一種半合成紫杉醇及其中間體的制備方法與流程

技術特征：

1.一種半合成紫杉醇的制備方法，其特征在于：包括步驟：

A.制備中間體I：10-DABⅢ溶于吡啶中，將10-DABⅢ上7位碳上羥基用三乙基甲硅烷基進行保護得中間體I；

B.制備中間體II：將中間體I的10位碳上羥基乙酰化得中間體II；

C.制備中間體III：將中間體II、側鏈基團化合物、4-二甲氨基吡啶在有機溶劑中反應制得中間體III；所述有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈中的一種。

D.制備紫杉醇粗品：將中間體III在酸性條件下與三氟乙酸反應得紫杉醇粗品；

所述中間體Ⅰ分子式：C₃₅H₅₀O₁₀Si，其結構式如下：

所述中間體Ⅱ分子式：C₃₇H₅₂O₁₁Si，其結構式如下：

所述中間體Ⅲ分子式：C₆₂H₇₁NO₁₅Si，其結構式如下：

2.根據權利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟A至D具體如下：

A.制備中間體I：將10-DABⅢ加入吡啶中攪拌溶解，在氮氣保護下滴加三乙基氯硅烷，當反應液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體I；

B.制備中間體Ⅱ：將中間體I加入吡啶中攪拌溶解，在氮氣保護下滴加乙酰氯，然后在-15～5℃溫度下反應至中間體I殘留為5～10％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體Ⅱ；

C.制備中間體Ⅲ：將中間體II、側鏈基團化合物、4-二甲氨基吡啶加入甲苯中攪拌溶解，在10～30℃溫度及氮氣保護下滴加縮合劑，然后在10～30℃溫度下反應至中間體Ⅱ原料殘留小于0.2％停止反應，加入正己烷攪拌結晶，過濾干燥得到中間體Ⅲ；

D.制備紫杉醇粗品：將中間體Ⅲ加入乙酸中，再加入水攪拌溶解，再將三氟乙酸加入體系，在10～30℃溫度下反應至中間體Ⅲ原料殘留為5～10％時停止反應，加入堿中和，用二氯甲烷萃取后經水洗、濃縮、干燥得到紫杉醇粗品。

3.根據權利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟A中滴加三乙基氯硅烷的滴加時間為30～60min，滴加溫度為10～20℃，滴加完成后反應溫度為10～30℃；所述步驟C中加入正己烷攪拌結晶的時間為1～2小時。

4.根據權利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟B中滴加乙酰氯的滴加時間為30～60min，滴加溫度為-15～5℃，滴加完成后反應溫度為-15～5℃。

5.根據權利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟C中側鏈基團化合物為(4S,5R)-3-苯甲酰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-惡唑啉羧酸；所述中間體Ⅲ和側鏈基團化合物的用量重量比為1：(0.63～1)；所述側鏈基團化合物的分子式為：C₂₄H₂₁NO₅，其結構式如下：

6.根據權利要求2所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟C中中間體Ⅲ和4-二甲氨基吡啶的用量重量比為1：(0.05～0.2)；所述步驟C中中間體Ⅲ和甲苯的用量重量比為1：(4～10)；所述步驟C中縮合劑為二環已基碳二亞胺或二異丙基碳二亞胺中；所述步驟C中中間體Ⅲ和縮合劑的用量重量比為1：(0.2～0.6)；所述步驟C中中間體Ⅲ和正己烷的用量重量比為1：(8～20)；所述步驟D中中間體Ⅲ和乙酸的用量重量比為1：(2～4)；所述步驟D中中間體Ⅲ和水的用量重量比為1：(0.1～0.5)；所述步驟D中中間體Ⅲ和三氟乙酸的用量重量比為1：(0.5～2)。

7.根據權利要求1至6中任意一項所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟D后還包括步驟E，所述步驟E為：

E.制備紫杉醇：將紫杉醇粗品用有機溶劑溶解、過濾，然后經液相色譜分離分別收集含有紫杉醇、中間體Ⅲ的洗脫液，含有紫杉醇洗脫液濃縮干燥得紫杉醇產品。

8.根據權利要求1所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述步驟A中10-DABⅢ原料與吡啶的用量重量比為1：(3～6)，所述10-DABⅢ與三乙基氯硅烷的用量重量比為＝1：(0.8～2)；所述步驟B中所述中間體I和吡啶的用量重量比為1：(3～6)，中間體Ⅰ和乙酰氯的用量重量比為1：(0.5～2)；所述步驟C中中間體II和有機溶劑的用量重量比為1：(2～5)。

9.根據權利要求7所述的半合成紫杉醇的方法，其特征在于：所述中間體II粗品經液相色譜提純后使用，所采用的液相色譜分離的制備柱所用填料為5～60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，所述液相色譜的流動相為50～70vol％的甲醇、50～70vol％的乙醇、50～70vol％的乙腈中的一種；所述步驟E中紫杉醇粗品和有機溶劑的用量重量比為1：(2～5)，所用液相色譜分離的制備柱所用填料為5～60um的十八烷基硅烷鍵合硅膠，所述流動相為40～60vol％的甲醇或40～60vol％的乙醇或40～60vol％的乙腈。

10.一種半合成紫杉醇中間體的制備方法，其特征在于：包括步驟：在10-DABⅢ原料中加入吡啶攪拌溶解，在氮氣保護下滴加三乙基氯硅烷，當反應液中10-DABⅢ殘留小于0.2％時停止反應，滴加水進行淬滅反應，用濃鹽酸中和吡啶，萃取二氯甲烷，濃縮干燥得到中間體I。