生物可再吸收聚合物的制作方法

專利名稱：：生物可再吸收聚合物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及衍生自包含己內酯、多元醇和二異氰酸酯的結構單元的生物可再吸收聚合物，以及該生物可再吸收聚合物的制備。
背景技術：
：生物可再吸收和/或生物可降解聚合物(即，生物聚合物)可以分為天然和合成聚合物。例如蛋白、多糖和木質素屬于天然聚合物。合成生物聚合物有例如脂族聚酯、聚原酸酯、一些脂族聚碳酸酯、聚酐和一些聚氨酯。生物聚合物還可以由微生物產生，例如多羥基鏈垸酸酯。最重要的一組生物可降解聚合物是基于脂族聚酯，其降解主要基于可水解的酯鍵。生物可再吸收聚合物在生理環境中降解，并且降解產物通過腎臟消除，或被完全生物吸收。根據嚴格的定義，對于水解或氧化降解，生物可降解聚合物需要酶或微生物。但是通常，將在活體中隨著時間的過去而損失其質量的聚合物稱為可吸收、可再吸收、生物可再吸收或生物可降解聚合物。此術語被應用于本發明中而與聚合物降解模式無關，換言之，適用于酶促和非酶促降解和/或侵蝕兩者。在日益增加的大量生物醫學應用以及大規模生產應用例如包裝、紙張涂層、纖維、薄膜和其它的一次性制品中使用并研究了生物可降解聚合物，所述生物醫學應用例如控制藥物遞送裝置、植入物和可再吸收縫合線。這些應用對聚合物和單體帶來了特殊的要求。通常要求這些聚合物是生物可降解和非毒性的，并且在生物醫學應用中，是生物可再吸收和/或生物可相容的。另一方面，聚合物應當具有良好的化學、機械、熱和流變性質。在過去幾十年中，新的控制藥物遞送系統由于它們的潛在優點而引人注意。例如，如果通過新的遞送系統將許多藥物給藥，則可以改善它們的安全性和功效。對于許多藥物，期望恒定的血漿濃度，尤其是對于顯示窄的治療指數的那些藥物。生物可再吸收裝置代表在藥物遞送方面以及在處理整形外科問題方面的現有技術，諸如在骨折固定和韌帶修復中使用植入物。一旦藥物供給已經耗盡，作為藥物遞送系統應用的生物可降解聚合物通常不需要隨后的外科手術移除。已經主要研究了可植入的棒、微球和顆粒。聚己酸內酯(PCL)是最普通和詳細研究的生物可再吸收聚合物之一。PCL均聚物的重復分子結構由5個非極性亞甲基和單個相對極性的酯基組成。此高分子量的聚酯常規地由環狀單體即s-己內酯的開環聚合制備。催化劑被用于起始該聚合，并且引發劑例如醇可以被用于控制反應速率并且調節平均分子量。PCL是具有優異機械特性的半-結晶(40-50。/。)、堅固、延性和疏水的聚合物，具有60。C的低熔點以及-6(TC的玻璃化轉變溫度。聚(乙二醇)是生物相容的高水溶性(親水的)聚合物。聚(乙二醇)是含有重復單元-CH2CH2O-的低分子量(《0000g/mol)聚(環氧乙垸)。PEG是具有60。C的低熔點以及-55至-70"的玻璃化轉變溫度的高度結晶(~90-95%)聚合物。這些雙官能化合物含有羥基末端，其可以進一步與二異氰酸酯反應并被鏈增長，或被用作開環聚合的引發劑。PEG是被結合到交聯聚氨酯水凝膠(EP公開EP0016652和EP0016654)以及線型聚氨酯水凝膠(PCT公開WO2004029125)中的熟知的結構單元。兩親嵌段共聚物，例如PEG-PCL共聚物，最近在醫藥和生物領域作為膠束載體、聚合物囊泡和聚合物基質而引人注意。三嵌段共聚物PCL-PEG-PCL具有獨特的在摻合物中的相特性以及在選擇性溶劑中形成聚合物膠束樣芯-殼納米結構的能力，在所述三嵌段共聚物PCL-PEG-PCL中，僅一個嵌段是可溶的(覆合激辨學泰若薪分^覆合激眾辨J尸a"^尸o/少w.C/7e附.人1997，35,709-714;^"激逮送^y^^J^^v.城，iev.人2001,53,95-108)。然而，上述聚合物遭受許多實際缺點之苦。降解速率和機理似乎取決于許多因素，例如聚合物的化學結構，并且依賴于周圍環境條件，例如降解介質。在脂族聚酯的降解過程中已經確定了兩個階段。最初，通過酯鍵的隨機水解斷鏈進行降解，從而導致分子量的降低；在第二階段中，觀察到除斷鏈以外的可測量的重量減輕。另一個觀察到的情況是聚己酸內酯比例如聚交酯降解得慢得多。對于醫學應用，聚己酸內酯的長降解時間(24個月)通常是缺點。本發明的一個目的是消除和/或減輕已知的生物可再吸收聚合物的缺點。具體地，本發明的一個目的是提供一種一致的和/或靈活的方法，該方法提供具有可以根據聚合物的預期應用而選擇的不同降解性質的聚合物，包括提供具有不同降解速率的聚合物的方法。另外的一個目的是提供滿足這些目的的一個或多個的生物可再吸收聚氨酯聚合物。優選的一個目的是提供在降解時無毒的生物可再吸收聚氨酯聚合物。發明概述根據本發明的第一方面，提供一種可通過將下列一起反應可得到的聚合物(a)包含己內酯和聚(環氧烷)部分的共聚單元的預聚物；(b)包含己內酯和C2-C6二醇的共聚單元的聚己酸內酯二醇；和(c)二異氰酸酯。換句話說，本發明提供一種包含衍生自鍵合在一起的所述組分(a)、(b)和(c)的部分的聚合物。優選地，預聚物(組分(a))的聚'(環氧烷)部分選自聚(C2-C3環氧烷)或它們的混合物。最優選的是例如衍生自聚(C2環氧垸)二醇即聚(環氧乙烷)二醇的聚(C2環氧院)，例如聚(乙二醇)。通常和期望地，聚(環氧烷)部分應當是水溶性的，以輔助本發明聚合物在水性環境中的降解。作為聚環氧乙垸的實例的聚(乙二醇)可以通過下列方法制備將環氧乙烷加入到乙二醇中，以制備結構為HO(CH2CH20)nH的雙官能聚乙二醇，其中，取決于分子量，n是1至800的整數。聚環氧乙烷含有重復單元(CH2CH20)并且通過將環氧乙烷逐步加入到含有反應性氫原子的化合物中而便利地制備。本發明中使用的聚(乙二醇)通常是平均分子量為約200g/mol至約35,000g/mol，特別是約300g/mol至約10,000g/mol，尤其是約400g/mol至約8000g/mol，例如約400、600、2000、4000或8000g/mol的線型多元醇。因此，優選地，組分(a)包含己內酯和較低至中等范圍分子量的聚(乙二醇)的共聚物。組分(a)可以例如通過將己內酯和包含聚(環氧垸)部分的多元醇一起聚合而制備，以提供用于在本發明聚合物的制備中用作預聚物的線型的二羥基封端的己內酯-聚(環氧烷)共聚物。例如，可以在開環反應中將s-己內酯與聚(乙二醇)反應，以提供用于在本發明聚合物的制備中用作預聚物的線型的二羥基封端的己內酯-聚(乙二醇)共聚物。這樣的預聚物典型地具有ABA結構，例如(CAP)n-PEG-(CAP)n，即一種具有位于PEG單元的側面的連續己內酯單元的嵌段的結構，例如-CAP-CAP-CAP-PEG-CAP-CAP-CAP-,并且在聚己酸內酯節段的每一個嵌段中的己內酯的連續單元的平均數(即，n的值)通常在約3至40之間，優選在約4至35之間，并且典型在約5至31之間，例如，從5、9.5和31個單元中選擇。典型地，在組分(a)的制備中，聚合在催化劑的幫助下進行。用于聚合的典型的催化劑是辛酸亞錫。本領域技術人員將意識到，在預聚物(組分(a))的制備中，優選為聚(乙二醇)(g卩PEG)的如上在本文中所述的聚(環氧垸)部分可以被認作是引發劑。本領域技術人員將容易確定所使用的確切的反應條件。如果在產物中期望不同的性質，例如彈性、降解和釋放速率，則可以在開環聚合中使用其它的共聚單體、共聚物和催化劑，并且這樣的其它成分的選擇對于本領域的技術人員將是顯然的。通常，在預聚物的制備中，己內酯與引發劑(例如，PEG)的摩爾比率通常在約2:約1至高達約124:約1的范圍內，例如，約IO:約1、約19:約1或約62:約1。聚己酸內酯二醇(組分(b))的C2-C6二醇組分可以是與預聚物二醇組分(a)中含有的聚(環氧烷)部分相比具有較低分子量的任意的有機二元醇。例如，C2-Q二醇可以選自具有結構HO-(CH2)m-OH的二元醇，在所述結構中，m是選自2-6的數字，例如l,2-乙二醇、1，4-丁二醇、1,5-戊二醇或1,6-己二醇。備選地，C2-C6二醇可以選自作為低分子量聚合物或低聚物的選自聚7(環氧烷)二醇的二元醇。優選地，這樣的聚(環氧烷)二醇選自聚(C2-C3環氧烷)二醇或它們的混合物。最優選的是低分子量聚(C2環氧垸)二醇，即低分子量聚(環氧乙垸)二醇，例如低分子量聚(乙二醇)。典型地，低分子量聚(乙二醇)具有下列結構HO-(CH2CH20)n-H，其中n是選自2或3的數字，即優選低分子量聚乙二醇。備選地，優選的二元醇是乙二醇本身(即，其中n為l)。最優選的二元醇是二甘醇，即乙二醇二聚體，其具有結構HO-CH2CHrO-CH2CH2-OH。通常和期望地，C2-C6二醇應當是水溶性的，以輔助本發明聚合物在水性環境中的降解。聚己酸內酯二醇(組分(b))的己內酯部分優選衍生自S-己內酯。因而，在使用低分子量二元醇作為引發劑的開環反應中，所述低分子量二元醇其本身被結合到聚己酸內酯二醇中，聚己酸內酯二醇優選衍生自e-己內酯。例如，可以通過下列方法制備這樣的聚己酸內酯二醇在開環反應中將e-己內酯和二甘醇反應，以提供線型雙羥基封端的聚(共-己內酯-二甘醇)。可以將催化劑用于聚己酸內酯二醇的制備。合適的催化劑包括辛酸亞錫、異丙醇鋁和/或正丁醇鈦。己內酯與低分子量二元醇引發劑的比率可以根據技術人員容易得到的原理選擇。典型地，當使用低分子量聚(乙二醇)作為低分子量二元醇時，己內酯:乙二醇的比率達到約4:約2的數量，并且共聚物可以具有作為實例的下列結構OH-CAP-CAP-EG-EG-CAP-CAP-OH，其中CAP表示在適當的取向上的打開的己內酯環，即單元-(CH2)5C(0)0-或-0(0)C(CH2)5-，并且EG表示乙二醇單元。將理解的是，CAP單元在共聚物分子中的順序和位置可以變化。二異氰酸酯組分(c)優選是1，4-丁垸二異氰酸酯、1,6-己二異氰酸酯或L-賴氨酸二異氰酸酯等。這樣的二異氰酸酯特別適用于其中要避免有毒降解產物的應用，例如在生物醫學應用中。1,4-丁垸二異氰酸酯是優選的。已知的生物醫學和生物可降解聚氨酯通常含有芳族、環狀脂族或脂族二異氰酸酯，所述二異氰酸酯在降解時可能產生有毒的物質或片斷。通常接受的是，在聚氨酯的降解中，任何未反應的二異氰酸酯結構單元水解成它們的相應的胺。在國際公開W09964491中，在具有均勻的嵌段長度的生物醫學聚氨酯的制備中顯示了無毒的1,4-丁烷二異氰酸酯(BDI)的使用。本發明的申請人認為，1,4-丁烷二異氰酸酯的使用具有許多優點，原因在于在降解時，它生成存在于哺乳動物細胞中的也稱為腐胺的1,4-丁二胺C/尸o(ym.1997,38,211-218)。因而，本發明的至少一個實施方案的另外的優點是生物相容的原材料在聚氨酯的制備中的使用，所述原材料產生無毒、生物相容的聚合物以及降解產物。然而，在其中降解產物的毒性不重要的應用中，可以使用任何的普通用于形成聚氨酯的二異氰酸酯，(包括以上列出的那些)并且包括二異氰酸酯，例如二環己基甲烷-4,4-二異氰酸酯和二苯甲烷-4,4-二異氰酸酯。本發明的生物可再吸收聚合物可以在動物的生理環境中降解，并且降解產物通過腎臟消除或被完全生物吸收。根據一種定義，對于水解或氧化降解，生物可降解聚合物需要酶或微生物。但是通常，將在活體中隨著時間的過去而損失其質量的聚合物稱為可吸收、可再吸收、生物可再吸收或生物可降解聚合物。此術語被應用于本發明中而不論聚合物的降解模式，換言之，適用于酶促和非酶促降解和/或侵蝕兩者。如上所述，用于制備本發明的生物可再吸收聚合物的聚合方法典型地涉及用于得到高分子量(嵌段-己內酯-共-PEG)聚氨酯的開環聚合和聚加成反應。因此，本發明還擴展至用于制備該聚合物的方法。根據本發明的另外的方面，提供一種用于制備聚合物的方法，所述方法包括(l廣供(a)包含己內酯和聚(環氧垸)部分的共聚單元的預聚物；(b)包含己內酯和C2-C6二醇的共聚單元的聚己酸內酯二醇；和(C)二異氰酸酯；和(2)將組分(a)、(b)和(c)一起反應。在本發明聚合物的制備中，可以將預聚物組分(a)與組分(b)和(c)反應，以提供最終聚合物。優選地，將預聚物例如通過混合(諸如通過摻合)首先與組分(b)合并，隨后與組分(c)二異氰酸酯反應。本領域技術人員將理解的是，可以將其它操作模式用于制備該聚合物。組分(a)預聚物通常通過將己內酯與聚(環氧烷)二醇聚合而制備。優選地，在此聚合反應過程中使用催化劑。該反應優選在惰性氣氛中，例如在干燥氮氣的氣氛下進行。合適的催化劑包括辛酸亞錫、異丙醇鋁和/或正丁醇鈦。通過使用組分(a)(預聚物)、組分(b)(例如，聚(共-己內酯-二甘醇))和二異氰酸酯(例如BDI)的不同摩爾比率，可以設計(tailor)最終聚合物產物的相結構、降解速率以及機械性質。本領域技術人員可以明智地選擇組分的比率和反應時間、溫度以及適于提供最終期望的聚合物產物性質的其它條件。通常，組分(a)與組分(b)與組分(c)的摩爾比在約0.15-1.5:約1.0:約1.0-2.75，特別地，約0.2-1.0:約1.0:約1.25-2.5的范圍內。優選的范圍為約0.25-1.0:約1.0:約2.5。如以上在本文中所述的，在本發明生物可再吸收聚合物的制備中，本發明典型地使用兩步聚合方法，其包括開環聚合和鏈增長反應。此直接的兩步法對設計聚合物組分(a)和(b)以及最終聚合物的結構和性質提供了許多通用的可能性，從而使得能夠將聚合物用于廣泛多樣的目的。在上述合成步驟過程中，或者在組分(a)或(b)的制備過程中，或者在最終聚合物的制備過程中，可以引入眾多單體和低分子量聚合物。因而，通過改變摩爾組成，在使用上述單體的最終聚合物中可以得到多種聚合物性質。本發明提供了一種對于己內酯/PEG-基共聚物所遭遇的典型缺點的解決方案，所述典型缺點包括有限的結構-性質變化、緩慢降解和溶解速率。通常，在本發明中提出的聚氨酯的制備中可以使用任意的常規聚合反應器，例如，間歇反應器、連續攪拌罐反應器(CSTR)、擠出機、反應性注塑(RIM)、管式反應器(tubereactor)、管式反應器(pipereactor)和/或熔體混合器。這些生物可降解聚合物的其它加工可以通過使用適于熱塑性聚合物的常規加工方法進行，例如，注塑、擠出、拉擠成型、吹塑、真空模塑、10溶劑流延和其它的模塑和流延技術，以及分散體、泡沫體和薄膜形成技術。如上所述，技術熟練的讀者將理解，本發明所基于的發現是，僅少數的單體和聚合物似乎滿足對設計的無毒生物可再吸收聚合物的所需要求。共聚可以用于提高降解速率，并且通過變化共聚單體的結構、摩爾組成以及聚合物分子量，可以改變己內酯共聚物的降解速率。降解介質也可以影響降解行為。可以將本發明中的聚合物有效地用作藥物遞送裝置。由通過各個嵌段的非常親水和疏水的屬性結合的高度結晶嵌段和橡膠狀嵌段構成的聚合物的相特性使得所述聚合物可以理想地作為藥物遞送系統，原因在于，取決于負載在聚合物中的顆粒藥物的性質，對于不同的負載藥物，各個單獨的組分或相的滲透性可以大大不同。此外，本發明的靈活方法允許選擇聚合物的性質以適合期望的藥物，并且設計如何負載藥物，然后從聚合物中釋放。這提供了對于選擇的藥物產生期望的釋放曲線的可能。本發明的生物可再吸收聚合物可以應用于多種用途，并且這樣的用途被包括在本發明的范圍之內。該聚合物可以被用作用于藥物遞送系統的基質，例如作為負載藥物的植入物、微米和納米粒子、膠束、貼片、栓劑或隱形眼鏡。潛在地，可以將任何藥物負載到本發明的生物可再吸收聚合物中。另外，可以將該生物可再吸收聚合物用于其它的生物醫學應用，例如，植入物、支架、網或可再吸收縫線，'以及大規模生產應用，例如包裝、紙張涂層、纖維、薄膜、泡沬體或其它的一次性制品。因此，本發明還提供包含與活性劑一起的生物可再吸收聚合物的控制釋放組合物。該活性劑可以是用于人或動物使用的藥物活性制劑。它還可以是在需要持續釋放性質(即，滅藻劑、肥料等)的情況下的任何藥劑。這樣的組合物可以作為藥物固體劑型提供，所述劑型包括栓劑、用于陰道使用的子宮托、用于經口給藥的口腔插入物、經皮貼片或薄膜、皮下植入物等。可以使用本領域技術人員容易獲得的技術的任何一種將本發明的聚合物負載活性劑。一種負載方法可以包括將聚合物溶解在活性劑的溶液中并且使用復合乳劑技術沉淀微粒。還可以將用于處理熱塑性聚合物的其它常規處理技術用于將本發明的聚合物負載活性劑。例如，這樣的技術可以包括擴散負載和壓片技術。擴散負載可以包括例如從接觸聚合物的溶液中攝取活性劑。特別重要的藥物活性劑包括蛋白質，例如干擾素(X、(3和Y、胰島素、人生長激素、亮丙立德；肽，例如催產素拮抗劑；酶和酶抑制劑；苯并二氮萆類(例如咪達唑侖)；抗偏頭痛藥(例如，tript叩hans、麥角胺及其衍生物)；抗感染藥(例如，吡咯，以及對細菌性陰道病或念珠菌的治療藥(treatments));以及眼用藥(例如，拉坦前列素)。活性劑的詳細目錄包括H2受體拮抗劑、抗毒蕈堿藥、前列腺素類似物、質子泵抑制劑、氨基salydlate、皮質類甾醇、螯合劑、強心苷、磷酸二酯酶抑制劑、噻嗪化物、利尿劑、碳酸酐酶抑制劑、抗高血壓藥、抗癌藥、抗抑郁藥、鈣通道阻斷劑、鎮痛藥、阿片類拮抗劑、抗血小板藥、抗凝血藥、纖蛋白溶解藥、斯特汀、腎上腺素受體激動藥、(3阻滯劑、抗組胺藥、呼吸興奮劑、micolytic、怯痰藥、苯并二氮萆類、巴比妥酸鹽(酯)、抗精神病藥、三環抗抑郁藥、5HT,拮抗劑、阿片制劑、5HT,激動藥、止吐藥、鎮癇劑、多巴胺能藥、抗生素、抗真菌藥、驅腸蟲藥、抗病毒藥、抗原生動物藥、抗糖尿病藥、胰島素、甲狀腺毒素(thyrotoxin)、雌性激素、雄性激素、抗雌激素藥(antioestrogen)、下丘腦激素(hypothalamic)、垂體激素、垂體后葉激素拮抗劑、抗利尿激素拮抗劑、二膦酸鹽、多巴胺受體刺激劑、雄激素、非甾類抗炎藥、免疫抑制劑局部麻醉劑、鎮靜藥、抗銀屑病藥、銀鹽、局部抗菌藥、疫苗。本發明的聚合物在延長的時期內，在水、水性緩沖液、生理流體、土壤、堆肥、海水和淡水等中降解。聚合物的組成和溫度可以引起不同的降解速率，所述降解速率可以由技術人員容易地確定。通常，在使用中，可以使聚合物經受下列溫度約10。C至約95。C，優選約25。C至45。C，典型地約3(TC至38r，例如37'C。聚合物完全降解即損失它的全部質量所需的時間可以寬泛地變化，例如，典型地，為約1個星期至150個星期(g卩，約3年)，優選約2個星期至約100個星期的數量，例如，約2個星期至約60個星期，諸如4個星期或52個星期。可以針對預期的最終應用設計降解時間。本申請人已經證明，通過本發明聚合物，具體地，己內酯-PEG聚氨酯共聚物，實現了本文中所述的目的。發明詳述在下列非限制性實施例中，通過參考附圖，更詳細地描述了本發明的實施方案，在所述附圖中，圖1顯示聚合物21和聚合物1在37'C的軟化水中的生物降解；圖2顯示聚合物11、聚合物9、聚合物15、聚合物10、聚合物8、聚合物21和聚合物26在37'C的磷酸鹽緩沖液中的生物降解；和圖3顯示聚合物11和聚合物15在55'C的軟化水中的生物降解。實施例1:用于隨后的聚氨酯合成的具有不同結構和嵌段長度的線型生物可再吸收預聚物的制備改變PEG嵌段(400、600、2000、4000和8000g/mol)和己內酯嵌段(500-3500g/mol)的長度。在1000-11000g/mol之間選擇目標預聚物分子量。預聚物批量大小為約500-600g。通過如下(參見表l)改變它們的組成制備預聚物批次A)預聚物A，由273.00gPEG400(15.7摩爾-。/。)、418.17g己內酉旨(84.3摩爾-%)和0.528g辛酸亞錫(II)(0,03摩爾-%)制成，以1013g/mol的理論分子量為目標，批次B)預聚物B，由90.05gPEG400(5.0摩爾-%)、488.10g己內酯(94.97摩爾-%)和0.547g辛酸亞錫(II)(0,03摩爾-%)制成，以2568g/mol的理論分子量為目標，批次C)預聚物C，由29.95gPEG400(1.6摩爾-%)、525.48g己內酯(98.37摩爾-%)和0.569g辛酸亞錫(II)(0.03摩爾-%)制成，以7418g/mol的理論分子量為目標，批次D)預聚物D，由122.25gPEG600(5.0摩爾-%)、441.76g己內酯(94.97摩爾-%)和0.495g辛酸亞錫(11)(0.03摩爾-%)制成，以2768g/mol的理論分子量為目標，批次E)預聚物E，由46.80gPEG600、547.41g己內酯和0.592g辛酸亞錫(11)(0.03摩爾-%)制成，以7618g/mol的理論分子量為目標，批次F)預聚物F，由330.31gPEG2000(5.0摩爾-%)、358.09g己內酯(94.97摩爾-%)和0.401g辛酸亞錫(11)(0.03摩爾-%)制成，以4168g/mol的理論分子量為目標，批次G)預聚物G，由152.76gPEG2000(1.6摩爾-%)、536.0g己內酯(98.37摩爾-%)禾卩0.580g辛酸亞錫(11)(0.03摩爾-%)制成，以9018g/mol的理論分子量為目標，批次H)預聚物H，由549.63gPEG4000(10.0摩爾-%)、139.38g己內酯(89.97摩爾-%)和0,165g辛酸亞錫(11)(0.03摩爾-%)制成，以5077g/mol的理論分子量為目標，批次I)預聚物I，由447.28gPEG4000(5.0摩爾-%)、239.45g己內酯(94.97摩爾-%)和0.268g辛酸亞錫(11)(0.03摩爾-%)制成，以6218g/mol的理論分子量為目標，批次J)預聚物J，由257.29gPEG4000(1.6摩爾-°/。)、451.42g己內酯(98.37摩爾-%)和0.489g辛酸亞錫(11)(0.03摩爾-%)制成，以11018g/mol的理論分子量為目標，批次K)預聚物K，由584.57gPEG8000(10.0摩爾-%)、75.04g己內酯(89.97摩爾-%)和0.089g辛酸亞錫(11)(0.03摩爾-%)制成，以9027g/mol的理論分子量為目標，以及批次L)預聚物L，由170.77gPEG8000(5.0摩爾-%)、46.28g己內酯(94.97摩爾-%)和0.052g辛酸亞錫(n)(0.03摩爾-％)制成，以10168g/mol的理論分子量為目標。表l.本發明的合成的預聚物。預聚物名稱PEG預聚物的理論MWPCAP嵌段的理論MWPCAP嵌段中的CL單元的數據反應溫度fC),時間預聚物A4001013600160，5h預聚物B400256810849.5160,6h預聚物c4007418350931160,5h預聚物D600276810849.5160，6h預聚物E6007618352431160，5h預聚物F2000416811009.5160,5h預聚物G20009018350031160,5h預聚物H40005077538160，4h預聚物I4000621811099.5160，6h預聚物J400011018350031160,5h預聚物K80009027515160,5h預聚物L訓01016810849.5160，5h通過與尺寸排阻色譜法(SEC)系統結合的三角光散射，測量各種預聚物的分子量(M。和My和分子量分布。示差掃描量熱法(DSC)用于測量預聚物14的玻璃化轉變溫度、熔點和結晶度，參見表2。表2.使用結合光散射的SEC以及DSC實驗表征預聚物。預聚物名稱MnMWDTg2Tg3TmiTm2Tm3(g/mol)SEC(°C)(°c)rc)rc)(。C)(。c)SEC預聚物A---69.2-43.2一-17.012.427,2預聚物B22491.37-69.3-21.611.041.648.3一預聚物C78101.20-67.1-19.5-42.950.955,0預聚物D25831.29-67.0-10.1-39.846.753.1預聚物E86231.35-66.9-10.4一46.953.0—預聚物F45251.27--一26.8--預聚物G83271.07-65.3-3.7--47.150.9-預聚物H55841.02-67.1-1.2-50,5-一預聚物I---66.3-一34.754.6-預聚物J----一54.7-—預聚物K-----52.3--實施例2:線型生物可再吸收水凝膠預聚物和聚合物(預聚物M和聚合物l)的制備向700ml攪拌的罐反應器中，以下列順序進料319.00g(10摩爾-%)干燥的PEG4000(MW4050g/mol)、80.90g(89.97摩爾-%)e-己內酯禾口0.096g(0.03摩爾-%)辛酸亞錫(11)。將干燥的氮氣連續吹掃到反應器中。使用油浴和100rpm的混合速度，將反應器預熱到160°C。將PEG4000在加入反應器以前，在旋轉蒸發器中干燥和熔化。然后，加入s-己內酯并且最后加入催化劑辛酸亞錫(II)。PEG-PCL預聚物的預聚時間為4小時。預聚物的理論分子量為5077g/mol。為了制備聚合物，將400.08g低分子量聚(s-己內酯)二醇(MW530g/mol)(PCLDI)進料到反應器中并且與上述預聚物摻合。用于PEG-PCL的預聚物和聚己酸內酯二醇的摩爾比率為0.7:1。使用100rpm的混合速度和160°C的摻合溫度，在氮氣下進行摻合歷時30min。將預聚物和PCLDI混合物儲存在冰箱中直至需要。將47.245gPEG-PCL預聚物和PCLDI混合物進料到100ml反應器中，并且在氮氣下，在ll(TC熔化30min。混合被設置在60rpm，并且以0.7:1.0:1.7的PEG-PCL預聚物:PCLDI:BDI的摩爾比將3.139ml1,4-丁烷二異氰酸酯(BDI)進料到反應器中。聚合時間為17分鐘。將聚合物刮到鋁盤中并且儲存在干燥器中，用于進一步的試驗。(聚合物l)實施例3:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備將預聚物H(實施例1中的表1)和聚己酸內酯二醇(lVfW530g/mol)在進料到預熱的(11(TC)反應器中之前，將它們混合，在7(TC的真空下干燥和熔化至少1小時。在將1,4丁烷二異氰酸酯進料到反應器中以前，將反應混合物在氮氣下混合(60rpm)30min。預聚物、聚(e-己內酯)二醇和BDI的摩爾比為0.25:1.0:1.25。反應時間為150分鐘(聚合物2和聚合物3)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(lg)和熔點(TJ分別為-48.7和38.9°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3341cm")和酯基(CO，1731cm—')的特征峰。實施例4:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物H，并且預聚物、聚(s-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2。反應時間為120分鐘。(聚合物4)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(TJ分別為-51.8和44.2'C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3354cm")和酯基OX)，1728cm—')的特征峰。實施例5:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物J，并且預聚物、聚(s-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2。反應時間為20分鐘。(聚合物5)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(TJ分別為-58.9、17.1和44.7°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3384cm")和酯基(CO，1721cm")的特征峰。實施例6:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物J，并且預聚物、聚(s-己內酉旨)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2.5。反應時間為120分鐘。(聚合物6)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(Tm)分別為-58.7、16.3和43.6°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3381cm")和酯基(OO，1739cm—"的特征峰。實施例7:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物B，并且預聚物、聚(s-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2.1。反應時間為2分鐘。(聚合物7)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(TJ分別為-54.1和36.rC。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3379cm")和酯基(C二O，1721cm")的特征峰。實施例8:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物C，并且預聚物、聚(e-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2.1。反應時間為60分鐘。(聚合物8)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(Tm)分別為-61.4和49.5°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3387cm—')和酯基(0=0，1728cm—"的特征峰。實施例9:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物D，并且預聚物、聚(s-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2。反應時間為60分鐘。(聚合物9)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(Tm)分別為-55.7和31.7°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3378cm")和酯基(OO，1728cm")的特征峰。實施例10:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物D,并且預聚物、聚(s-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2.2。反應時間為90分鐘。(聚合物10)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(Tm)分別為-56.1和32.7°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3338cm—')和酯基(OO，1721cm")的特征峰。實施例ll:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物E，并且預聚物、聚(s-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2。反應時間為60分鐘。(聚合物11)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(Tm)分別為-61.1和49.1°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3386cm")和酯基(OO，1728cm")的特征峰。實施例12:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物F，并且預聚物、聚(e-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2.2。反應時間為UO分鐘。(聚合物12)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(Tm)分別為-55.4和22.2°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3381cm")和酯基(OO，1732cm")的特征峰。實施例13:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物G，并且預聚物、聚(e-己內酯)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2。反應時間為120分鐘。(聚合物13)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(Tm)分別為-63.4和44.1°C。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3384cm")和酯基(OO，1721cm")的特征峰。實施例14:具有不同結構的線型生物可再吸收聚合物的制備如同實施例3中一樣進行鏈增長聚合，不同之處在于，預聚物是實施例1中的表1中的預聚物K，并且預聚物、聚(s-己內酉旨)二醇和BDI之間的摩爾比為1:1:2。反應時間為120分鐘。(聚合物14)。DSC分析表明玻璃化轉變溫度(Tg)和熔點(Tm)分別為-51.5和52.TC。使用FTIR在該生物可再吸收聚合物中識別了聚氨酯(N-H，3357cm—')和酯基(CK)，n^cm")的特征峰。表3.本發明的合成的生物可再吸收聚合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>表4,對于選定的生物可再吸收聚合物的分子量分析。實施例名稱聚合物名稱PEG預聚物名稱Mw(g/mol)SECMn(g/mol)SECMWDSEC聚合物162000預聚物F71,03025,3802.8012聚合物122000預聚物F343,600251,6001.37聚合物182000預聚物G238,300141,9001.68聚合物192000預聚物G218,400126,6001.72聚合物202000預聚物G209,700129,0001.624聚合物44000預聚物H206,700131,7001.57聚合物54000預聚物J145,10084,7501.71聚合物284000預聚物J191,400126,7001.51聚合物304000預聚物J163,300102,4001.59聚合物314000預聚物JM6,卯087,2101.68聚合物324000預聚物J185,500111,1001.67聚合物334000預聚物J136,60076,9601.776聚合物64000預聚物J130,70073,6101.7814聚合物148000預聚物K198,300153，卯01.29聚合物348000預聚物K170,200116,9001.46聚合物358000預聚物K160,600115,7001.39實施例16.通過溶劑沉淀純化生物可再吸收聚合物。通過在聚合以后沉淀到非溶劑中，純化來自實施例2和3的聚合物。最初，使用二氯甲烷(DCM)、氯仿或四氫呋喃(THF)作為溶劑以及乙醚作為沉淀溶劑溶解聚合物。將沉淀的聚合物真空干燥并且保持在干燥器中，直至所需的進一步試驗。實施例17.通過使用熱壓以及溶劑流延-薄膜制備的熱塑性聚合物的加工。在使用熱壓加工來自實施例3的生物可再吸收聚合物之fr，將它們在真空下干燥過夜。上和下板溫度被設置在13(TC。將兩片特氟隆片放置在模具和熱板之間。熔化時間為2min，隨后在壓力(170巴)下保持30秒。將精確量的聚合物用于填充所述模具。在冷卻到室溫以后，將試樣(30mmxlOmmx1mm)機械沖出并且保持在制冷器中以用于進一步的分析。溶劑流延薄膜將來自表3的許多聚合物溶解在DCM中并且傾倒到鋁盤中，隨后在通風櫥中進行過夜溶劑蒸發。實施例18.在水中、在37。C的一個月降解研究。為了證明合成的聚合物的生物可再吸收能力，選擇幾種聚合物進行生物降解研究(實施例18-20)。通過熱壓薄膜并且從其沖出樣品，從生物可降解聚合物制成用于降解研究的聚合物試樣(尺寸30x10x1mm)。進行2種不同類型的降解研究實施例19，在37°C，在磷酸鹽緩沖鹽水溶液pH7.4中的降解研究(歷時6-16個月)；實施例18，在水中的另一種降解研究(歷時1個月)；以及實施例20，在55"C，在軟化水中的加速研究(歷時3個月)。在開始時，在每個星期取樣，并且在一個月以后，一個月一次或更不頻繁地取樣。分別在圖1和2中可以看到在37'C，在水中以及在磷酸鹽緩沖液中的降解結果。在圖3中可以發現加速降解。在不希望受理論束縛的情況下，相信的是，對于大多數的聚酯基聚合物具有代表性的塊體降解/腐蝕聚合物的降解機理由兩個主要階段構成。在第一階段中，聚合物的分子量開始降低并且水吸收或溶脹％增加。在隨后的階段，當聚合物的分子量降低到15000g/mol之下時，開始出現重量或質量損失。^激份辨fB/oma&Wa^，1981，2，215-220。對發生重量減輕的限制取決于聚合物的性質以及它在周圍介質中的溶解度。親水和疏水嵌段可以改變降解機理。例如，具有容易水解的鍵的極其疏水的聚合物產生表面腐蝕聚合物，同時聚酯中的親水結構單元可以消除酸性降解產物的自催化效應，并且產生"真實的"塊體降解，而沒有空殼效應(emptyshelleffect)。實施例19.在37°。，在緩沖鹽水溶液中的15個月的降解研究。如同實施例18中一樣制備用于生物降解研究的子宮托。通過改變聚合物，可以容易地調整降解。聚合物是被調整使得適于降解。實施例20.在55。C，在軟化水中的6個月的降解研究。如同實施例18中一樣制備用于生物降解研究的子宮托。較高的溫度增加降解速率。因此，在至少一個實施方案中，本發明的申請人己經提供了一種從己內酯和PEG可得到的生物可再吸收聚合物，所述生物可再吸收聚合物在組成、性質、制備方法、降解速率和用途上與在前的聚合物不同。本發明的申請人已經發現，先前的生物可再吸收聚合物的性質依賴于己內酯或PEG的性質。通過使用增長聚合物鏈的二異氰酸酯以及己內酯二醇，本發明的聚合物能夠結合所有部分的各個方面。令人吃驚地，本申請人已經發現，三種聚合技術的組合對聚合物結構提供了更大的控制，從而導致極為有用的性質。上述具體實施方案不應當被認為是對本文中所述的本發明的限制。權利要求1.一種通過將下列一起反應可得到的聚合物(a)包含己內酯和聚(環氧烷)部分的共聚單元的預聚物；(b)包含己內酯和C2-C6二醇的共聚單元的聚己酸內酯二醇；和(c)二異氰酸酯。2.根據權利要求1所述的聚合物，其中所述預聚物(a)的所述聚(環氧烷)是聚(C2-C3環氧烷)或其混合物。3.根據權利要求2所述的聚合物，其中所述聚(環氧烷)是聚(乙二醇)。4.根據權利要求3所述的聚合物，其中所述聚(乙二醇)的結構為HO(CH2CH20n)H，其中，n為1至800的整數。5.根據權利要求3或4所述的聚合物，其中所述聚(乙二醇)的平均分子量為300g/mo1至10,000g/mo1。6.根據權利要求5所述的聚合物，其中所述聚(乙二醇)的平均分子量為400g/mo1至10，000g/mo1。7.根據前述權利要求中任一項所述的聚合物，其中預聚物(a)是結構為(CAPVPEG(CAP)n的嵌段共聚物，其中CAP為己內酯并且PEG為聚乙二醇；并且在每一個CAP嵌段中的n為3至40。8.根據權利要求7所述的聚合物，其中n為5至31。9.根據權利要求3至8中任一項所述的聚合物，其中己內酯與PEG的摩爾比為2:1至高達124:1。10.根據前述權利要求中任一項所述的聚合物，其中所述聚合催化劑為辛酸亞錫。11.根據前述權利要求中任一項所述的聚合物，其中所述組分(b)的所述C2-Q二醇的結構為HO-(CH2)m-OH，其中，m為2至6。12.根據前述權利要求中任一項所述的聚合物，其中所述組分(b)的所述C2-C6二醇是聚(環氧乙烷)。13.根據權利要求12所述的聚合物，其中己內酯與乙二醇的比率為4或2。14.根據前述權利要求中任一項所述的聚合物，其中所述二異氰酸酯(c)是1，6-己二異氰酸酯或L-賴氨酸二異氰酸酯。15.根據前述權利要求中任一項所述的聚合物，其中所述二異氰酸酯(c)是1，4-丁垸二異氰酸酯。16.—種遞送裝置，所述遞送裝置包括負載有活性劑的根據前述權利要求中任一項所述聚合物。17.—種負載有藥物活性劑的根據權利要求16所述的藥物遞送裝置。18.—種用于制備根據權利要求1所述的聚合物的方法，所述方法包括將組分(a)、(b)和(c)一起反應。全文摘要本發明提供一種通過將下列一起反應得到的生物可再吸收聚合物(a)包含己內酯和聚(環氧烷)部分的共聚單元的預聚物；(b)包含己內酯和C₂-C₆二醇的共聚單元的聚己酸內酯二醇；和(c)二異氰酸酯。可以將所述聚合物負載藥物活性劑，以制備藥物遞送裝置。文檔編號C08G18/42GK101541849SQ200780038333公開日2009年9月23日申請日期2007年10月15日優先權日2006年10月18日發明者唐納德·馬格努斯·尼可森,尤卡·圖奧米寧,簡納·安·哈利代,阿馬亞·祖魯蘇薩申請人:控制治療(蘇格蘭)有限公司