一種精喹禾靈的制備方法與流程

本發明屬于農藥合成技術領域，具體涉及一種精喹禾靈的制備方法，獲得的精喹禾靈化學含量98％以上，R/S＞99/1。

背景技術：

精喹禾靈(quizalofop-P-ethyl)，又名精禾草克，是由日本日產化學工業公司開發的芳氧苯氧丙酸酯類除草劑。其化學名稱為(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-基氧基)]丙酸乙酯，其結構式如(Ⅰ)所示：

精喹禾靈是一種具備高度選擇性的旱田莖葉處理劑，為乙酰輔酶A羧化酶(ACCase)抑制劑，其在禾本科雜草及雙子葉作物間有高度的選擇性，對闊葉作物田的禾本科雜草有很好的防效。精喹禾靈為低毒除草劑，對環境安全。

精喹禾靈的制備方法較多，目前通用的生產方法為：對甲苯磺酰氯與L-乳酸乙酯反應得到中間體(Ⅱ)S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯，中間體(Ⅱ)再與化合物(Ⅲ)6-氯-2-(4-羥基苯氧基)喹喔啉反應得到精喹禾靈。

反應式如下：

該兩步反應路線工藝簡單，易于工業化操作，原料成本較低，但是，其反應中多以甲苯、二甲苯等芳烴類溶劑為溶劑，獲得的產品易消旋，且反應時間長，產品的光學純度較低(R/S～95/5，～90％e.e.)。

國際專利WO2004/002925在上述第二步反應中公開了使用環己烷作溶劑的技術方案，可以得到高光學純度的精喹禾靈，但由于環己烷的沸點低，造成反應時間很長，需要回流18h，不適合大規模工業化生產。

中國專利CN101531640公開了一種高光學含量精喹禾靈的合成方法，在上述第二步反應中，使用非極性溶劑石油醚或石腦油等作溶劑，可以抑制消旋的發生，得到高光學含量的精喹禾靈(R/S＞98.5/1.5)，但是，其得到精喹禾靈的收率較低，收率為85～87％。

中國專利CN102584724公開了一種精喹禾靈的制備方法：包括兩步取代反應，第一步取代反應合成中間體(Ⅱ)S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯，第二步取代反應合成精喹禾靈，其在第一步反應中使用大量的芳烴溶劑及干燥劑，在第二步取代反應使用石油醚作溶劑，此合成方法操作簡單，易于工業化。但是，其在第一步取代反應中使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿做縛酸劑，易造成L-乳酸乙酯的水解，產生的雜質難以除去，中間體(Ⅱ)的含量受到影響，該雜質在第二步反應中又生成相應的副產物，從而影響到終產品精喹禾靈的化學含量，獲得的精喹禾靈化學含量在97％左右，其中有0.7～0.8％的雜質因L-乳酸乙酯水解產生；同時，其使用的芳烴溶劑對環境不友好，增加生產成本，在第二步反應收率仍然不高(約92％左右)，并且，在后處理中使用甲醇、DMF等作為結晶溶劑，反應結束后需先脫溶，甲醇還易使精喹禾靈發生酯交換反應，DMF對精喹禾靈的溶解度太大，使結晶收率明顯偏低。

技術實現要素：

本發明的目的在于提供一種精喹禾靈的制備方法，以液體有機叔胺作堿，使用無溶劑及干燥劑體系反應，降低了現有生產工藝中的雜質(對甲苯磺酸乙酯)的含量，進而降低了精喹禾靈中雜質(Ⅳ)6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉的含量，提高精喹禾靈化學含量至98％以上，簡化了操作規程，降低了生產成本。

為了達到上述目的，本發明提供的技術方案如下：

一種精喹禾靈的制備方法，包括以下步驟：

1)制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯

對甲苯磺酰氯與過量的L-乳酸乙酯在液體有機叔胺的存在下，控制反應溫度不超過60℃，保溫反應3～4小時，反應結束后酸洗、水洗、脫水得到S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯；

2)合成精喹禾靈

以甲基環己烷做溶劑，碳酸鹽做堿，化合物6-氯-2-(4-羥基苯氧基)喹喔啉與過量的S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯回流反應2～6小時，經水洗、結晶、過濾、干燥得到目標產物精喹禾靈。

優選地，所述步驟1)中，所述的液體有機叔胺為三乙胺、四甲基乙二胺或吡啶。

進一步，所述步驟1)中，對甲苯磺酰氯、L-乳酸乙酯與液體有機叔胺的摩爾比為1：1.0～1.5：1.0～2.0。

優選地，步驟1)的反應溫度為40～60℃。

優選地，步驟2)所述碳酸鹽為堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，優選碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉。

進一步，所述步驟2)中，6-氯-2-(4-羥基苯氧基)喹喔啉、S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯及碳酸鹽的摩爾比為1:1.0～1.5：1.0～3.0。

優選地，步驟2)中的結晶溶劑為甲基環己烷或乙醇，所述乙醇的含水量在0～20％。

本發明人通過實驗研究發現，在制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯時，使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿做縛酸劑，造成L-乳酸乙酯水解，產生雜質，其反應機理為：L-乳酸乙酯在氫氧化鈉或氫氧化鉀中水解產生乙醇，乙醇在堿性條件與對甲苯磺酰氯反應生成中間雜質對甲苯磺酸乙酯，對甲苯磺酸乙酯在精喹禾靈的制備中與中間體Ⅲ反應生成雜質Ⅳ，反應式如下：

在上述研究基礎上，本發明在制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯時，以液體有機叔胺作為縛酸劑，避免L-乳酸乙酯發生水解，大大降低了精喹禾靈中雜質(Ⅳ)的含量，將其從原先的0.7～0.8％降低至0.1％以下，精喹禾靈化學含量提高至98％以上，同時，以液體有機叔胺(如三乙胺、吡啶等)作縛酸劑時，不僅減少了使用無機堿及干燥劑造成含鹽廢水的處理操作，有機叔胺還可以回收再利用，有效降低生產成本。

本發明在制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯時，采用無溶劑體系，反應原料L-乳酸乙酯及叔胺均為液體，反應可順利進行，由于反應體系中無大量溶劑的稀釋作用，反應物濃度變大，反應易于發生，進而縮短了反應時間；反應中也無需添加干燥劑，進一步簡化了操作，節約了溶劑成本，提高生產產能。

本發明在步驟2)中使用甲基環己烷為溶劑，甲基環己烷同時作為反應和結晶溶劑，可在反應結束水洗后直接降溫結晶，避免在同一反應和后處理過程中使用兩種溶劑，可使精喹禾靈反應收率提高至95％以上，簡化操作流程，更適合工業化生產。

與現有技術相比，本發明的有益效果如下：

1)本發明在制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯時，以叔胺作堿，有效降低了單一雜質的含量，提高了精喹禾靈的化學含量，同時，叔胺可回收再利用。

2)本發明在制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯時，不需添加芳烴類溶劑，采用無溶劑無干燥劑體系，縮短反應時間至3～4小時，節約成本。

3)本發明在合成精喹禾靈時以甲基環己烷作溶劑，提高了反應溫度，加快反應進程，提高了反應收率(在95％以上)，反應結束后可用甲基環己烷做結晶溶劑，無需二次脫溶，簡化了操作過程，可回收再利用。

附圖說明

圖1為對比例中雜質6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)的LC-MS譜圖。

圖2為對比例中雜質6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)的¹H-NMR譜圖。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明做進一步說明。

實施例1

1)制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯

1000ml的四口反應瓶中依次加入對甲苯磺酰氯192.6g(99.0％，1.0mol)、L-乳酸乙酯121.7g(99.0％，1.02mol)，充分攪拌均勻后，滴加三乙胺112.4g(99.0％，1.1mol)，控制滴加溫度<60℃，滴加結束后保溫40～60℃反應3h，反應過程中取樣進行GC中控，反應液中的對甲苯磺酰氯<0.1％時，反應結束。

反應結束后加入200g水，滴加31％工業鹽酸調pH值至1～2，攪拌、靜置分出下層有機相，有機相再次加入200g水洗兩次至水相呈中性，靜置分水，有機相減壓脫水，控制真空度<-0.095MPa，溫度<100℃，有機相澄清透明后脫水結束，得到S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯產品265.5g，含量99.5％，摩爾收率97％(以對甲苯磺酰氯計)，雜質對甲苯磺酸乙酯含量為0.03％。

2)合成精喹禾靈

在通入氮氣的環境下，1000ml的四口反應瓶中依次加入甲基環己烷500ml、6-氯-2-(4-羥基苯氧基)喹喔啉(Ⅲ)139.1g(98.0％，0.5mol)、S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯139.6g、碳酸鉀108g(96.0％，0.75mol)，升溫回流反應3h，HPLC檢測(Ⅲ)含量<0.1％時，反應結束。

降溫至60～70℃，水洗三次，每次加水100g，水洗結束降溫至0～5℃結晶，過濾、烘干得產品精喹禾靈180.9g，化學含量98.2％，光學含量99.3％，R體含量97.5％，摩爾收率95.3％(以Ⅲ計)，6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)含量為0.03％。

實施例2

1)制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯

1000ml的四口反應瓶中依次加入對甲苯磺酰氯192.6g(99.0％，1.0mol)、L-乳酸乙酯121.7g(99.0％，1.02mol)，充分攪拌均勻后，滴加吡啶95.9g(99.0％，1.2mol)，控制滴加溫度<60℃，滴加結束后保溫40～60℃反應3h，反應過程中取樣進行GC中控，反應液中的對甲苯磺酰氯<0.1％時，反應結束。

加入200g水，滴加31％工業鹽酸調pH值至1～2，攪拌、靜置分出下層有機相，有機相再次加入200g水洗兩次至水相呈中性，靜置分水，有機相減壓脫水，控制真空度<-0.095MPa，溫度<100℃，有機相澄清透明后脫水結束，得到S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯產品264.9g，含量99.3％，摩爾收率96.6％(以對甲苯磺酰氯計)，雜質對甲苯磺酸乙酯含量為0.05％。

2)合成精喹禾靈

在通入氮氣的環境下，1000ml的四口反應瓶中依次加入甲基環己烷500ml、6-氯-2-(4-羥基苯氧基)喹喔啉(Ⅲ)139.1g(98.0％，0.5mol)、S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯139.6g(實施例1)、碳酸鉀108g(96.0％，0.75mol)，升溫回流反應3h，HPLC檢測(Ⅲ)含量<0.1％時，反應結束。

降溫至60～70℃，水洗三次，每次加水100g，水洗結束后負壓蒸餾回收溶劑甲基環己烷，降溫至50-60℃，將入300ml含水10％的乙醇，保溫攪拌充分溶解，緩慢降溫至0～5℃結晶，過濾、烘干得產品精喹禾靈181.3g，化學含量98.5％，光學含量99.4％，R體含量97.9％，摩爾收率95.9％(以Ⅲ計)，6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)含量為0.01％。

對比例

1)制備S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯(Ⅱ)

1000ml的四口反應瓶中依次加入甲苯400ml、無水硫酸鎂20g、氫氧化鈉30.6g(98％，0.75mol)，混合攪拌降溫至0℃，加入對甲苯磺酰氯96.3g(99％，0.5mol)，控制溫度在0-5℃之間，滴加L-乳酸乙酯71.5g(99％，0.6mol)，滴加結束后控制溫度0-5℃保溫反應3h，檢測對甲苯磺酰氯含量<0.1％反應結束，反應過程中GC-MS跟蹤雜質對甲苯磺酸乙酯的生成。反應結束后經酸洗、水洗、脫溶得S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯(Ⅱ)產品131.6g，含量98.1％，摩爾收率94.8％(以對甲苯磺酰氯計算)，雜質對甲苯磺酸乙酯0.8％。

2)合成精喹禾靈

在通入氮氣的環境下，1000ml的四口反應瓶中依次加入石油醚500ml、6-氯-2-(4-羥基苯氧基)喹喔啉(Ⅲ)139.1g(98.0％，0.5mol)、S(-)-對甲苯磺酰基乳酸乙酯(Ⅱ)145.7g(對比例1)、碳酸鉀108g(96.0％，0.75mol)，升溫回流反應3h，HPLC檢測(Ⅲ)含量<0.1％反應結束，降溫至60～70℃，水洗三次，每次加水100g，水洗結束后負壓蒸餾回收溶劑石油醚，脫溶結束降溫至50-60℃，加入300ml乙醇，保溫攪拌充分溶解，緩慢降溫至0～5℃結晶，過濾、烘干得產品精喹禾靈173.2g，化學含量97.3％，光學含量99.2％，R體含量96.5％，摩爾收率90.5％(以Ⅲ計)，6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)含量為0.76％，雜質的結構確認譜圖參見圖1-圖2，圖1為雜質6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)的LC-MS譜圖，圖2為雜質6-氯-2-(4-乙氧基苯氧基)喹喔啉(Ⅳ)的¹H-NMR譜圖。

從LC-MS譜圖中可以看到分子離子峰M301＝(M+1)，M342＝(M+MeCN+1)；1H-NMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)1.36(t，3H)，4.06(m，2H)，7.01(m，1H)，7.03(m，1H)，7.22(m，1H)，7.24(m，1H)，7.70(m，1H)，7.74(m，1H)，8.14(m，1H)，8.87(m，1H)。由¹H-NMR和LC-MS譜圖可驗證雜質(Ⅳ)的結構。