本發明涉及一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法。
背景技術：
塞利洛爾有內在擬交感活性，不增加呼吸道阻力，擴張外周血管，改善血液循環。該品無膜穩定化作用也不抑制心肌收縮力，比其它無內源擬交感活性的β受體阻滯劑引起竇性心動過緩的可能性要小。該品能通過胎盤屏障。適用于輕、中度高血壓。該品是一種高選擇性β-受體阻滯劑，通過阻滯β1受體，擴張血管，降低血壓。該品高選擇性地和心肌細胞膜上β1受體結合，其親和力比支氣管和血管平滑肌β2受體強20～30倍。能降低休息和運動時的心率與心輸出量，降低運動時的收縮壓，抑制異丙腎上腺素誘導的心動過速。對健康人，該品不能逆轉β2受體介導的異丙腎上腺素的血管舒張效應。該品有內在擬交感活性，不增加呼吸道阻力，擴張外周血管，改善血液循環。該品無膜穩定化作用也不抑制心肌收縮力，比其它無內源擬交感活性的β受體阻滯劑引起竇性心動過緩的可能性要小。3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲作為塞利洛爾藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。
技術實現要素：
本發明的目的在于提供一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法，包括如下步驟：
(i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol,亞硫酸氫鈉0.45—0.47mol,四氫呋喃80—90ml,控制攪拌速度130—160rpm,控制溶液溫度在35--40℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.25—0.27mol,滴加時間控制在4—5h,繼續攪拌反應30—35h,加入氯化鈉溶液300—350ml,用草酸溶液調節溶液pH至4—5，繼續反應4—5h,有固體析出，降低溶液溫度至10--15℃，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在己烷中重結晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)；其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質量分數為10—15％，步驟(i)所述的草酸溶液的質量分數為25—30％，
步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五氧化二磷中的任意一種。
整個反應過程可用如下反應式表示：
本發明優點在于：減少了反應的中間環節，降低了反應溫度及反應時間，提高了反應收率。
具體實施方式
下面結合具體實施實例對本發明作進一步說明：
一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法
實例1：
在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol,亞硫酸氫鈉0.45mol,四氫呋喃80ml,控制攪拌速度130rpm,控制溶液溫度在35℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.25mol,滴加時間控制在4h,繼續攪拌反應30h,加入質量分數為10％氯化鈉溶液300ml,用質量分數為25％草酸溶液調節溶液pH至4，繼續反應4h,有固體析出，降低溶液溫度至10℃，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在己烷中重結晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)43.09g,收率83％。
實例2：
在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol,亞硫酸氫鈉0.46mol,四氫呋喃85ml,控制攪拌速度150rpm,控制溶液溫度在37℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.26mol,滴加時間控制在4h,繼續攪拌反應33h,加入質量分數為12％氯化鈉溶液320ml,用質量分數為27％草酸溶液調節溶液pH至4，繼續反應4h,有固體析出，降低溶液溫度至13℃，過濾，硫酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，在己烷中重結晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)44.65g,收率86％。
實例3：
在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol,亞硫酸氫鈉0.47mol,四氫呋喃90ml,控制攪拌速度160rpm,控制溶液溫度在40℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.27mol,滴加時間控制在5h,繼續攪拌反應35h,加入質量分數為15％氯化鈉溶液350ml,用質量分數為30％草酸溶液調節溶液pH至5，繼續反應5h,有固體析出，降低溶液溫度至15℃，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在己烷中重結晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)47.25g,收率91％。