頭孢米諾鈉化合物及注射用頭孢米諾鈉與制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種化合物及含其制劑與制備方法，具體涉及一種頭孢米諾鈉化合物 及含其制劑與制備方法，屬于醫藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 頭孢米諾鈉(Cefminox Sodium)是頭霉素類抗生素，由日本明治制果株式會社開 發。1987年首先在日本上市，已收錄日本藥典中。頭孢米諾鈉對內酰胺酶高度穩定，與0-內酰胺抗生素作用點青霉素結合蛋白有很強的親和性，能抑制細胞壁的生物合成，并能結 合于肽多糖，抑制肽多糖與脂蛋白結合而促進溶菌。此外，頭孢米諾鈉還能與革蘭陰性菌特 有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸結合，在短時間內顯示其很強的雙重殺菌作用。開發固體 藥物新的存在形式以拓展其應用，是目前研究開發的熱點。
【發明內容】
[0003] 有鑒于此，本發明的目的是發現并提供一種頭孢米諾鈉化合物；另一方面提供一 種頭孢米諾鈉化合物的制備方法。
[0004] 本發明的目的是通過以下技術方案實現的。
[0005] -種頭孢米諾鈉化合物，該頭孢米諾鈉化合物具有如下式所示的結構：
[0007] 其中，所述頭孢米諾鈉化合物，其X-射線粉末衍射圖在反射角20為6.84±0.2°， 10.09±0.2°，11.05±0.2°，13.54±0.2°，15.72±0.2°，16.93±0.2°，17.61±0.2°，18.93 ±0.2°，20.35±0.2°，22.15±0.2°，22.84±0.2°，23.71±0.2°，24.74±0.2°，25.36土 0.2°，28.76 ± 0.2°，29.15 ± 0.2°處有特征峰;所述A為1.5H20;所述頭孢米諾鈉化合物的 DSC圖在194-196°C有吸熱峰。
[0008] -種上述頭孢米諾鈉化合物的制備方法，包括如下步驟:將頭孢米諾鈉粗品與氨 基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑體系混合，加熱溶解，降至室溫后加入水混合，放置析晶，即得 頭孢米諾鈉化合物;其中，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑體系中，氨基甲酸甲酯和醋 酸仲丁酯的體積比為1~3:3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑用量，以mL/g計為頭孢米 諾鈉粗品的10~12倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑與水的體積比為1:0.3~0.5;所 述加熱溫度為75°C~80°C ;所述放置析晶先降溫至0°C~2°C再放置1~5h析晶。
[0009] 優選的，上述頭孢米諾鈉化合物的制備方法，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑 體系中，氨基甲酸甲酯與醋酸仲丁酯的體積比為2: 3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑 用量，以mL/g計為頭孢米諾鈉粗品的11倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑與水的體積 比為1:0.4;所述加熱溫度為78°C ;所述放置析晶先降溫至1°C再放置3h析晶。
[0010] -種制劑，其由上述頭孢米諾鈉化合物制備而成，所述制劑為口服制劑或注射劑。
[0011] -種注射用頭孢米諾鈉，規格為1.0g/支、1.5g/支、2.0g/支，其由上述頭孢米諾鈉 化合物制備而成。
[0012] 制備上述注射用頭孢米諾鈉的方法，包括如下步驟：
[0013] 在無菌條件下，洗瓶工序經過將西林瓶用純化水浸泡-超聲波洗滌-純化水沖淋 -超濾水沖淋-注射用水沖淋之后，自動進入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統組成，小瓶在輸送帶上，經預熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區，供分裝使用;膠塞經超聲波循環和純化水 粗洗-純化水和超聲波精洗-注射用水精洗-純蒸汽滅菌-抽真空熱風循環干燥-冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞;分裝機采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數，定量將頭孢米諾鈉化 合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞;扣好塞的西林瓶，送至乳蓋工 序，乳蓋機由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，乳頭將鋁蓋乳緊， 送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經驗貨裝盒入箱，封箱即為成 品。
[0014] 本發明所述的頭孢米諾鈉化合物在溫度40±2°C，相對濕度75% ±5%的條件下進 行穩定性試驗，試驗結果表明：本發明所述的頭孢米諾鈉化合物各有關物質含量沒有顯著 變化，具有良好的質量穩定性。休止角測定結果表明，本品同時具有良好的流動性，更適合 藥品制造和長期儲存。
[0015] 本發明所述的頭孢米諾鈉化合物活性優異，具有良好的儲存和處理穩定性，可用 于制備成制劑，用于對頭孢米諾敏感的鏈球菌屬、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變 形桿菌屬、摩根菌屬、普雷菲登菌屬、流感嗜血桿菌、擬桿菌屬、普雷沃菌屬(二路普雷沃菌 除外）引起的下述感染:敗血癥、扁桃體炎(包括扁桃體周圍膿腫）、急性支氣管炎、慢性呼吸 道病變繼發感染、肺炎、肺化膿、腎盂腎炎、膀胱炎、膽囊炎、膽管炎、腹膜炎、子宮附件炎、子 宮內感染、子宮旁組織炎。
【附圖說明】
[0016] 圖1本發明的頭孢米諾鈉化合物X-射線粉末衍射圖。
[0017] 圖2本發明的頭孢米諾鈉化合物DSC圖。
【具體實施方式】
[0018] 下面通過【具體實施方式】對本發明作進一步詳細說明，但只是用于幫助理解本發 明，使本領域專業技術人員能夠實現或使用本發明，不對本發明構成任何限制。
[0019] 本發明采用的材料皆為普通市售品，皆可于市場購得。其中，頭孢米諾鈉粗品可通 過市場購買，也可通過現有技術方法制備。
[0020] 實施例1本發明所述頭孢米諾鈉化合物的制備
[0021 ] 在100g頭孢米諾鈉粗品中加入440ml氨基甲酸甲酯和660ml醋酸仲丁酯，加熱至78 °C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水440mL，攪拌混合均勻，再降溫至1°C，靜置析晶 3h，過濾，干燥，得到頭孢米諾鈉化合物97.8g，收率93.2 %，HPLC純度99.81 %。
[0022]實施例2本發明所述頭孢米諾鈉化合物的制備
[0023] 在100g頭孢米諾鈉粗品中加入250ml氨基甲酸甲酯和750ml醋酸仲丁酯，加熱至75 °C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水300mL，攪拌混合均勻，再降溫至0°C，靜置析晶 5h，過濾，干燥，得到頭孢米諾鈉化合物95.7g，收率91.2 %，HPLC純度99.53 %。
[0024]實施例3本發明所述頭孢米諾鈉化合物的制備
[0025] 在100g頭孢米諾鈉粗品中加入600ml氨基甲酸甲酯和600ml醋酸仲丁酯，加熱至80 °C溶解，冷卻至室溫，然后再向溶液中加水500mL，攪拌混合均勻，再降溫至2°C，靜置析晶 lh，過濾，干燥，得到頭孢米諾鈉化合物96. lg，收率91.5%，HPLC純度99.41 %。
[0026] 實施例4本發明所述頭孢米諾鈉化合物的晶型測定
[0027] 取本發明實施例1~3制備的頭孢米諾鈉化合物樣品進行X-射線粉末衍射檢測。
[0028] 測定條件:Cu/K-alphal，40KV-150mA，20 = 0-40度。其中，實施例1制得的頭孢米諾 鈉化合物的檢測結果如附圖1所示，圖中，縱坐標表示衍射強度，單位為計數/秒(cps)，橫坐 標表示衍射角20，單位為度，具體圖譜見圖1，數據見表1。
[0029] 本發明其他實施例制備的頭孢米諾鈉化合物的檢測結果與此相似。
[0030] 表1X-射線粉末衍射檢測具體數據
[0033]取本發明實施例1~3制備的頭孢米諾鈉化合物樣品進行DSC檢測，具體圖譜見圖 2,所述頭孢米諾鈉化合物的DSC圖在194-196°C有吸熱峰。
[0034]本發明其他實施例制備的頭孢米諾鈉化合物的檢測結果與此相似。
[0035]實施例5本發明所述頭孢米諾鈉化合物的結晶水測定
[0036] 卡爾費休法是世界公認的測定物質中水分含量的經典方法，也是對水最專一、最 準確的化學測定方法，尤其適用于有機化合物中含水量的測定。
[0037] 用卡爾-費休氏法測定本發明所述的頭孢米諾鈉化合物中的水分含量為4.70-4.78%，本發明所述頭孢米諾鈉化合物中水的理論含量是4.74%，表明本發明所述的頭孢 米諾鈉化合物化合物含有1.5個結晶水。
[0038] 實施例6本發明所述頭孢米諾鈉化合物的流動性測定
[0039] 取本發明實施例1~3制備的頭孢米諾鈉化合物樣品及市售品，分別采用注入法 (固定漏斗法)測定休止角。將待測樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心，形成 一個圓錐體，當物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角， 測定結果見表2。結果顯示本發明所制備產品流動性良好，優于對比例及市售品。
[0040] 表2流動性測定結果
[0042]實施例7本發明所述頭孢米諾鈉化合物的穩定性測試
[0043]根據（中國藥典2010年版二部附錄XIX C)相關規定對本發明所述頭孢米諾鈉化合 物進行了加速試驗。在溫度40°C±2°C、相對濕度為75% ±5%條件下放置6個月，分別于第 0、1、2、3、6個月末分別取樣，考察溶液澄清度、有關物質的變化情況，結果見下表3。
[0044]表3實施例1-3穩定性試驗結果
[0047] 以上結果表明，本發明所述的頭孢米諾鈉化合物在溫度40°C±2°C、相對濕度為 75% ±5%條件下放置6個月后，澄清度沒有下降，有關物質沒有明顯變化，基本沒有增加， 說明本發明所述的頭孢米諾鈉化合物具有非常好的穩定性。
[0048] 實施例8制備注射用頭孢米諾鈉，規格:1.5g
[0049] 處方：
[0051] 制備方法：
[0052] 在無菌條件下，洗瓶工序經過將西林瓶用純化水浸泡-超聲波洗滌-純化水沖淋 -超濾水沖淋-注射用水沖淋之后，自動進入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統組成，小瓶在輸送帶上，經預熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區，供分裝使用;膠塞經超聲波循環和純化水 粗洗-純化水和超聲波精洗-注射用水精洗-純蒸汽滅菌-抽真空熱風循環干燥-冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞;分裝機采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數，定量將實施例1中制 備的頭孢米諾鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經驗貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0053] 實施例9制備注射用頭孢米諾鈉，規格:1.0g
[0054] 處方：
[0056] 制備方法：
[0057]在無菌條件下，洗瓶工序經過將西林瓶用純化水浸泡-超聲波洗滌-純化水沖淋 -超濾水沖淋-注射用水沖淋之后，自動進入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統組成，小瓶在輸送帶上，經預熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區，供分裝使用;膠塞經超聲波循環和純化水 粗洗-純化水和超聲波精洗-注射用水精洗-純蒸汽滅菌-抽真空熱風循環干燥-冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞;分裝機采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數，定量將實施例2中制 備的頭孢米諾鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經驗貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0058] 實施例10制備注射用頭孢米諾鈉，規格:2.0g
[0059] 處方：
[0061 ]制備方法：
[0062] 在無菌條件下，洗瓶工序經過將西林瓶用純化水浸泡-超聲波洗滌-純化水沖淋 -超濾水沖淋-注射用水沖淋之后，自動進入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸 送帶、加熱管和層流潔凈系統組成，小瓶在輸送帶上，經預熱后320°C高溫5分鐘以上滅菌、 冷卻至40°C以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區，供分裝使用;膠塞經超聲波循環和純化水 粗洗-純化水和超聲波精洗-注射用水精洗-純蒸汽滅菌-抽真空熱風循環干燥-冷卻 至40°C以下用于分裝扣塞;分裝機采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數，定量將實施例3中制 備的頭孢米諾鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞;扣好塞的西 林瓶，送至乳蓋工序，乳蓋機由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上， 乳頭將鋁蓋乳緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經驗貨裝盒 入箱，封箱即為成品。
[0063] 以上僅是本發明的優選實施方式，并不用以限制本發明，對于本領域技術人員來 說，在不脫離本發明原理的前提下，還可以做出的若干改進、潤飾、等同替換，均應包含在本 發明的保護范圍之內。
【主權項】
1. 一種頭孢米諾鈉化合物，其特征在于，該頭孢米諾鈉化合物具有如下式所示的結構：其中，所述頭孢米諾鈉化合物，其X-射線粉末衍射圖在反射角2Θ為6.84±0.2°，10.09 ±0.2°，11.05 ±0.2°，13.54 ±0.2°，15.72 ±0.2°，16.93 ±0.2°，17.61 ±0.2°，18.93 土 0.2°，20·35±0·2°，22·15±0·2°，22·84±0·2°，23·71±0·2°，24·74±0·2°，25·36±0·2°， 28.76 ±0.2°，29.15 ± 0.2°處有特征峰;所述Α為1.5Η20;所述頭孢米諾鈉化合物的DSC圖在 194-196°C有吸熱峰。2. -種如權利要求1所述的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟:將頭孢米諾鈉粗品與氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑體系混合，加熱溶解，降至室溫后 加入水混合，放置析晶，即得頭孢米諾鈉化合物;其中，所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑 體系中，氨基甲酸甲酯和醋酸仲丁酯的體積比為1~3:3;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶 劑用量，以mL/g計為頭孢米諾鈉粗品的10~12倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲丁酯溶劑與水 的體積比為1:0.3~0.5;所述加熱溫度為75°C~80°C ;所述放置析晶先降溫至0°C~2°C再 放置1~5h析晶。3. 根據權利要求2所述的頭孢米諾鈉化合物的制備方法，其特征在于，所述氨基甲酸甲 酯-醋酸仲丁酯溶劑體系中，氨基甲酸甲酯與醋酸仲丁酯的體積比為2:3;所述氨基甲酸甲 酯-醋酸仲丁酯溶劑用量，以mL/g計為頭孢米諾鈉粗品的11倍;所述氨基甲酸甲酯-醋酸仲 丁酯溶劑與水的體積比為1:0.4;所述加熱溫度為78°C;所述放置析晶先降溫至1°C再放置 311析晶。4. 一種制劑，其由權利要求1所述的頭孢米諾鈉化合物制備而成，所述制劑為口服制劑 或注射劑。5. -種注射用頭孢米諾鈉，規格為1.0g/支、1.5g/支、2.0g/支，其由上述頭孢米諾鈉化 合物制備而成。
【專利摘要】本發明涉及一種頭孢米諾鈉化合物及注射用頭孢米諾鈉與制備方法，屬于醫藥技術領域。該頭孢米諾鈉化合物X?射線粉末衍射圖在反射角2θ為6.80±0.2°，10.06±0.2°處有特征峰；所述頭孢米諾鈉化合物的DSC圖在194?196℃有吸熱峰。本發明提供的頭孢米諾鈉化合物在穩定性方面具有良好的性能，無引濕性，流動性好，生物利用度高，純度高，更適合藥品制造和長期儲存。
【IPC分類】A61P15/00, A61K9/08, A61P13/12, A61K31/546, A61P11/04, A61P13/10, C07D501/57, C07D501/12, A61P31/04, A61P1/16, A61P11/00
【公開號】CN105713014
【申請號】CN201610238202
【發明人】劉廣橋
【申請人】張春燕