一種三氟甲基芳香族化合物的合成方法與流程

本發明是一種三氟甲基芳香族化合物的合成方法。將廉價易得的芳胺在較簡單的條件下轉化為在農藥、醫藥和有機材料等領域都具有廣泛用途的三氟甲基芳香族化合物。

技術背景

三氟甲基普遍存在于各種生物活性分子中，通常用于調節生物利用度、結合親和力以及醫藥、農藥的代謝穩定性。用一種可靠的、有效的方法將三氟甲基引入靶向目標，無疑是當前氟化學中最引人關注的工作。然而，受限于有效的合成方法，三氟甲基化合物(特別是三氟甲基芳香和芳香雜環化合物)的廣泛應用具有局限性。近幾十年來，芳香族化合物和芳香雜環化合物的三氟甲基化方面已經取得顯著成果。發展了更綠色、可持續、廉價以及應用性廣的方法，其中銅催化/促進的交叉偶聯反應最受關注。

國內外在有機氟化學的研究熱潮中，既有一氟烷基化、二氟烷基化和三氟甲基化反應，又有全氟烷基化反應。其中，芳香族化合物的三氟甲基化反應更是整個氟化學研究的熱點，主要是因為含三氟甲基的芳香化合物已經在農藥、醫藥和有機材料等領域得到了廣泛地應用。

技術實現要素：

本發明主要選用廉價易得的芳胺為胺源，托尼試劑α為三氟甲基化試劑，在廉價銅催化劑的作用下托尼試劑α生成三氟甲基自由基(·CF₃)，進而將芳胺的氨基轉化為三氟甲基，得到在醫藥、農藥等領域都具有重要用途的三氟甲基芳香化合物。

具體方法是第一步合成托尼試劑α，第二步是在銅的催化下，托尼試劑α與芳胺反應，實現將胺基轉化成三氟甲基。產物經過過濾、堿洗、水洗、干燥等過程，最終通過柱層析色譜得到三氟甲基芳香族化合物。

本發明采用的技術方案如下：

一種三氟甲基芳香族化合物的合成方法，包括以下步驟：

1)以高碘酸鈉、2-碘苯甲酸、乙酸酐、氟化銫和Ruppert試劑為原料合成托尼試劑α。

2)將芳胺和鹽酸溶解在DCE中，攪拌5-10min，在低溫條件下加入亞硝酸特丁酯，攪拌反應30-60min，后再加入四氟硼酸四乙腈銅、托尼試劑α、碳酸氫鈉，反應微熱。反應結束后依次依次過濾、洗滌、干燥和過濾，經柱層析色譜提純得到目標產物。

上述方法中，制備得到的托尼試劑α為淺黃色固體，并通過核磁共振譜儀和熔點儀對得到的化合物進行表征，與文獻對比確定產物為托尼試劑α。

上述方法中，芳胺與托尼試劑α的反應時間為10-20小時。

本發明是一種三氟甲基芳香族化合物的合成方法，該產物可以調節生物利用度、結合親和力，特別在醫藥、農藥等領域都具有重要用途。

具體實施方式

以下為本發明的具體實施方式。

本發明實施例的合成路線圖，如圖所示，合成路線分為兩步：

第一步，托尼試劑α的合成：首先準確稱取高碘酸鈉7.125g(33.3mmol)和2-碘苯甲酸7.5g(30.3mmol)，在N₂保護下，將它們依次加入干燥的250mL三口燒瓶中，再加入60mL醋酸溶液(30％aq)，攪拌回流4h。反應結束后，將反應液倒入燒杯中并用120mL冷水稀釋，冷卻至室溫，靜置1h，抽濾收集粗產物，并用冰水和丙酮淋冼粗產物。將淋洗后的固體用真空泵抽干，得到化合物A(7.774g)。準確稱取化合物A 7.774g(52.0mmol)加入干燥的100mL圓底燒瓶中，再加入乙酸酐，加熱回流(約15min)，至溶液呈淺黃色，停止加熱，冷卻后有白色晶體析出。再將反應液置于冰箱(-18℃)過夜結晶，避光條件下過濾收集白色晶體，用真空油泵將晶體抽干，得到化合物B(6.344g)。準確稱取化合物B 6.344g(21.0mmol)和氟化銫0.638g(4.2mmol)，在N₂保護下，將它們依次加入干燥的50mL反應管中，再加入Ruppert試劑4.175g(29.0mmol)和乙腈的混合液，攪拌過夜。反應結束后，減壓除去溶劑，將得到的固體進行柱層析，得到最終產物(5.590g)。其反應表達式為圖1。

第二步，三氟甲基芳香族化合物的合成：將芳胺、鹽酸和亞硝酸特丁酯在低溫下進行重氮化反應，再加入四氟硼酸四乙腈銅、托尼試劑α、NaHCO₃和乙腈，升溫至40-80℃反應10-20小時，反應結束后依次過濾、洗滌、干燥和過濾，經柱層析色譜分離提純得最終產物，稱重并計算產率，用核磁共振表征，其反應表達式為圖2。

附圖說明：

圖1：托尼試劑α的合成

圖2：三氟甲基芳香族化合物的合成(R＝Ph、OCH₃、Cl和COOH等)

實例一，4-三氟甲基聯苯的合成

將0.084g 4-氨基聯苯加入裝有磁力攪拌子的25ml反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到無色固體0.091g(產率為82％)。

實例二，4-三氟甲基苯甲醚的合成

稱取0.061g 4-甲氧基苯胺，加入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，并加入HCl(0.13g) 和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.34g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于25℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到無色液體0.073g(產率為83％)。

實例三，1-三氟甲-4-氯苯的合成

稱取0.064g 4-氯苯胺，加入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到無色液體0.058g(產率為62％)。

實例四，4-三氟甲基苯甲酸的合成

稱取0.069g 4-氨基苯甲酸，加入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到白色固體0.068g(產率為73％)。

實例五，3-三氟甲基吡啶的合成

稱取0.047g 3-氨基吡啶，入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到無色液體0.04g(產率為56％)。

實例六，4-三氟甲基苯乙酮的合成

稱取0.067g 4-氨基苯乙酮，入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到白色固體0.072g(產率為77％)。

實例七，2-三氟甲基萘的合成

稱取0.071g 2-萘胺，入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20 min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到白色固體0.087g(產率為88％)。

實例八，4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成

稱取0.076g 4-氨基苯甲酸甲酯，入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到無色液體0.066g(產率為65％)。

實例九，1-叔丁基-4-三氟甲基苯的合成

稱取0.075g 4-叔丁基苯胺，入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到無色液體0.084g(產率為83％)。

實例十，1-三氟甲基-4-氟苯

稱取0.056g 4-氟苯胺，入裝有磁力攪拌子的25mL反應管中，加入HCl(0.13g)和DCE的混合液，反應5min后將0.062g t-BuONO加入反應管中，并將其置于冰鹽浴中攪拌反應20min。再稱取0.3g托尼試劑α，0.314g四氟硼酸四乙腈銅，0.034g碳酸氫鈉，將它們依次加入反應管中，于50℃下攪拌反應10-20小時，反應結束后，反應液依次過濾、洗滌和干燥，再經柱層析色譜分離提純得到無色液體0.049g(產率為60％)。