甲基睪丸素的制備方法與流程

本發明屬于甾體激素藥物中間體的制備工藝技術，具體涉及到一種雄性激素藥物甲基睪丸素的制備方法。

背景技術：

甲基睪丸素是一種雄性激素藥物，臨床上主要用于促進男性性器官及副性征的發育并維持其正常功能，也用于女性的功能性子宮出血與遷移性乳腺癌，同時也可用于合成丙酸甲基睪丸素等其他高級雄性激素藥物，市場巨大。甲基睪丸素的傳統生產方法，是從薯蕷植物中提取薯蕷皂素，經保護、氧化裂解、消除，獲得的關鍵中間體—醋酸妊娠雙烯醇酮（簡稱雙烯）為原料，經肟化、貝克曼重排、酸水解、格氏反應、堿水解、奧氏氧化等六步反應制得，其合成路線見附圖 1。其中薯蕷皂素的提取、氧化裂解、貝克曼重排、酸、堿水解反應等工藝，產生廢水較多，不易處理，易污染環境；生產中采用的奧氏氧化工藝，需用水蒸汽蒸餾，耗水耗能大。更重要的是，隨著野生薯蕷植物資源日益枯竭，而人工種植薯蕷植物，也因人工、化肥等種植成本的日益上升，導致皂素、雙烯的生產成本成倍增長，致使甲基睪丸素的生產成本與市場價格大幅增長，業已對全球甲基睪丸素藥物市場產生了重大影響。

技術實現要素：

本發明的目的是提供一種新的甲基睪丸素的制備方法，克服傳統生產工藝合成原料貴、合成路線長、工藝操作復雜、環保處理難、生產成本高等諸多不足。改五步合成為三步合成，擴大原料來源，減少環境污染，降低生產成本。

本發明的技術方案是：甲基睪丸素的制備方法，即以4-雄烯二酮（簡稱4AD）為原料，先合成醚化物，次合成格氏物，再合成甲基睪丸素；

A、合成醚化物，是將4AD與原甲酸三乙酯在低碳醇有機溶劑中，酸催化反應得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

B、合成格氏物，是用格氏試劑甲基鹵化鎂的有機溶液與溶入有機溶劑的醚化物中的17位酮基加成并水解得格氏物3-乙氧基-17a-甲基-雄甾-3,5-二烯-17-醇；

C、合成甲基睪丸素，是將格氏物在有機溶劑中，酸催化水解得甲基睪丸素。

進一步地，其合成的具體操作如下：

A、醚化物的合成：將4AD在有機溶劑中與原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃攪拌反應12～16小時，反應完后，加入0.02g弱堿中和至pH 7～7.5，進一步后處理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5%，重量收率100～102%；

B、格氏物的合成： 將鎂粉、有機溶劑加入至反應器中攪拌，控溫至25-55℃，慢慢加入甲基鹵代烷，反應4-6小時，直至鎂粉完全消失，得格氏試劑備用；再將上述醚化物溶解于有機溶劑中，攪拌，控溫至40-60℃，慢慢滴加上述備好的格氏試劑，約1-1.5小時滴完，再保溫于40～60℃反應2～3小時，TLC確認反應終點，反應完后，再慢慢滴加酸，水解2-3小時，水解完后，分水，水洗，有機層減壓濃縮回收有機溶劑，然后以酒精、活性炭脫色重結晶，得格氏物3乙氧基-17a甲基-雄甾3,5,-二烯-17-醇，HPLC含量99.0%以上，重量收率90～95%。

C、甲基睪丸素的合成： 將上述格氏物溶入有機溶劑中，攪拌，保溫于40～80℃下慢慢滴加酸，反應10～12小時，TLC確認反應終點，反應完后，用液堿調pH至6.8~7.2，回收有機溶劑，降溫水析，得甲基睪丸素粗品；HPLC含量97.0-98.5%，重量收率85.5-88.5%；粗品溶入C4以下低碳醇中，加入活性炭，加熱回流1.5-2.0小時，稍冷卻，趁熱過濾，濾餅用相當于投料格氏物0.5-1份重量的低碳醇洗滌后收集處理，液和濾液合并，常壓濃縮至回收88-90%的溶劑，然后停止濃縮，冷至-5-0℃，攪拌析晶3-4小時，過濾，濾液回收溶劑與母液料套用，濾餅100℃以下烘干，得甲基睪丸素產品，熔點162～167℃，HPLC含量99.0-99.5%，本步收率80-82%。

上述醚化物合成中所述有機溶劑，包括二氯甲烷、甲苯、C4以下低碳醇如甲醇、乙醇，最好是乙醇；反應所用的酸催化劑包括無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸，或有機酸如醋酸、對甲苯磺酸、草酸，最好是對甲苯磺酸，催化效果良好；中和所用弱堿包括碳酸鈉或吡啶，反應溫度20～50℃，最好20～30℃；反應物的重量配比是，4AD：原甲酸三乙酯：酸=1：0.5～1.0: 0.01～0.05；最好是1：0.8：0.02；反應物與溶劑間的配比是，4AD：有機溶劑=1g：2～8ml，是好是1g::6～8ml。

格氏物合成所述格氏反應的有機溶劑，包括甲苯、苯、氯仿、四氫呋喃、二氧六環，最好是甲苯；格氏試劑制備的有機溶劑包括各種醚和環醚，如乙醚，四氫呋喃，最好是四氫呋喃；格氏試劑制備的試劑甲基鹵代烷，包括氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷，最好是溴甲烷；水解所用的酸包括有機酸如醋酸、對甲苯磺酸或無機酸如鹽酸、硫酸，最好是鹽酸，物美價廉；格氏試劑制備反應溫度為25～55℃，最好40～45℃；格氏反應與水解反應的反應溫度為40～60℃，最好是50～55℃，反應物間的重量配比是，醚化物：鎂：鹵代甲烷：格氏試劑溶劑=1：0.2～0.5: 0.8～1.5：2～5，最好是1：0.35：1.2:3.5；反應物與溶劑間的配比是：醚化物：反應有機溶劑=1g：4～8ml，最好是1g：5ml。

上述格氏物水解制備甲基睪丸素所用有機溶劑，包括甲苯、丙酮、C4以下一元脂肪酸如甲酸、醋酸，C4以下低碳醇如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇，最好是醋酸或酒精，反應效果好，方便回收；所述酸包括無機強酸如鹽酸、硫酸等，或有機酸如三氟乙酸、對甲苯磺酸等，最好是鹽酸，價廉環保；反應溫度40～80℃，最好60～65℃；反應物間的重量配比是： 格氏物：酸=1：0.6～1.2，最好是1：0.8；反應物與溶劑間的配比是，格氏物：有機溶劑=1g：4-6ml，最好是1g：5ml。

本發明的有益效果是：相對以薯蕷皂素作原料的傳統方法，以4AD為原料制備甲基睪丸素，原料來源廣泛，工藝經濟環保，生產成本大幅下降。合成路線短，工藝簡便環保，產品收率高，三步反應合成總收率75-78%。質量好，以目前原材料價格計算，生產原料成本降低20-25%；工藝中使用的溶劑，可回收循環套用，既經濟，又環保，十分利于工業化生產。

附圖說明

圖1 是傳統甲基睪丸素合成路線圖；

圖2 是本發明甲基睪丸素合成路線圖。

具體實施方式

為了更詳細地說明本發明的要點與精神，下面舉三個實施例予以說明：

實施例一：

A、醚化物的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入100g 4AD，200ml乙醇，80ml原甲酸三乙酯，2g對甲苯磺酸，保溫于20～25℃攪拌反應12～16小時，TLC檢測反應終點，反應完后加入3ml 吡啶，攪拌20-25分鐘中和酸，然后將體系冷卻到-5～0℃，攪拌結晶2～3小時，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并，回收溶劑和粗品套用；濾餅70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2%，重量收率101.6%。

B、格氏物的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入35g 鎂粉，350ml四氫呋喃，攪拌，保溫于45-50℃通入120g溴甲烷，通完后繼續攪拌反應4～6小時，直至鎂粉基本消失，得格氏試劑備用；在另一個1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，500ml甲苯，攪拌升溫至50～55℃，慢慢滴加上述備好的格氏試劑溶液，約1-1.5小時滴完，再繼續保溫攪拌反應2～3小時，TLC檢測反應終點，反應完后慢慢滴加2N鹽酸至pH為2-3，滴完后繼續水解反應2-3小時，TLC檢測水解完全，反應完后降溫至20-25℃，分水，200x2自來水洗滌，減壓濃縮至近干，回收溶劑并處理套用。再在上述殘夜中加入600ml酒精，加熱使其溶解，加入5g活性炭，回流脫色1～1.5小時，趁熱過濾，濾餅用80ml酒精泡洗，合并濾液與洗液，常壓濃縮至回收約85%酒精，然后加入500ml純凈水，繼續蒸出約150ml含乙醇50-60%的溶劑，再將體系降溫至5～10℃，攪拌析晶2～3小時，過濾，濾餅用少量 50%的乙醇溶液洗滌，70℃以下烘干，得格氏物94.6g，HPLC含量99.2%，重量收率94.6%。

C、甲基睪丸素的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入100g 格氏物，500ml甲苯，攪拌，慢慢升溫至60～65℃，滴加30%鹽酸溶液240ml，約1.5～2小時滴完，滴完后保溫反應4～5小時，反應完后，降溫至20-25℃，分水，2x200ml自來水洗滌，然后減壓蒸餾，回收約90~95%的甲苯，然后加入600 ml自來水，降溫至10～15℃，攪拌析晶2-3小時，過濾，水洗至中性，濾餅70℃以下烘干，得甲基睪丸素粗品87.5g，HPLC含量98.5%，收率87.5%。將上述粗品溶入500ml酒精中，加入5g活性炭，加熱回流1.5-2小時，降溫至55-60℃，趁熱過濾，濾餅用約80ml酒精泡洗，合并濾液與洗液，常壓濃縮至回收約88-90%酒精，再將體系降溫至-5～0℃，攪拌析晶2～3小時，過濾，濾液回收溶劑與母液料套用，濾餅用少量 50%的乙醇溶液洗滌，70℃以下烘干，得甲基睪丸素81.6g，HPLC含量99.2%，重量收率81.6%。

實施例二：

A、醚化物的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入100g 4AD，600ml二氯甲烷，80ml原甲酸三乙酯，2g對甲苯磺酸，保溫于20～25℃攪拌反應12～16小時，TLC檢測反應終點，反應完后加入3ml 吡啶，攪拌20～25分鐘中和酸，減壓濃縮，回收二氯甲烷，降溫，加入100ml乙醇，然后將體系冷卻到-5～0℃，攪拌結晶2～3小時，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并，回收溶劑和粗品套用；濾餅70℃以下烘干，得醚化物100.2g，HPLC含量99.4%，重量收率100.2%。

B、格氏物的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入35g 鎂粉，350ml乙醚，攪拌，保溫于35-40℃通入120g氯甲烷，通完后繼續攪拌反應4～6小時，直至鎂粉基本消失，得格氏試劑備用；在另一個1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，500ml甲苯，攪拌升溫至50～55℃，慢慢滴加上述備好的格氏試劑溶液，約1-1.5小時滴完，再繼續保溫攪拌反應2～3小時，TLC檢測反應終點后，慢慢滴加2N鹽酸至pH 2-3，滴完后繼續水解反應2-3小時，TLC檢測水解完全，反應完后按照實驗例一相關內容的處理方法，得格氏物91.6g，HPLC含量99.5%，重量收率91.6%。

C、甲基睪丸素的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入100g 格氏物、500ml酒精，攪拌，慢慢升溫至60～65℃，滴加40%的氫溴酸溶液240ml，約1.5～2小時滴完，滴完后，保溫反應4～5小時，反應完后，降溫至20-25℃，加入液堿調pH至6.5-7.5，然后減壓蒸餾，回收90-95%的酒精，然后加入600 ml自來水，降溫至10～15℃，攪拌析晶2-3小時，過濾，水洗至中性，濾餅70℃以下烘干，得甲基睪丸素粗品87.0g，HPLC含量98.5%，收率87.0%。將上述粗品按照實驗例一相關操作重結晶，得甲基睪丸素80.8g，HPLC含量99.4%，重量收率80.8%。

實施例三

A、醚化物的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入100g 4AD,200ml乙醇，80ml原甲酸三乙酯，通入HCl氣體2g，密閉，保溫于20-25℃攪拌反應12～16小時，TLC檢測反應終點，反應完后，加入3ml 吡啶，攪拌20～25分鐘中和酸，然后將體系冷卻到-5～0℃，攪拌結晶2～3小時，抽濾，少量乙醇洗滌，洗液和濾液合并，回收溶劑和粗品套用；濾餅70℃以下烘干，得醚化物103.2g，HPLC含量99.1%，重量收率103.2%。

B、格氏物的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入35g 鎂粉、350ml四氫呋喃，攪拌，保溫于35-40℃通入120g溴甲烷，通完后，繼續攪拌反應4～6小時，直至鎂粉基本消失，得格氏試劑備用；在另一個1000ml三口瓶中，加入100g醚化物，500ml四氫呋喃，攪拌升溫至50～55℃，慢慢滴加上述備好的格氏試劑溶液，約1-1.5小時滴完，再繼續保溫攪拌反應2～3小時，TLC檢測反應終點后，慢慢滴加2N鹽酸至pH 2-3，滴完后繼續水解反應2-3小時，TLC檢測水解完全，反應完后，降溫至20-25℃，滴加液堿調pH7.0-7.5，然后減壓濃縮回收90-95%的四氫呋喃，再降溫至20-25℃，加入500ml自來水，攪拌析晶，得格氏物粗品，粗品用酒精重結晶，得格氏物94.6g，HPLC含量99.2%，重量收率94.6%。

C、甲基睪丸素的制備

在一個1000ml三口瓶中，加入100g 格氏物、500ml甲苯，攪拌，慢慢升溫至60～65℃，滴加50%的對甲苯磺酸溶液240ml，約1.5～2小時滴完，滴完后，保溫反應5～6小時，反應完后，按照實驗例一相關內容的處理方法處理，得甲基睪丸素粗品87.2g，HPLC含量98.0%，收率87.2%。將上述粗品按照實驗例一相同操作重結晶，得甲基睪丸素80.2g，HPLC含量99.5%，重量收率80.2%。