一種雷米普利關鍵中間體的合成方法與流程

技術特征：

1.一種式(I)所示的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于，以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸為原料，依次通過脫水環合、縮合、酯化、消除、邁克爾加成及催化氫化反應得到式(I)所示的雷米普利關鍵中間體。

2.一種如權利要求1所述的式(I)所示的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于所述方法具體按以下步驟進行：

(1)以式(II)所示的N-苯甲酰甘氨酸為原料，在脫水劑A作用下于有機溶劑A中反應完全后，干燥，過濾，經甲醇重結晶得到式(III)所示的2-苯基惡唑-5-(4H)-酮；

(2)將式(III)所示的化合物在堿性物質A下與甲醛縮合反應10～17h，濃縮除去水和吡啶，加入堿性溶液調節pH至8～11，繼續室溫攪拌1～4h，加入萃取劑A萃取，取水層用鹽酸調節pH至5～6后得到式(IV)所示的N-苯甲酰絲氨酸,；

(3)將式(IV)所示的化合物在酯化試劑作用下與甲醇發生酯化反應20～24h后，經冷卻、濃縮除去甲醇、水洗、干燥、過濾烘干后得到式(V)所示的N-苯甲酰絲氨酸甲酯；

(4)將式(V)所示的化合物在脫水劑B和氯化亞銅催化劑的作用下于有機溶劑B中發生消除反應，反應10～15h后，水洗，干燥，過濾濃縮再經過柱層析生成式(VI)所示的2-苯甲酰氨基丙烯酸甲酯；

(5)將式(VI)所示的化合物在堿性物質B和溶劑A中與N-環戊烯基嗎啉發生邁克爾加成反應后，濃縮，加醋酸升溫回流，萃取劑B萃取，取有機層干燥，過濾濃縮后得到式(VII)所示的化合物；

(6)將式(VII)所示的化合物在酸性條件下環合，然后萃取劑C萃取，取水層濃縮、干燥得到固體產物，再加入鈀碳催化劑于溶劑B中進行鈀碳催化氫化還原反應，冷卻至常溫后過濾濃縮，濃縮物用乙酸乙酯重結晶得到式(I)所示的雷米普利關鍵中間體，即2-氮雜雙環[3.3.0]辛烷-3-羧酸鹽酸鹽。

3.根據權利要求2所述的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于：步驟(1)中，所述脫水劑A為N,N'-二環己基碳二亞胺、醋酐、氯甲酸乙酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；所述有機溶劑A為乙酸乙酯、乙酸甲酯、苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、氯苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇。

4.根據權利要求2所述的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于：步驟(2)中，所述堿性物質A為三乙胺、DBU、DBN、吡啶、N,N'-二異丙基乙基胺、N,N'-二異丙基甲基胺、二甲基乙基胺、咪唑、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀。

5.根據權利要求2所述的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于：步驟(3)中，所述酯化試劑為濃硫酸、磷酸、二氯亞砜、氯化氫、溴化氫或硫酸氫鈉。

6.根據權利要求2所述的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于：步驟(4)中，所述脫水劑B為N,N'-二環己基碳二亞胺、醋酐、氯甲酸乙酯、二碳酸二叔丁酯或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽；所述有機溶劑B選自乙酸乙酯、苯、乙醇、甲醇、氯仿、乙酸甲酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、氯苯、環己烷、正己烷、甲苯或二甲苯。

7.根據權利要求2所述的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于：步驟(5)中，所述堿性物質B為三乙胺、DBU、吡啶、二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫氧化鈉或碳酸鈉；所述溶劑A選自水、二氯甲烷、氯仿、2-甲基四氫呋喃、乙醇、甲醇、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷、環己烷、正己烷、乙腈或甲基叔丁基醚。

8.根據權利要求2所述的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于：步驟(6)中，所述溶劑B為水、甲醇、乙醇、異丙醇、芐醇或叔丁醇。

9.根據權利要求2所述的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于：所述萃取劑A和萃取劑B均為乙酸乙酯，所述萃取劑C為甲基叔丁基醚。

10.根據權利要求2～9所述的雷米普利關鍵中間體的合成方法，其特征在于：步驟(1)中所述脫水劑A以式(II)所示的化合物的物質的量計為50～140mL/mol；步驟(2)中所述堿性物質A以式(III)所示的化合物的理論物質的量計為40～161mL/mol；步驟(2)中所述甲醛以水溶液形式加入，質量分數為35％，其體積用量以式(III)所示化合物的質量計為1～3mL/g；步驟(3)中所述酯化試劑與式(IV)所示化合物的理論物質的量比為1.0～2.5：1；步驟(4)中所述式(V)所示的化合物與脫水劑B的理論物質的量比為1:0.5～3；步驟(4)中所述氯化亞銅催化劑與式(V)所示化合物的理論物質的量比為2～50：100；步驟(5)中所述N-環戊烯基嗎啉與式(VI)所示化合物的理論物質的量比為1～2.2：1；步驟(6)中所述鈀碳催化劑以式(VII)所示化合物的理論物質的量計為2.1～10.6g/mol。