本發明涉及醫藥化工領域，具體而言，涉及一種5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶及其是制備方法。
背景技術：
結直腸癌是全世界第三大最常見癌癥，也是美國男性和女性癌癥死亡的第三大原因。全球每年至少有50萬患者死于該病，我國結直腸癌發病率和死亡率也在逐年升高。根據2016年我國惡性腫瘤發病和死亡分析大數據研究報道，我國的結直腸癌每年新發病例33.1萬人，發病率在全部惡性腫瘤中排名第四位；每年死于該病的患者有15.9萬人，死亡率則位居癌癥死亡原因第五位。在美國結直腸癌成為發病率第三高的惡性腫瘤，每年有超過10.6萬人被診斷患結直腸癌。
5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶是地匹福林鹽酸鹽(Tipiracil HCl)的重要中間體。地匹福林鹽酸鹽全名為5-氯-6-(2-亞氨基吡咯烷-1-基)甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮鹽酸鹽。地匹福林鹽酸鹽是Taiho(日本大冢制藥的子公司)開發用于治療不可切除的晚期或復發型結直腸癌藥物Lonsurf(TAS-102)的復方組成成分之一。Lonsurf于2014年3月24日于日體上市，是核苷類似物曲氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制劑(地匹福林鹽酸鹽)的復方。
目前，文獻公開的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法最早由Taiho(日本大冢制藥的子公司)申請的專利(WO9630346)中的制備方法，其合成路線為：
該合成路線中由6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮為起始原料通過4步反應得到5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶(化合物1)，文獻報道的總收率僅為18％，且化合物2溶解性極差，在多數有機溶劑中都幾乎不溶，純化相當困難，大大增加了其制備成本產物的質量和生產成本。缺點：路線長，成本高。
專利“5-氯-6-[(2-亞氨基-1-吡咯烷)甲基]-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮或其鹽的制備方法”(申請號為CN201410113627.8)公開了上述路線的改進方法，其合成路線：
該合成路線中化合物3先發生了5位的氯代反應得到化合物4，化合物4然后再進行6位醛基的還原和氯代，使化合物4與化合物5的溶解性與化合物2的溶解性相比有了很大改善。然而缺點是：合成路線長，合成成本高。
其他專利，如US6159969、CN103788075公開的制備方法，與WO9630346類似或相同；其合成路線如下：
該合成路線由化合物2通過氯代制備得到化合物1；而實際操作中，由于化合物2溶解性極差，在多數有機溶劑中都幾乎不溶，反應正向進行阻礙很大，導致化合物6在反應過程中消耗不完而殘留，形成雜質且難以除去；大規模生產難以獲得純度足夠的合格品，純化成本非常高；從而不利于工業化，成本高。
有鑒于此，特提出本發明。
技術實現要素：
本發明的第一目的在于提供一種5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法，以解決現有5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶合成方法合成路線長、合成成本高、氯代不完全、產品純度低的問題，所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法，以乙酰乙酸乙酯為起始物料，通過兩步氯代先將氯原子引入化合物結構，再與尿素關環得到目標物，具有原料易得、操作簡單、方法可靠、成本低、適于工業化生產等優點。
本發明的第二目的在于提供一種所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法所制備的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶，該5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有純度高等優點，純度大于96％，最高可以達到99.4％。
為了實現本發明的上述目的，特采用以下技術方案：
一種5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法，包括以下步驟：
(1)、以乙酰乙酸乙酯為原料，通過氯化反應制備得到4-氯乙酰乙酸乙酯，4-氯乙酰乙酸乙酯再經過氯化反應，得到2,4-二氯乙酰乙酸乙酯；
(2)、將步驟(1)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯與尿素在酸性溶劑中，加熱條件下反應制得5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶。
本申請所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法，以乙酰乙酸乙酯為起始物料，通過兩步氯代先將氯原子引入化合物結構，再與尿素關環得到目標物，具有原料易得、操作簡單、方法可靠、成本低、適于工業化等優點。具體合成歷程如下：
與現有技術相比，乙酰乙酸乙酯氯代完全，并且化合物7易溶于有機溶劑，易與產物分離，通過過濾即可制得5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶。
優選的，在步驟(1)中，兩次所述氯化反應具體為所述乙酰乙酸乙酯與磺酰氯進行反應；優選的，所述反應溫度為0～5℃，反應時間8～9小時。
磺酰氯用作氯化劑，在0℃時加入乙酰乙酸乙酯，并維持在反應溫度為0～5℃，以保證氯代完全。
優選的，在步驟(2)中，所述酸性溶液為濃硫酸和多聚磷酸中的一種或者二者的混合物，優選的酸性溶液為多聚磷酸。
酸性溶液起到催化的作用。優選的多聚磷酸是一種無色透明黏稠狀液體，具有腐蝕性，多聚磷酸為質子酸，能溶解多種低分子及高分子有機化合物。
優選的，在步驟(2)中，所述2,4-二氯乙酰乙酸乙酯與所述酸性溶液的質量比為1：(3～10)，優選的質量比為1：(5～6)，更優選的質量比為1:6。
優選的，在步驟(2)中，所述2,4-二氯乙酰乙酸乙酯與所述尿素的摩爾比為1：(0.9～1.2)，優選的摩爾比為1：(1.0～1.1)，更優選的摩爾比為1：1.05。
2,4-二氯乙酰乙酸乙酯與尿素發生閉環反應，優選的，尿素比2,4-二氯乙酰乙酸乙酯略微過量。
優選的，在步驟(2)中，所述反應的溫度為80～150℃，優選的反應的溫度為90～100℃，進一步優選的反應的溫度為90℃。
優選的，在步驟(2)中，所述反應的時間為8～24小時，優選的反應的時間為15～20小時，進一步優選的反應的時間為16小時。
上述反應過程中，反應條件簡單，溫度易控制，適于工業化生產。
優選的，在步驟(2)中，所述過濾的步驟后，還包括以下過程：
將過濾得到的濾餅用乙酸乙酯進行淋洗。
如上所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法所制備的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶。
優選的，所述的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的純度≥96.0。
制備得到的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的純度≥96.0，最高可以達到99.4％。
與現有技術相比，本發明的有益效果為：
(1)本申請所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法，以乙酰乙酸乙酯為起始物料，通過兩步氯代先將氯原子引入化合物結構，再與尿素關環得到目標物，從而解決了現有技術中，存在的氯代反應進行不完全的問題，具有原料易得、操作簡單、方法可靠、成本低、適于工業化生產等優點。
(2)本申請所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法，采用多聚磷酸作為氯代催化劑，氯代反應完全。
(3)本申請所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法所制備的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有純度高等優點，純度大于96％，最高可以達到99.4％。
具體實施方式
下面將結合具體實施方式對本發明的技術方案進行清楚、完整地描述，但是本領域技術人員將會理解，下列所描述的實施例是本發明一部分實施例，而不是全部的實施例，僅用于說明本發明，而不應視為限制本發明的范圍。基于本發明中的實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發明保護的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規產品。
實施例1
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、在0℃下，三口瓶中依次加入100克4-氯乙酰乙酸乙酯，500ml二氯甲烷，在0℃攪拌，然后緩慢滴加86.17克磺酰氯，保持溫度在0-5℃，反應8小時，反應完畢，濃縮，減壓蒸餾得2,4-二氯乙酰乙酸乙酯75克；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素10克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，開啟機械攪拌，升溫至100℃，反應16小時，反應完畢，降溫至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶15克。
實施例2
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素10克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，開啟機械攪拌，升溫至100℃，反應14小時，反應完畢，降溫至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶21克。
實施例3
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素10克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，開啟機械攪拌，升溫至90℃，反應16小時，反應完畢，降溫至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶19.5克。
實施例4
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素10克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，開啟機械攪拌，升溫至120℃，反應10小時，反應完畢，降溫至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶12.75克。
實施例5
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素10.71克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，開啟機械攪拌，升溫至90℃，反應16小時，反應完畢，降溫至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶25.5克。
實施例6
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素12.24克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，開啟機械攪拌，升溫至90℃，反應20小時，反應完畢，降溫至50℃，加入200ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶15克。
實施例7
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素10.71克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸100克，開啟機械攪拌，升溫至100℃，反應24小時，反應完畢，降溫至50℃，加入100ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶18克。
實施例8
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素12.24克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸100克，開啟機械攪拌，升溫至90℃，反應10小時，反應完畢，降溫至50℃，加入100ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶23.25克。
實施例9
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素10.71克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸200克，開啟機械攪拌，升溫至90℃，反應8小時，反應完畢，降溫至50℃，加入100ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶15克。
實施例10
本實施例所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的方法，具體包括以下步驟：
(1)、同實施例中的步驟(1)；
(2)、室溫下，三口瓶中依次加入尿素12.24克、步驟(2)中的2,4-二氯乙酰乙酸乙酯33.17克和多聚磷酸300克，開啟機械攪拌，升溫至100℃，反應16小時，反應完畢，降溫至50℃，加入300ml水，降至20～30℃，過濾，濾餅用乙酸乙酯淋洗，干燥，得淺棕色固體5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶22.5克。
實驗例1產物核磁共振氫譜和質譜測試
對產物進行核磁共振氫譜和質譜測試，結果如下：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ：11.72(s，1H),11.58(s，1H),4.47(s，2H)；
ESIMS：195.2[M+H]+；
實驗結果表明，所制備的產品為：
5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶
實驗例2產品收率和純度測試
對本申請實施例1-10所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶進行收率和采用高效液相色譜測試其純度，并采用氣象色譜測試實施例1中步驟(1)的中間產物2,4-二氯乙酰乙酸乙酯的純度和收率。
實驗結果如表1所示。
實驗結果表明，本申請所提供的制備5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法所制備的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有純度高等優點，純度大于96％，最高可以達到99.4％，收率可以達到79.5％。
綜上所述，本申請所提供的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶的制備方法，以乙酰乙酸乙酯為起始物料，通過兩步氯代先將氯原子引入化合物結構，再與尿素關環得到目標物，具有原料易得、操作簡單、方法可靠、成本低、適于工業化生產等優點。所制備的5-氯-6-(氯甲基)尿嘧啶具有純度高等優點，純度大于96％，最高可以達到99.4％。
盡管已用具體實施例來說明和描述了本發明，然而應意識到，以上各實施例僅用以說明本發明的技術方案，而非對其限制；本領域的普通技術人員應當理解：在不背離本發明的精神和范圍的情況下，可以對前述各實施例所記載的技術方案進行修改，或者對其中部分或者全部技術特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應技術方案的本質脫離本發明各實施例技術方案的范圍；因此，這意味著在所附權利要求中包括屬于本發明范圍內的所有這些替換和修改。