-金屬卟啉膠束復合物的制造方法，其特征在于，使苯乙烯馬來酸共聚物及/或金屬卟啉衍生物的有機溶劑溶液在堿性條件下進行反應。6.如權利要求4或5所述的SMA-金屬卟啉膠束復合物的制造方法，其特征在于，進行超聲波處理使其反應。7.如權利要求46中任一項所述的SMA-金屬卟啉膠束復合物的制造方法，其特征在于，高分子成分分離操作為利用分子量300050000的超濾膜的操作。全文摘要本發明在于提供一種藥劑含量多、腫瘤集聚性高、大于腎排泄的分子大小的高分子型藥劑。通過由金屬卟啉衍生物(鋅原卟啉等)與苯乙烯·馬來酸共聚物(SMA)經非共價鍵結合形成SMA膠束復合物，可得到藥劑含量多的高分子型癌癥治療用藥。此SMA膠束復合物是通過以下方法制得，即，使金屬卟啉衍生物與苯乙烯·馬來酸共聚物在不存在縮合劑、堿性條件下進行反應，可溶化后將pH調節為6～8，經高分子成分分離操作回收高分子藥劑膠束復合物成份的方法。文檔編號C08L25/04GK101160354SQ20068001233公開日2008年4月9日申請日期2006年4月13日優先權日2005年4月18日發明者前田浩,卡雷德·具禮志申請人:前田浩