本發明屬于藥物化學領域的化學合成，是制備(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法。
背景技術：
富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate，TAF)是吉利德開發的一種新型核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTI)，富馬酸替諾福韋艾拉酚胺是替諾福韋的前藥。TAF的細胞滲透能力更強，因此可以在更小劑量下發揮與替諾福韋同等的藥效。在臨床試驗中，該藥已被證明在低于吉利德已上市藥物Viread(富馬酸替諾福韋二吡呋酯片，Viread，TDF)十分之一劑量時，就具有非常高的抗病毒效果，同時可改善腎功能和骨骼方面參數。(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯是富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的關鍵中間體。其結構式為：
目前，一種(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的合成方法是：
1)Colby,Denise A.；Martins,Andrew Anthony等(US2013/90473A1,2013)公開了一種制備(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法。以(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸為原料，與亞磷酸三苯酯縮合得到產物，該合成路線原料價格較高且分子利用率較低，不利于工業化的生產。其反應方程式如下：
2)Merck Sharp and Dohme Corp.；Butora,Gabor等(US2015/315221 A1,2015)公開了(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法。以(((1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸為原料，以DCC為縮合劑與苯酚縮合，得到目標產物苯基氫((((S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸，該合成路線產率較低，反應時間較長，難以工業化生產。其反應方程式如下：
技術實現要素：
為了克服現有技術中的上述缺陷，本發明目的是提出了一種合成(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的方法，所述方法副產物少，后處理簡單，收率較高，反應總收率可達到42％-65％，更符合工業化的生產要求。
本發明(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備方法，包括下列步驟：
a)在第一溶劑和碘化鈉的作用下，式I發生取代反應，得到式II化合物(碘甲基)膦酸苯酯；
b)在第二溶劑和堿的作用下，式II發生水解反應，得到式III化合物苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯；
c)在第三溶劑和堿的作用下，式III與(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇發生取代反應，得到式IV化合物(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯；其反應過程如下所示：
其中，步驟a)中，所述的第一溶劑為乙腈或DMF，優選乙腈；式I化合物與碘化鈉的摩爾比為1︰2-1︰3；優選地，為1︰2。
其中，步驟b)中，所述的第二溶劑為乙腈或三氯甲烷；優選為乙腈。所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀；優選地，為氫氧化鈉；所述的還原反應完成后，還包括：減壓蒸干第二溶劑，經離子交換樹脂調pH至1，得到式III化合物。
其中，步驟c)中，所述的第三溶劑為乙腈或DMF；優選地，為DMF。所述的堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或氫氧化鎂；優選地，為氫氧化鈉。所述的還原反應完成后，還包括：減壓蒸干第三溶劑，加入水并且調pH至2～3，抽濾后經MeOH:H2O＝1:1打漿進行提純，得到式IV化合物。
本發明的有益效果在于，本發明利用式I化合物(氯甲基)膦酸苯酯經反應得到目標化合物式IV(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯。本發明方法合成路線簡短，條件易控，后處理簡單，收率較高，可達到65％-75％，副產物少，純度較高，也避免了柱層析等繁瑣的純化步驟，路線的可行性更強，易于工業化的生產。
具體實施方式
為了能夠更清楚地理解本發明的技術內容，現結合實施例進一步說明如下：
實施例1
1.1(碘甲基)膦酸苯酯的制備
將10g(氯甲基)膦酸苯酯溶于50mL乙腈中，后加入9.88gNaI，80℃反應15小時，反應完全。抽濾去除殘留固體，減壓蒸干溶劑，加入乙酸乙酯50mL與水50mL，有機層再用NaS2O3飽和溶液洗滌一次，有機層干燥蒸干，得9.76g產品，收率為73.6％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.9(d,J＝3.2Hz,2H),7.21(m,J＝8Hz,6H),7.36(m,J＝8Hz,4H)
MS(EI):m/e＝374.02
1.2(碘甲基)膦酸苯酯的制備
將10g(氯甲基)膦酸苯酯溶于50mL DMF中，后加入9.88gNaI，80℃反應15小時，反應完全。抽濾去除殘留固體，減壓蒸干溶劑，加入乙酸乙酯50mL與水50mL，有機層再用NaS2O3飽和溶液洗滌一次，有機層干燥蒸干，得6.4g產品，收率為48.3％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.9(d,J＝3.2Hz,2H),7.21(m,J＝8Hz,6H),7.36(m,J＝8Hz,4H)
MS(EI):m/e＝374.02
實施例2
2.1苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯的制備
將11.7g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL的乙腈中，然后緩慢滴加1M的氫氧化鈉溶液60mL。滴加完畢后反應體系逐漸變澄清，3小時后反應完全，減壓蒸干容積，加入清水50Ml,乙酸乙酯洗滌三遍，水層離子交換樹脂調pH至1，蒸干水相，經過石油醚：乙酸乙酯＝1：1打漿純化，得產物7.65g，收率為82.08％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)
MS(EI):m/e＝298.02。
2.2苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯的制備
將8.6g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL三氯甲烷的中，然后緩慢滴加1M的氫氧化鈉溶液48mL。滴加完畢后反應體系逐漸變澄清，3小時后反應完全，減壓蒸干容積，加入清水50mL,乙酸乙酯洗滌三遍，水層離子交換樹脂調pH至1，蒸干水相，經過石油醚：乙酸乙酯＝1：1打漿純化，得產物3.92g，收率為57.3％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)
MS(EI):m/e＝298.02。
2.3苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯的制備
將10g的(碘甲基)膦酸苯酯溶于60mL乙腈的中，然后緩慢滴加1M的氫氧化鉀溶液55mL。滴加完畢后反應體系逐漸變澄清，3小時后反應完全，減壓蒸干容積，加入清水50mL,乙酸乙酯洗滌三遍，水層離子交換樹脂調pH至1，蒸干水相，經過石油醚：乙酸乙酯＝1：1打漿純化，得產物6.0g，收率為75.3％。
1H-NMR(CDCl3,400M)δ＝3.4(d,J＝3.2Hz,d),7.21(m,J＝8Hz,3H),7.4(m,J＝8Hz,2H)
MS(EI):m/e＝298.02。
實施例3
3.1(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備
將3g(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇溶于40mL干燥的DMF中，冰浴下加入叔丁醇鎂3.4g，氮氣保護下反應0.5小時，再加入苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯5g，氮氣保護下反應，20小時后反應完全。減壓蒸干溶劑，加入水并且調pH至2～3，抽濾后經MeOH:H2O＝1:1打漿進行提純，得產物4.2g，產率74.46％。
1H-NMR(D2O,400M)δ＝1.31(d,J＝6.1Hz,3H),3.59(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),3.85(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),4.1(m,1H),4.3(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),4.5(dd,J＝15.0,2Hz,1H),6.75(d,J＝7Hz,2H),7.15(t,J＝7Hz,1H),7.25(t,J＝7Hz,2H),8.26(s,1H),8.35(s,1H)。
MS(EI):m/e＝363.31。
3.2(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的制備
將3g(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇溶于40mL干燥的DMF中，冰浴下加入叔丁醇鎂3.4g，氮氣保護下反應0.5小時，再加入苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯5g，氮氣保護下反應，15小時后反應完全。減壓蒸干溶劑，加入水并且調pH至2～3，抽濾后經MeOH:H2O＝1:1打漿進行提純，得產物3.3g，產率58.5％。
1H-NMR(D2O,400M)δ＝1.31(d,J＝6.1Hz,3H),3.59(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),3.85(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),4.1(m,1H),4.3(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),4.5(dd,J＝15.0,2Hz,1H),6.75(d,J＝7Hz,2H),7.15(t,J＝7Hz,1H),7.25(t,J＝7Hz,2H),8.26(s,1H),8.35(s,1H).
MS(EI):m/e＝363.31。
3.3苯基氫((((S)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-基)氧基)甲基)膦酸的制備
將3g(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙-2-醇溶于40mL干燥的乙腈中，冰浴下加入叔丁醇鉀2.26g，氮氣保護下反應0.5小時，再加入苯基氫(碘甲基)膦酸苯酯5g，氮氣保護下反應，20小時后反應完全。減壓蒸干溶劑，加入水并且調pH至2～3，抽濾后經MeOH:H2O＝1:1打漿進行提純，得產物2.13g，產率37.2％。
1H-NMR(D2O,400M)δ＝1.31(d,J＝6.1Hz,3H),3.59(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),3.85(dd,J＝14.0,9.0Hz,1H),4.1(m,1H),4.3(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),4.5(dd,J＝15.0,2Hz,1H),6.75(d,J＝7Hz,2H),7.15(t,J＝7Hz,1H),7.25(t,J＝7Hz,2H),8.26(s,1H),8.35(s,1H)。
MS(EI):m/e＝363.31。
綜上所述，本發明合成化合物(R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)2-苯酯的方法具有合成線路簡短，操作簡便，產率高，易于工業化生產的有點。
以上對本發明做了詳盡的描述，其目的在于讓熟悉此領域技術的人士能夠了解本發明的內容并加以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍，凡根據本發明的精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍內。