本發明屬于藥物化合物制備技術領域，特別涉及一種瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】
嘧啶-5-甲醇的精制方法。
背景技術：
瑞舒伐他汀鈣（Rosuvastatin calcium）為新型的3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG CoA）還原酶抑制劑，是第7個進入市場的他汀類藥物，是迄今為止最強效的降脂藥物，被譽為“超級他汀”，主要用于治療高酯血癥和高膽固醇血癥。
4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶
-5-甲醇是合成瑞舒伐他汀鈣的中間體。藥物合成中間體是合成原料的重要物質，其質量直接決定了原料藥和最終成品的質量和療效，因此有必要對藥物合成中間體進行質量控制。在合成瑞舒伐他汀鈣時，該中間體反應時，技術難度較高，比較容易引入正己烷和乙酸乙酯等雜質，而其他中間體合成過程相對比較簡單，容易獲得高純度的產品。所以該中間體的純度和雜質含量直接決定后續的合成工作與最終產品的質量。目前有關4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇質量標準研究的文獻報道僅有其殘留溶劑測定和含量測定，但尚無提高瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇純度的方法。
技術實現要素：
本發明要解決的技術問題是提供一種瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，通過有機溶劑溶解4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品，再將得到的混溶進行蒸餾，以除去4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇中的雜質，從而提高4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的純度，純度可達99.8%以上。
為解決上述技術問題，本發明的技術方案為：一種瑞舒伐他汀鈣中間體的精制方法，其創新點在于：所述精制方法具體步驟如下：
（1）將純度為98%～98.5%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應器中，再向反應器中加入有機溶劑，并通過攪拌機攪拌，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；
（2）將混溶于有機溶劑中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1-2小時內將溫度升溫至60～70℃，并保溫蒸餾10-20min；再在20-30min內將溫度升至75～80℃，并保溫蒸餾10-20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10～5℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
進一步地，所述步驟（1）中的有機溶劑為乙醇或氯仿。
進一步地，所述步驟（1）中有機溶劑與4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩爾質量比為1～2:1。
進一步地，所述步驟（1）中的攪拌機的轉速為60～70r/min，攪拌時間為4～6min。
本發明的優點在于：
（1）本發明瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，先將將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑，得到混溶，進而可以使蒸餾分離易于操作；得到的混溶再通過分段式就行蒸餾分離，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品中的雜質全部除去，進而大大提高了4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的純度，純度可達99.8%以上。
（2）本發明瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，有機溶劑選用乙醇或氯仿，能夠使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品很好地溶于其中，同時，也便于后期的蒸餾分離；此外，將有機溶劑與4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩爾質量比嚴格控制在1～2:1，能夠使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑。
具體實施方式
本發明瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，該精制方法具體步驟如下：
（1）將純度為98%～98.5%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應器中，再向反應器中加入有機溶劑，并通過攪拌機攪拌，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；
（2）將混溶于有機溶劑中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1-2小時內將溫度升溫至60～70℃，并保溫蒸餾10-20min；再在20-30min內將溫度升至75～80℃，并保溫蒸餾10-20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10～5℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
作為實施例，更具體地實施方式為步驟（1）中的有機溶劑為乙醇或氯仿，步驟（1）中有機溶劑與4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品的摩爾質量比為1～2:1；步驟（1）中的攪拌機的轉速為60～70r/min，攪拌時間為4～6min。
實施例1
本實施例瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，該精制方法具體步驟如下：
（1）將摩爾質量為12mol且純度為98%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應器中，再向反應器中加入12mol的乙醇，并通過轉速為60r/min的攪拌機攪拌6min，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；
（2）將混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1小時內將溫度升溫至70℃，并保溫蒸餾20min；再在30min內將溫度升至80℃，并保溫蒸餾20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在5℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
實施例2
本實施例瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，該精制方法具體步驟如下：
（1）將摩爾質量為12mol且純度為98.5%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應器中，再向反應器中加入24mol的乙醇，并通過轉速為70r/min的攪拌機攪拌4min，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；
（2）將混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1小時內將溫度升溫至70℃，并保溫蒸餾20min；再在30min內將溫度升至80℃，并保溫蒸餾20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在-10℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
實施例3
本實施例瑞舒伐他汀鈣中間體4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，該精制方法具體步驟如下：
（1）將摩爾質量為12mol且純度為98.25%的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品加入反應器中，再向反應器中加入18mol的乙醇，并通過轉速為65r/min的攪拌機攪拌5min，使4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品全部溶解于有機溶劑中；
（2）將混溶于乙醇中的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇粗品送至蒸餾塔，在1小時內將溫度升溫至70℃，并保溫蒸餾20min；再在30min內將溫度升至80℃，并保溫蒸餾20min，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品；
（3）將4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇半成品送至冷凝塔，在0℃的溫度下濃縮至干，得到4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇。
分別將實施例1-3中制備前與制備后的4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇取樣，進樣測定，記錄色譜，計算各有機溶劑的殘留量，其測定結果見下表。
由上表可以看出，本發明制備超高純度4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的精制方法，雜質量大大減少，進而大大提高了4-（4-氟苯基）-6-異丙基-2-【（N-甲基-N-甲磺酰）氨基】嘧啶-5-甲醇的純度，純度可達99.8%以上。
以上顯示和描述了本發明的基本原理和主要特征以及本發明的優點。本行業的技術人員應該了解，本發明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發明的原理，在不脫離本發明精神和范圍的前提下，本發明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發明范圍內。本發明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。