多孔生物可吸收的植入物的制作方法

專利名稱：多孔生物可吸收的植入物的制作方法
技術領域：
本發明一般涉及多孔生物可吸收的植入物，其用于活組織檢查或病灶切除術操作后的軟組織例如乳房組織中的空腔(cavities)。體現本發明特征的植入物尤其適合支撐這些空腔，并且可以成像以促進適形三維輻射(conformal three dimensional irradiation)。
背景技術：
在軟組織中進行的活組織檢查和其他組織切除手術經常導致凹陷和其他外形損壞，除非在組織已經被切除的空腔內放置一個假體或植入物。例如參見美國專利 6，214，045、美國專利6，638，308和美國專利6，881，226 (Corbitt等)。此外，在涉及癌癥的組織切除操作，例如病灶切除術后，經常希望輻射空腔內層，以保證有效治療任何可能殘留的癌細胞。雖然已經提出了很多用于填充組織切除操作，例如病灶切除術后體內的空腔 (body cavities)的植入物，但是幾乎沒有獲得重大的商業成功。

發明內容
本發明一般涉及一種用于體內的空腔的植入物，包括生物可吸收材料形成的多孔主體(porous body)，所述可吸收材料具有的體內壽命為至少兩周，但是不超過20周，優選至少3周但不超過約10周。植入物具有多孔性(porosity)，或者能夠形成多孔性以便在組織已經被切除的體內的空腔內形成臨時的支架(scaffolding)，從而保證在植入物被顯著的生物吸收之前，組織向內生長進入空腔。還為植入物提供了不透射線的顯影劑，以保證至少其外緣能夠成像，例如通過CT掃描，以便設計給藥方案。另外，還為該植入物提供了內部定位標示物，例如在植入物內部有至少兩個并且優選三個不透射線的元素(element)，以促進空腔的定位，以及提供了外部輻射源，例如線性加速器，用于對更可能含有殘留癌細胞的空腔內層進行適形輻射(conformal irradiation)。外部供能的定位標示物例如RFID' s 也適用。參見例如美國專利7，535，363，通過引用并入本文。植入物的生物可吸收材料至少部分是生物可吸收的脫乙酰殼多糖或藻酸鹽。本體還包括選自下述的生物可吸收材料葡聚糖、淀粉、聚乳酸、聚羥基乙酸及其共聚物，和明膠，優選交聯的明膠。不透射線的顯影劑可以選自硫酸鋇、碳酸鋇、氯化銀、碘化銀、硝酸銀、 碳酸鈣、氧化鋅和不透射線的金屬粉末或微粒。不透射線的顯影劑是特定的形式并且優選粉末的形式，以便促進成像，尤其是植入物的外緣成像。多種放置在植入物的本體內部用于定位的標示物元素可以選自金、鈦、鉬、銥、鉭、鎢、銀、錸和非磁性不銹鋼。這些金屬標示物被摻入進植入物以呈現線形(由兩種標示物元素限定)，并且優選呈現一個平面(由三種標示物元素限定)，從而允許外部輻射源(radiation source)，例如線性加速器與空腔對準， 從而進行空腔內層組織的有效輻射。對植入物的大小和形狀進行調整以適合體內的空腔，并且使空腔內層組織沿植入物貼合(conform)。雖然可以采取其他形狀，但一般來說，植入物為球形或橢圓形。優選植入物在放置在空腔內后略有膨脹，例如植入物材料與位于空腔處可能存在的含水液體，例如體液和其他液體接觸時(通過吸收水或者水合(hydrating))隆起，以保證空腔內層組織貼合到植入物外部。貼合的內層組織的最終形狀不需要與最初植入物的形狀相同，但是內層組織貼合的形狀應當簡化，使其易于劑量測定并且簡化輻射形式。病灶切除術操作后的體內的空腔，例如在女性乳房內，最大尺寸可以從約0. 5到約8cm，一般約3到約6cm，因此植入物應當大約為同樣的尺寸，并且優選略大，以保證組織貼合。植入物為多孔的，并且具有足夠的壓縮強度以支撐乳房組織。當放置到體內的空腔后，多孔性應足夠促進組織向內生長。多孔性可以具有從約10到約600微米的孔徑。表面孔一般為約20到約80微米，并且內部孔為約50到約200微米。植入物多孔性優選在植入物放置在體內的空腔之前形成，以便控制植入物的大小和形狀。多孔性可以通過在固化本體形成后，從中去除液體或溶解可溶性材料來形成，或通過在植入物形成其形狀之前，向形成植入物的混合物中摻入氣體或氣體發生劑而形成。優選的，另一個例子可以是在模具中冷凍脫乙酰殼多糖或藻酸鹽的含水溶液以形成主體，然后凍干冷凍的主體(優選在模具外凍干)以除去冷凍的含水液體。可以將各種治療性或診斷性試劑加入植入物，包括例如在體內形成血栓的止血藥、用于控制疼痛的麻醉劑、用于治療殘余腫瘤組織的化療劑或促進隨后的可視定位的著色劑。抗生素、抗真菌劑和抗病毒劑也可以摻入纖維標示物。可以通過使進入酸化(1-25重量％的乙酸)的水溶液的約0. 5-4% (wt.)脫乙酰殼多糖以及約0.5%-5% (wt.)粉末狀的不透射線的顯影劑，例如硫酸鋇(促進隨后對植入物的遠程成像)混合來形成植入物。可以使用高達10%的脫乙酰殼多糖，但是脫乙酰殼多糖的最大溶解度為約4. 5% (wt.)。在更高含量的脫乙酰殼多糖時，混合物會非常粘稠。 將混合物置于呈現所希望的形狀的適當的模具中，并將混合物在-1°C到-196°C冷凍大約 6-12小時。將冷凍的主體從模具中取出，然后放在凍干機(大約3天)中除去水并形成多孔主體。在凍干機內凍干之后，含脫乙酰殼多糖的主體用堿或緩沖液例如氨水(5-20% wt.) 中和，用去離子水將游離堿或緩沖液漂洗干凈，然后干燥。多孔植入物具有乳房組織的稠度。在使用藻酸鹽的情況下，使可溶的藻酸鹽例如藻酸鈉以及上文討論的不透射線的試劑混合進入含水溶液中。將藻酸鹽-不透射線試劑混合物倒入適當的模具中，然后凍干或空氣干燥以除去水從而形成多孔主體。將多孔主體從模具中取出，通過將多孔主體放在氯化鈣溶液中，后者將藻酸鈉轉化為難溶的藻酸鈣，從而將可溶的藻酸鹽轉化為難溶的藻酸鹽。在混合過程中也可以將氣泡摻入藻酸鈉溶液以提供多孔性。多種不透射線的標示物元素也可以在植入物形成過程中摻入其中，既可以作為溶液在模具中固化，也可以在主體形成之后。多種標示物元素應從植入物外緣向內放置。可以在多孔主體內所希望的位置形成不透射線的定位元素的通道。脫乙酰殼多糖優選具有高純度和高分子量。脫乙酰作用程度為約60到100%，并且優選在70到100%之間。本發明的這些和其他優點將通過下文結合典型附圖對實施方案的詳細描述而更加明顯。


圖1是示意性說明形成體現本發明特征的植入物的方法的流程圖。圖2是將制造體現本發明特征的植入物的組分進行混合的系統剖面的示意性正視圖。圖3是將混合物倒入模具形成植入物的剖面圖解的示意性正視圖。圖4是將干燥的多孔主體放入氯化鈣溶液將可溶的藻酸鹽轉化為難溶的藻酸鹽的剖面圖解的示意性正視圖。圖5是在氯化鈣溶液中處理后的植入物的橫截面視圖。圖6是含有三種不透射線的元素的定位標示物的體現本發明特征的植入物的橫截面。圖7是在植入物表面附近拍攝的體現本發明特征的植入物的剖面掃描電子顯微照片(30X)。圖8是在植入物內部拍攝的體現本發明特征的植入物的剖面掃描電子顯微照片 (30X)。發明詳述圖1是示意性說明形成體現本發明特征的植入物的方法的流程圖。具體地，在第一步10，生物可吸收材料(脫乙酰殼多糖或可溶的藻酸鹽)與水以及粉末狀或微粒狀不透射線的顯影劑例如硫酸鋇混合。成孔劑例如氣體也可以摻入混合物。在第二步11，將濃縮到一定程度的混合物倒入模具。模具具有成型表面，該成型表面使混合物形成所希望的形狀，并在其中固化或硬化到在所形成的形狀中自承的程度。在所闡述的例子中，形狀為球形。在第三步12，將形成的主體從模具中取出，并在步驟13中將水從主體中去除，優選通過凍干或空氣干燥，形成多孔主體。在第四步14a，如果多孔主體由脫乙酰殼多糖形成，主體內殘留的酸用適當的堿例如氨水中和，然后漂洗并干燥。在第四步14b，如果多孔主體由藻酸鹽形成，多孔主體浸入氯化鈣溶液，其中至少部分藻酸鈉轉化為難溶的藻酸鈣，然后漂洗并干燥。可以將定位標示物通過插管插入多孔主體或者在多孔主體內提供一條或多條通道， 從而可以將定位標示物擠入多孔主體內所希望的位置。圖2說明向適當容器21中的水20的本體中加入生物可吸收的脫乙酰殼多糖或藻酸鈉和硫酸鋇粉末。通過轉動桿23所附帶的螺旋槳22使水20與混合元素混合。可以將氣泡攪入團塊(mass)，或者可以將其他成孔劑引入水20的本體。另外，也可以加入水溶性材料，這樣它們隨后可以在主體已經干燥后溶解掉。如圖3所示，將水或膠的本體倒入球形模具對，其具有上半部25和下半部沈，通過托架27和觀連接在一起。主體形成后，去除水，例如通過凍干，以便形成多孔的球體四。如果主體含有脫乙酰殼多糖，則用堿處理主體以中和殘留的酸。如果主體內含有藻酸鈉，然后如圖4所示，將多孔球體四引入容器31中的氯化鈣水溶液30，其中至少部分藻酸鈉被轉換成藻酸鈣，后者迅速沉淀。圖5中進行示意性說明了最終植入物32的橫截面。圖6是植入物33的橫截面，其具有三種可成像的不透射線的元素34 (例如，金顆粒)，其位于植入物的內部，并且從外表面向內間隔。三種不透射線的元素(例如可成像的金顆粒)顯示為等邊三角形的頂點，其可用作患者乳房和線性加速器之間相對位置的導向裝置，從而對患者乳房內病灶切除術后空腔周圍組織提供有效的輻射。最低限度地，應存在兩種不透射線的元素以限定直線，并且優選三種以限定平面。然而，可以存在更多，但是它們應當在同一平面上。植入物內不透射線的顯影劑(硫酸鋇)能夠使植入物的外緣在CT 掃描中被成像，并且這樣有助于確定用于線性加速器的適當的輻射劑量方案，以保證對病灶切除術后空腔內層任何殘留的癌細胞進行有效的治療。實施例I制備含4重量％脫乙酰殼多糖和2重量％硫酸鋇的酸性水溶液(12. 5%的乙酸)。 溶液置于球形模具中，然后在-30°C下在模具中冷凍16小時。冷凍的主體從模具中取出， 并凍干3天，以除去水。凍干的主體在10%的氨水中中和一小時，然后用去離子水將氨水漂洗干凈。主體在真空干燥16小時。主體具有接近乳房組織的海綿狀稠度，并且具有足夠的擠壓強度以支撐病灶切除術后空腔周圍的乳房組織。其含有67%脫乙酰殼多糖和33% 硫酸鋇。圖6顯示了表面多孔性的SEM顯微照片(30X)，并且圖7顯示了中心多孔性的SEM 顯微照片(30X)。植入物具有接近乳房組織的海綿狀稠度。可以通過增加脫乙酰殼多糖含量使植入物更堅硬。實施例II將一定量藻酸鹽(0. 5到約4% (wt.))溶于水，形成糊狀、粘稠液體或膠體，將空氣或其他生物相容的氣體引入混合物。將混合物置于具有所希望植入物形狀的模具中，然后凍干或空氣干燥成所希望的形狀。將所形成的藻酸鹽的植入物結構引入氯化鈣溶液(0.5 到約4% (wt.))，在其中至少部分藻酸鈉轉化為藻酸鈣，后者沉淀。將沉淀的多孔結構的植入物引入組織已經被切除的體內的空腔中。植入物在該部位保留足夠時間段，以便作為支架促進組織在體內的空腔內向內生長。淀粉，例如細分顆粒形式的玉米淀粉，可以摻入藻酸鈉-水混合物，這樣當藻酸鈣形成時，它們沉淀在淀粉顆粒附近，從而使藻酸鈉向藻酸鈣轉換過程中的皺縮最小化。在體液存在的條件下，淀粉在體內的空腔內迅速降解。植入物表面上的藻酸鹽降解，以打開摻入的淀粉顆粒使其降解，從而提供演變的多孔性。淀粉與藻酸鹽的重量比可以從約15 1到約1 1。實施例III 本實施例類似于實施例II，除了 30克鹽(氯化鈉)顆粒混合約30ml的3% (wt.) 的藻酸鈉水溶液。將溶液置于球形模具內，然后冷凍4小時。冷凍的植入物從模具內取出， 并置于2% (wt.)氯化鈣溶液中，形成藻酸鈣凝膠，并溶解至少一部分摻入的鹽顆粒以形成多孔結構。植入物具有接近乳房組織的海綿狀稠度。可以通過增加溶液中藻酸鈉含量，降低鹽含量或降低鹽顆粒大小制造更堅硬的植入物。雖然在植入物方面，尤其是病灶切除術后使用的乳房植入物方面，本說明書已經說明并描述了一種或多種特定的發明形式，但是本領域技術人員清楚，具有本發明特征的植入物可以用于各種部位和各種應用，其中組織已經切除。另外，在不偏離本發明精神和范圍的前提下，可以進行各種修飾。相應的，不意味著本發明限制在所說明的具體實施方案中。因此，希望本發明通過所附權利要求，在現有技術允許并且如果需要，考慮本說明書的條件下盡可能寬的范圍內加以確定。并且，本領域技術人員將認可一個實施方案中顯示的特征可以在另一個實施方案中利用。術語例如〃元素〃、“成員〃、“裝置〃、“切面〃、“部分〃、“步驟〃、“方式"以及類似意思，在用于下列權利要求時，不應理解為援引聯邦法典第35章第§112(6) 的規定，除非下列權利要求清楚地使用術語"方式"，然后是沒有具體結構的特定功能，或者清楚地使用術語"步驟"，然后是沒有具體行動的特定功能。所有上文中提到的專利和專利申請均通過弓I用，整體并入本文。
權利要求
1.一種用于體內的空腔的植入物，包括生物可吸收材料形成的主體、促進所述植入物外緣成像的不透射線的顯影劑以及內部定位標示物，所述主體具有足以保證在所述植入物被顯著的生物吸收之前組織向內生長的多孔性，所述標示物從所述植入物外緣向內間隔以促進植入物和輻射源之間相對定位。
2.權利要求1的植入物，其中所述定位標示物含有多種不透射線的元素。
3.權利要求1的植入物，其中所述生物可吸收材料為脫乙酰殼多糖或藻酸鹽。
4.權利要求3的植入物，其中所述生物可吸收材料的體內壽命為至少2周，但不超過約 20周。
5.權利要求3的植入物，其中所述生物可吸收材料包括選自下述的材料聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸共聚物、交聯明膠和一種或多種選自葡聚糖和淀粉的多糖。
6.權利要求1的植入物，其中所述不透射線的顯影劑選自硫酸鋇、碳酸鋇、氯化銀、碘化銀、硝酸銀、碳酸鈣和氧化鋅。
7.權利要求1的植入物，其中所述多種不透射線的元素包括選自下述的金屬材料鈦、 鉬、金、銥、鉭、鎢、銀、錸和非磁性不銹鋼組成的組。
8.權利要求1的植入物，所述植入物具有在約0.5和約8cm之間的最大橫截面尺寸。
9.權利要求1的植入物，所述植入物具有在約2和約6cm之間的最大橫截面尺寸。
10.權利要求1的植入物，其中所述多種不透射線的元素在植入物內部形成平面。
11.權利要求1的植入物，其中所述植入物具有三種不透射線的元素，所述元素位于等邊三角形的頂點。
12.權利要求1的植入物，其中所述孔徑范圍從約10到約600微米。
13.權利要求1的植入物，其中外緣孔徑范圍從約20到約80微米。
14.權利要求1的植入物，其中所述植入物內部孔徑為從約50到約200微米。
15.權利要求3的植入物，其中所述生物可吸收材料為藻酸鈣。
16.權利要求1的植入物，其中所述定位標示物為可外部供能的RFID。
全文摘要
所描述的生物可吸收植入物具有生物可吸收材料形成的多孔主體，其體內壽命為至少2周、優選至少3周，并且不超過20周、優選不超過10周。植入物具有支架結構，促進組織向內生長并最終組織替換支架結構。植入物至少在外緣具有不透射線的顯影劑，并且在植入物內部有定位的多種不透射線的元素。植入物優選在內部具有三種不透射線的元素，所述元素在植入物內部形成平面。
文檔編號A61L27/56GK102159255SQ200980135461
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月22日 優先權日2008年9月23日
發明者A·戈維爾, M·L·瓊斯, P·盧博克 申請人:塞諾克斯股份有限公司