本發明涉及一類咪唑類化合物、或其立體異構體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物。本發明進一步涉及含有至少一種本發明化合物的藥物組合物，其用于治療癌癥。
背景技術：
癌癥是當前嚴重威脅人類健康的重要疾病之一，其治療和預防引起廣泛重視。目前的治療方法有手術切除、放射治療、化學藥物治療等，但仍主要以化學藥物治療為主。當前臨床用于治療癌癥的化學藥物種類較多，如鉑類、氮芥類、三唑類等，但大多數藥物由于毒性大、不良反應多、生物利用度低而使其應用受到了限制。因此，尋找高效、低毒的抗癌藥物已成為當前藥物化學領域重點研究課題之一。
咪唑環是生物體內組胺、組氨酸產生生物活性和發揮生理作用的重要基團。咪唑環是結構中含有2個氮原子的五元芳氮雜環，易產生多種非共價鍵相互作用，如氫鍵、與金屬離子配位和π2π相互作用等。以這種特殊結構的咪唑環構筑的咪唑類衍生物具有較大的發展潛力，如作為人工受體用于分子識別，作為人工酶用于仿生催化，作為藥物具有廣泛的生物活性，如組胺受體阻滯劑、質子泵抑制劑、抗病毒、抗癌等。尤其作為抗癌藥物顯示了廣闊的應用前景，近些年來其研究備受關注且日益活躍。該領域已經取得了許多重要成果，其中有多個咪唑類化合物已作為抗癌藥物應用于臨床，如甘氨雙唑鈉、法曲唑(fadrozole)、達卡巴嗪(dacarba-zine)、替莫唑胺等。
鑒于咪唑類抗癌藥物在癌癥治療中的潛在應用，且作者未見國內外文獻專門報道咪唑衍生物在整個抗癌藥物領域的研發概況，結合本實驗室的研究工作，在此綜述咪唑類化合物作為抗癌藥物在放射增敏劑、法尼基轉移酶抑制劑、細胞色素p450抑制劑、血管生成抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、周期素依賴型蛋白激酶抑制劑及腫瘤耐藥逆轉劑等方面的最新研究與開發進展。
本發明涉及一類新的咪唑類化合物，其可有效的抑制各類癌癥或腫瘤。
技術實現要素：
本發明提供了一種具有抗癌活性的咪唑類化合物及其衍生物。
本發明目的是所述化合物用于治療各種癌癥或腫瘤，或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。
本發明也提供了制備本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的方法和中間體。
本發明也提供了包括藥物上可接受的載體和至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的藥物組合物。
本發明也提供了治療腫瘤或癌癥的方法，包括根據治療需要，向寄主施予治療有效量的至少一種本發明化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。
優選的具體實施方式是治療各種腫瘤或癌癥。
本發明也提供了用于治療的所述化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上
可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。
本發明也提供了所述化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥，用于制備治療癌癥的藥物。
本發明的這些和其它特征將以更詳細的方式繼續說明。
本發明提供了選自式i化合物的一個通式化合物，
或其立體異構體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物，如下所示：
其中
r1獨立的選自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環，或含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；
r2獨立的選自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環，或含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；
r3獨立的選自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環，或含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；
r獨立的選自取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環，或含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基。
優選地，當其中所述的取代的，指的是相應的基團被鹵素、nh2、oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環烷基、c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的5-10元雜芳基中的一個或多個所取代。
優選地，所述芳基選自苯基、萘基、蒽基或菲基。
優選地，所述雜芳基選自吲哚滿基、苯并噻唑基、吡唑并吡啶基、苯并異噻唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、苯并噁唑基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基。
更優選地，本發明化合物選自下述具體化合物：
本發明還提供了一種化合物的制備方法，其包括取n-取代脒和取代炔醛作為原料，在油浴鍋反應制備得到。本領域技術人員可以理解的是在制備具體化合物時，可以根據具體情況選擇原料化合物。
本發明提供了一種組合物，其特征在于包括如i所示的化合物、或其立體異構體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物，和藥學上可接受的助劑、載體或稀釋劑。
優選地，所述組合物可制備成各種劑型，其劑型選自素片、薄膜包衣片、糖衣片、腸衣片、分散片、膠囊、顆粒劑、口服溶液或口服混懸液。
本發明所示的化合物、或其立體異構體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物用于制備腫瘤或癌癥，所述腫瘤或癌癥為胃癌、宮頸腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、膠質瘤、食道癌、腸癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、腎癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮癌、骨癌、膽囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、血癌、前列腺癌、腦瘤、鱗癌、皮膚癌、血管瘤、脂肪瘤、宮頸癌和甲狀腺癌。
本發明也提供了制備本發明化合物、其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法和中間體。
本發明也提供了治療腫瘤或癌癥的方法(或本發明的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于制備治療這些疾病藥物的用途)，包括根據治療需要，向寄主施予治療有效量的至少一種本發明化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。
本發明也提供了治療疾病的方法(或本發明的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于制備治療這些疾病藥物的用途)，包括根據治療需要向患者施予治療有效量的式i化合物，其中所述疾病是胃癌、宮頸腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、膠質瘤、食道癌、腸癌、鼻咽癌、乳腺癌、淋巴癌、腎癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮癌、骨癌、膽囊癌、唇癌、黑素瘤、舌癌、喉癌、血癌、前列腺癌、腦瘤、鱗癌、皮膚癌、血管瘤、脂肪瘤、宮頸癌和甲狀腺癌。
本發明也提供了治療疾病的方法，包括根據治療需要向患者施予治療有效量的式i化合物或其藥物上可接受的鹽，與其它治療試劑聯合使用。
本發明也提供了所述化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于治療。
在另一具體實施方式中，式i化合物選自示例化合物或示例化合物的組合或此處的其它具體實施方式。
在另一具體實施方式中，本發明目的在于包括式(i)化合物和一種或多種活性組分的藥物組合物。
此處用到的術語“烷基”是包括具有特定數目碳原子的支鏈和直鏈飽和烴基。例如“c1-10烷基”(或亞烷基)目的是c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷基。另外，例如“c1-6烷基”表示具有1到6個碳原子的烷基。烷基可為非取代或取代的，以使一個或多個其氫原子被其它化學基團取代。烷基的實施例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(如正丙基和異丙基)、丁基(如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、異戊基、新戊基)及其類似物。
“烯基”是既包括直鏈或支鏈結構的烴，且具有一個或多個出現在鏈中任何穩定點的碳-碳雙鍵。例如“c2-6烯基”(或亞烯基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6烯基。烯基的實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其類似物。
″炔基″是既包括直鏈或支鏈結構的烴，且具有一個或多個出現在鏈中任何穩定點的碳-碳叁鍵。例如“c2-6炔基”(或亞炔基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似物。
當提到取代烯基、炔基、亞烷基、亞烯基或亞炔基，這些基團以如上所述的一到三個取代烷基的取代基。
此處用到的術語“取代的”指的是在指定原子或基團上的任意一個或多個氫原子以選擇的指定基團取代，前提是不超過指定原子的一般化合價。當取代基是氧或酮(即＝o)，那么原子上的2個氫原子被取代。酮取代基不存在芳香片段上。如果沒有其它說明，取代基命名至中心結構。例如，可以理解的是當(環烷基)烷基是可能的取代基，該取代基至中心結構的連接點是在烷基部分中。此處使用的環雙鍵是形成于兩個臨近環原子之間的雙鍵(如c＝c、c＝n或n＝n)。
取代基和或變量的組合是允許的，僅當這些組合產生穩定的化合物或有用的合成中間體。穩定的化合物或穩定結構暗示所述化合物以有用的純度從反應混合物分離出來時是足夠穩定的，隨之配制形成有效的治療試劑。優選地，目前所述化合物不包含n-鹵素、s(o)2h或s(o)h基。
術語“環烷基”指的是環烷基，包括單-、雙-或多環體系。c3-7環烷基目的是包括c3、c4、c5、c6和c7環烷基。環烷基實例包括但不限于環丙基、還丁基、環戊基、環己基、降冰片基及其類似物。此處用到的“碳環”或“碳環殘余”指的是任何穩定3、4、5、6或7-元單環或雙環或7、8、9、10、11、12或13-元雙或三環，其可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香性的。這些碳環實例包括但不限于環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷、[2.2.2]雙環辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基和四氫萘基(萘滿)。如上所述，橋環也包含于碳環(如[2.2.2]雙環辛烷)的定義中。如果沒有其它說明，優選的碳環是環丙基、環丁基、環戊基、環己基和苯基。當使用術語“碳環”，目的是包括“芳基”。當一個或多個碳原子連接兩個非臨近碳原子出現橋環。優選的橋是一個或兩個碳原子。指出的是橋總是將單環轉化為雙環。當環是橋連的，環的取代基也存在于橋上。
術語“芳基”指的是在環部分具有6到12個碳原子的單環或雙環芳香烴基，如苯基和萘基，每個可被取代的。
術語“鹵素”或“鹵素”指的是氯、溴、氟和碘。
術語“鹵代烷基”指的是具有一個或多個鹵素取代基的取代烷基。例如“鹵代烷基”包括單、雙和三氟甲基。
術語“雜芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元單環基團，9-或10-元雙環基團，和11到14元三環基團，在至少一個環中具有至少一個雜原子(o，s或n)，所述含雜原子的環優選具有1、2或3個選自o、s和n中的雜原子。含雜原子的雜芳基的每個環可含一個或兩個氧或硫原子和/或由1到4個氮原子，前提是每個環中雜原子的總數是4或更少，且每個環具有至少一個碳原子。完成雙環和三環基團的稠合環可僅含有碳原子，并可以是飽和、部分飽和或不飽和。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季銨化。雙環或三環的雜芳基必須包括至少一個全芳香環，氮其它稠合環可為芳香性或非芳香性的。雜芳基可在任何環的任何可利用氮或碳原子上連接。當化合價允許，如果所述其它環是環烷基或雜環，其另外任選以＝o(氧)取代。
示例性單環雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及其類似物。
示例性雙環雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及其類似物。
如果沒有其它說明，本發明的化合物理解為包括游離態和其鹽。術語“鹽”表示以無機和/或有機酸和堿形成酸式和/或堿式鹽。另外，術語“鹽可包括兩性離子(內鹽)，如當式i化合物含有堿性片段如胺或吡啶或咪唑環，和酸式片段如羧酸。藥物上可接受的(即非毒性、生理學上可接受的)鹽是優選的，如可接受的金屬和胺鹽，其中陽離子沒有顯著貢獻毒性或鹽的生物活性。然而，其它鹽可是有用的，如在制備過程中采用分離或純化步驟，因此也包含于本發明范圍中。式i化合物的鹽可以如式i化合物與一定量的酸或堿形成，如等量，在媒介中如在其中鹽可沉淀或其水媒介中，然后進行凍干作用。
示例性的酸式加成鹽包括乙酸鹽(如與乙酸或三鹵素乙酸形成，如三氟乙酸)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊丙酸鹽、雙葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成)、氫溴酸鹽(與氫溴酸形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸形成)、甲磺酸鹽(與甲磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的那些)、磺酸鹽(如此處提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及其類似物。
示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽；鋇、鋅和鋁鹽；與有機堿形成的鹽(如有機胺)如三烷基胺如三乙胺、普魯卡因、二芐胺、n-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、n，n′-雙芐乙二胺、去氫樅胺、n-乙基哌啶、芐胺、二環己胺或類似藥物上可接受的胺和與氨基酸的鹽如精氨酸、賴氨酸及其類似物。堿式含氮基團可與試劑季銨化如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)、二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基溴化物)和其它物質。優選的鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。
短語“藥物上可接受的”指的是那些化合物、材料、組合物和/或劑型，在完好的醫療評價范圍內，適合用于與人類和動物的組織接觸，而沒有額外的毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發癥，具有相稱的合理收益/風險比例。
此處用到的“藥物上可接受的鹽”指的是公開化合物的衍生物，其中父系化合物是以酸或其堿式鹽修飾。藥物上可接受鹽的實例包括但不限于堿式基團如胺的無機或有機酸式鹽；和酸式基團如羧酸的堿或有機鹽。藥物上可接受的鹽包括傳統的非毒性鹽或父系化合物形成季銨鹽，如由非毒性無機或有機酸。例如，這些傳統的非毒性鹽包括那些衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有機酸制備的鹽如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙氧苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸及其類似物。
本發明藥物上可接受的鹽可由含有堿式或酸式片段的父系化合物，通過常規化學方法合成。通常地，這些鹽可由這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量比的適合堿或酸在水或有機溶劑，或其兩種混合物中進行制備；通常地，非水媒介如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優選的。
本發明化合物的所有立體異構體是被考慮的，既以混合物或純或基本純的形式。立體異構體可包括通過一個或多個手性原子的取代的光學異構體的化合物，以及通過限制旋轉一個或多個鍵(阻轉異構體)的光學異構體化合物。本發明化合物的定義包括所有可能立體異構體和其混合物。其尤其包括外消旋形式和具有特別活性的分離光學異構體。通過物理方法拆分外消旋形式，例如分布結晶、分離或立體異構衍生物的結晶或通過手性柱色譜分離。通過常規方法由外消旋鹽得到獨立的光學異構體如與光學活性的酸形成的鹽，然后結晶。
本發明化合物的前藥和溶劑化物也是被考慮的。術語“前藥”表示化合物，基于施予受體，通過代謝性或化學方法經歷化學反應生成式i化合物，和/或鹽和/或其溶劑化物。在體內轉化以提供生物活性試劑(即式i化合物)的任何化合物是本發明范圍和精神內的前藥。例如，含有羧基的化合物可形成作為前藥的生理學可水解酯，通過在體內水解生成式i化合物自身。這些前藥優選口服施予，由于許多條件下的水解基本出現在消化酶的影響下。可使用腸胃外施予，酯自身是活性的，在那些實例中，水解出現在血液中。式i化合物的生理學水解酯實例包括c1-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、茚滿基、鄰苯二甲酰基、甲氧基甲基、c1-6鏈烷酰氧基-c1-6烷基如乙酰氧甲基、特戊酰氧甲基或丙氧甲基、c1-6烷氧羰氧基-c1-6烷基，如甲氧羰基-氧甲基或乙氧基羰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基和其它使用的熟知的生理學水解酯，例如在盤尼西林和cephalogensporin領域中。這些酯可通過現有技術中已知的常規技術進行制備。多種形式的前藥是現有技術中熟知的。
“藥物上可接受的載體”一般指的是通常在該領域中接受的，可傳遞生物活性試劑至動物，尤其是哺乳動物。配制藥物上可接受載體，根據本領域普通技術人員所熟知的許多因素。這些包括沒有限制被配制的活性試劑的類型和特性；含試劑組合物施予的受體；組合物施予途徑；和定向治療指示。藥物上可接受的載體包括水性和非水性液態媒介，以及多種固態和半固態劑型。這些載體包括許多不同組分和添加劑，除了活性試劑之外，這些額外組分由于多種原因包含于配方中，如活性試劑、粘合劑等的穩定性，這是本領域普通技術人員所熟知的。
本發明式i化合物可以治療癥狀的任何適合方式施予，取決于位點專一治療或傳遞藥物的量。局部投藥通常優選皮膚相關疾病，癌性或癌性前癥狀的系統性治療，但其它傳遞模式也是考慮的。例如口服施予化合物，如以片劑、膠囊、顆粒、粉末或包括糖漿劑的液體配方形式；局部如以溶液、懸浮液、凝膠或軟膏；舌下給藥；臉頰地；胃腸外給藥如通過皮下、靜脈注射、肌肉注射或胸骨內注射或灌注術(如無菌水或非水溶液或懸浮液)；經鼻的如通過吸入噴霧；局部地如以乳液或軟膏形式；經直腸地如以栓劑形式；或脂質體地。可施予含非毒性、藥物上可接受賦形劑或稀釋劑的劑量單位配方。可以立即釋放或延緩釋放的形式施予所述化合物。立即釋放或延緩釋放可以適合的藥物組合物獲得，在部分延緩釋放的實例中，使用設備如皮下移植或滲透泵。
口服施予的示例性組合物包括懸浮液，其可含有如用于傳輸的微晶纖維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為粘度增強劑的甲基纖維素和現有技術中已知的那些甜味劑或調味劑；立即釋放的片劑可含有如微晶纖維素、磷酸二鈣鹽、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑如現有技術中已知的那些。本發明化合物也可通過舌下和/或頰部施予進行口服傳遞，如壓模、壓縮或凍干片劑。示例性組合物可包括快速溶解的稀釋劑如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環糊精類。包含在這些配方中也可以是高分子量賦形劑如纖維素
噴霧法或吸入施予的示例性組合物包括溶液，所述溶液可含有芐基醇或其它適合防腐劑、提高吸收性和/或生物活性的吸收促進劑、和/或其它可溶性或分散性試劑如現有技術中已知的那些。
腸胃外施藥的示例性組合物包括注射溶液或懸浮液，其可含有如適合的非毒性、腸胃可接受稀釋劑或溶劑，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、格林氏溶液、等滲氯化鈉溶液，或其它適合的分散或潤濕和懸浮試劑，包括合成的單或甘油二酯類，和脂肪酸包括油酸。
直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，其可含如適合的非刺激性賦形劑，如可可脂、合成甘油酯類或聚乙烯二醇類，在普通溫度下為固體，但溶解和/或溶入腸胃內釋放藥物。
治療有效量的本發明化合物可由本領域普通技術人員確定，并對哺乳動物而言包括示例性劑量約從0.05至1000mg/kg；1-1000mg/kg；1-50mg/kg；5-250mg/kg；250-1000mg/kg，按照每天每千克體重的活性化合物量，其可以單一劑量或以單獨的分開劑量形式施予，如每天從1到4倍。可以理解的是，對于特別受體的特殊劑量水平和藥劑頻率可改變病取決于多種因素，包括使用的特殊化合物活性、所述化合物代謝穩定性和作用長度、種族、年齡、體重、一般健康狀況、受體性別和飲食、施予模式和時間、排泄速率、藥物組合和特殊疾病的嚴重程度。用于治療的優選受體包括動物，最優選哺乳種族如人類和家禽動物如狗、貓、馬及其類似物。
實施例
下面通過實施例對本發明作進一步說明。應該理解的是，本發明實施例所述方法僅僅是用于說明本發明，而不是對本發明的限制，在本發明的構思前提下對本發明制備方法的簡單改進都屬于本發明要求保護的范圍。如無特別說明，實施例中用到的所有原料和溶劑均購自sigmabiochemicalandorganiccompoundsforresearchanddiagnosticclinicalreagents公司。
實施例1：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率88％)
往25ml-schlenktube中相繼加入n-苯基芐脒(0.20mmol)，agoac(2.5mol％)，tsoh(5mol％)，甲苯(2ml)，苯丙炔醛(0.20mmol)，乙醇(0.60mmol)，隨后向schlenktube中通入n2，并置于100℃的油浴鍋攪拌反應10h，用tlc檢測反應完成后，冷卻至室溫，往反應混合液中加入10ml飽和食鹽水，再用乙酸乙酯(10ml×3)進行萃取，合并有機層并用飽和食鹽水進行洗滌，用無水mgso4進行干燥。所得到的有機相減壓蒸餾除去大部分溶劑，粗產物用柱色譜進行分離提純。產物的結構經1hnmr，13cnmr，gc-ms，hrms和ir等進行分析確認。
棕色固體，m.p.124-126℃.62.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45-7.30(m，12h)，7.22-7.17(m，3h)，6.80(s，1h)，5.12(s，1h)，3.37-3.29(m，1h)，3.13-3.05(m，1h)，1.08(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.0，137.3，135.5，130.5，129.0，128.8，128.5，128.3，128.2，128.1，127.9，127.2，75.1，64.4，15.1.esi-msm/z(％)354(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h22n2oc，81.33；h，6.26；n，7.90；found：c，81.33；h，6.26；n，7.90.
以類似于實施例1的制備方法，僅用不同的原料制備下述化合物.
實施例2：5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1-(m-甲苯基)-1h-咪唑(產率75％)
黃色固體，m.p.70-73℃.55.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.18(m，14h)，6.80(s，1h)，5.10(s，1h)，3.36-3.32(m，1h)，3.14-3.09(m，1h)，2.37(s，3h)，1.10(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.1，139.1，139.0，137.1，135.4，130.5，129.4，128.9，128.2，128.2，128.0，128.0，127.8，127.1，75.0，64.3，21.1，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例3：5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1-(p-甲苯基)-1h-咪唑(產率83％)
browuoil.61.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.31(m，8h)，7.24-7.19(m，6h)，6.79(s，1h)，5.09(s，1h)，3.37-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，2.44(s，3h)，1.10(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.2，138.8，135.6，134.6，130.6，129.8，128.9，128.4，128.3，128.1，128.0，127.9，127.1，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例4：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-(4-氟苯基)-2-苯基-1h-咪唑(產率81％)
brownoil.60.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36-7.19(m，12h)，7.12-7.08(m，2h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.18-3.10(m，1h)，1.07(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.7(d，j＝248)，148.7，138.8，135.4，133.3，133.3，130.3，129.2，128.5，128.4，128.2，128.0，127.1，116.2，116.0，75.1，64.4，15.1.esi-msm/z(％)372(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h21fn2oc，77.40；h，5.68；n，7.52；found：c，77.40；h，5.68；n，7.52.
實施例5：1-(3-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產率74％)
brownoil.57.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.21(m，14h)，6.78(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.18-3.11(m，1h)，1.13(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.5，138.6，138.5，135.3，134.7，130.1，129.4，129.0，128.5，128.4，128.2，128.0，127.1，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)389(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h21cln2oc，74.12；h，5.44；n，7.20；found：c，77.12；h，5.44；n，7.20.
實施例6：1-(4-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產率72％)
brownsolid，m.p.104-106℃.56.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40-7.31(m，9h)，7.24-7.15(m，5h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.19-3.11(m，1h)，1.07(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，138.8，135.9，134.7，130.2，129.8，129.4，129.4，128.4，128.4，128.2，128.0，127.1，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)389(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h21cln2oc，74.12；h，5.44；n，7.20；found：c，77.12；h，5.44；n，7.20.
實施例7：1-(3-溴苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產率78％)
brownoil.67.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.59(d，j＝7.6hz，2h)，7.38-7.12(m，12h)，6.78(s，1h)，5.12(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.19-3.12(m，1h)，1.14(t，j＝6.4hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.5，138.6，138.6，135.3，131.9，130.3，130.1，129.4，128.5，128.4，128.3，128.1，127.1，122.4，75.0，64.4，15.1.esi-msm/z(％)433(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h21brn2oc，66.52；h，4.88；n，6.46；found：c，66.52；h，4.88；n，6.46.
實施例8：1-(3，4-二氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產率81％)
brownoil.68.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.25(m，12h)，7.04(d，j＝10.8hz，1h)，6.40(s，1h)，5.12(s，1h)，3.43-3.36(m，1h)，3.25-3.17(m，1h)，1.17(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.5，136.7，135.2，133.2，133.0，130.7，129.8，129.7，128.7，128.5，128.4，128.4，128.1，127.0，75.0，64.43，15.1.esi-msm/z(％)423(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h20cl2n2oc，68.09；h，4.76；n，6.62；found：c，68.09；h，4.76；n，6.62.
實施例9：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-苯基-2-(m-甲苯基)-1h-咪唑(產率76％)
brownoil.55.9mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.45-7.28(m，11h)，7.05-7.00(m，3h)，6.80(s，1h)，5.12(s，1h)，3.37-3.29(m，1h)，3.13-3.05(m，1h)，2.24(s，3h)，1.08(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，139.0，137.8，137.4，135.4，130.3，129.4，129.2，129.0，128.9，128.8，128.3，127.9，127.8，127.2，125.3，75.1，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例10：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-苯基-2-(p-甲苯)-1h-咪唑(產率66％)
brownsolid，m.p.85-87℃.48.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.41(d，j＝3.2hz，3h)，7.36-7.25(m，9h)，6.02(d，j＝8.0hz，2h)，6.76(s，1h)，5.11(s，1h)，3.36-3.29(m，1h)，3.12-3.04(m，1h)，2.28(s，3h)，1.07(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.6，139.1，138.1，137.5，135.2，129.2，128.9，128.8，128.7，128.3，127.9，127.7，127.2，75.1，64.4，21.2，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例11：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1-(4-氟苯基)-2-(m-甲苯)-1h-咪(產率81％)
brownoil.62.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34-7.30(m，7h)，7.12-7.06(m，5h)，6.81(s，1h)，5.12(s，1h)，3.39-3.32(m，1h)，3.16-3.11(m，1h)，2.26(s，3h)，1.11(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.7(d，j＝248hz)，148.8，138.8，138.0，135.3，133.4，133.3，130.0，129.4，129.2，129.0，128.4，128.0，127.9，127.1，125.3，116.2，115.9，75.1，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)386(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23fn2oc，77.70；h，6.00；n，7.25；found：c，77.70；h，6.00；n，7.25.
實施例12：5-(乙氧基(苯基)甲基)-1，2-二-m-甲苯-1h-咪唑(產率74％)
browroil.56.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36-7.22(m，9h)，7.02-6.76(m，4h)，6.76(s，1h)，5.06(s，1h)，3.35-3.27(m，1h)，3.11-3.04(m，1h)，2.34(s，3h)，2.23(s，3h)，1.07(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，139.2，139.2，137.8，137.3，135.4，130.4，129.5，129.3，129.0，128.9，128.6，128.3，127.9，127.8，127.2，125.2，75.1，64.4，21.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]+；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.
實施例13：1-(3-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-(m-甲苯)-1h-咪唑(產率70％)
brownoil.56.4mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42-7.28(m，10h)，7.05-6.74(m，3h)，6.74(s，1h)，5.08(s，1h)，3.38-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，2.24(s，3h)，1.11(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.5，138.0，135.2，134.7，130.0，129.8，129.5，129.3，129.2，129.0，128.4，128.0，128.0，127.1，125.0，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)403(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23cln2oc，74.52；h，5.75；n，6.95；found：c，74.52；h，5.75；n，6.95.
實施例14：1-(4-氯苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-(m-甲苯)-1h-咪唑(產率85％)
brownoil.68.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.41-31(m，10h)，7.08(d，j＝5.2hz，2h)，7.00(t，j＝4.0hz，1h)，6.77(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.19-3.11(m，1h)，2.27(s，3h)，1.13(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.6，138.0，135.2，134.7，130.0，129.9，129.4，129.3，129.3，128.9，128.4，128.0，128.0，127.1，125.3，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)403(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23cln2oc，74.52；h，5.75；n，6.95；found：c，74.52；h，5.75；n，6.95.
實施例15：1-(3-溴苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-(m-甲苯)-1h-咪唑(產率77％)
brownoil.68.8mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.58(d，j＝7.2hz，2h)，7.35-7.32(m，6h)，7.28(t，j＝8.0hz，1h)，7.15-6.78(m，4h)，6.78(s，1h)，5.11(s，1h)，3.41-3.33(m，1h)，3.20-3.12(m，1h)，2.27(s，3h)，1.14(t，j＝6.8hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.7，138.7，138.6，138.0，135.2，131.9，130.3，129.8，129.5，129.3，129.2，128.4，128.0，128.0，127.1，125.4，122.4，75.0，64.4，21.3，15.1.esi-msm/z(％)447(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23brn2oc，67.12；h，5.18；n，6.26；found：c，67.12；h，5.18；n，6.26.
實施例16：1-(3-溴苯基)-5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-(4-m-乙氧基苯基)-1h-咪唑(產率66％)
brownoil.61.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.57(d，j＝8.0hz，2h)，7.35-7.22(m，8h)，7.12(d，j＝7.6hz，1h)，6.75(d，j＝8.8hz，3h)，5.07(s，1h)，3.74(s，3h)，3.37-3.30(m，1h)，3.16-3.08(m，1h)，1.09(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ159.8，148.5，138.7，138.7，134.9，131.9，130.3，129.9，129.0，128.4，128.0，127.1，122.5，113.7，75.0，64.4，55.2，15.1.esi-msm/z(％)463(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h23brn2o2c，64.80；h，5.00；n，6.05；found：c，64.80；h，5.00；n，6.05.
實施例17：5-(m-乙氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率73％)
yellowoil.67.6mg.1hnmr(400mhz，acetone)δ7.51(d，j＝3.2hz，3h)，7.43-7.30(m，10h)，7.23(t，j＝6.4hz，3h)，5.10(s，1h)，3.06(s，3h).13cnmr(100mhz，acetone)δ206.4，140.4，130.4，130.0，129.3，129.1，129.1，128.9，128.3，77.7，56.9.esi-msm/z(％)463(100)[m+h]+；anal.calcdforc23h20n2oc，81.15；h，5.92；n，8.23；found：c，81.15；h，5.92；n，8.23.
實施例18：5-(丁氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率81％)
brownoil.62.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.38(d，j＝4.4hz，3h)，7.35-7.25(m，9h)，7.15(d，j＝7.2hz，3h)，6.78(s，1h)，5.08(s，1h)，3.26-3.20(m，1h)，3.04-2.98(m，1h)，1.43-1.36(m，2h)，1.25(m，2h)，0.81(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，139.0，137.1，135.3，130.3，129.0，128.9，128.6，128.2，128.1，128.0，127.9，127.7，127.0，75.0，68.6，31.6，19.2，13.7.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]+；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.
實施例19：5-((呋喃-2-基甲乙氧基)(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率68％)
brownoil.55.9mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39(d，j＝8.0hz，3h)，7.35-7.30(m，9h)，7.22-7.15(m，4h)，6.86(s，1h)，6.27(d，j＝5.2hz，1h)，6.12(d，j＝3.2hz，1h)，5.22(s，1h)，4.31(d，j＝12.4hz，1h)，4.10(d，j＝12.4hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ151.1，142.8，138.2，136.9，134.8，130.1，129.2，128.8，128.4，128.4，128.3，128.1，128.1，127.3，110.2，109.5，74.1，62.3.esi-msm/z(％)406(100)[m+h]+；anal.calcdforc27h22n2o2c，79.78；h，5.46；n，6.89；found：c，79.78；h，5.46；n，6.89.
實施例20：5-((芐氧基)(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率84％)
yellowsolid，m.p.85-87℃.70.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.44-7.36(m，10h)，7.32-7.27(m，3h)，7.24-7.13(m，7h)，6.94(s，1h)，5.31(s，1h)，4.39(d，j＝12.0hz，1h)，4.17(d，j＝12.0hz，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，138.6，137.4，137.0，134.9，130.3，129.3，129.1，128.6，128.3，128.3，128.2，128.1，127.9，127.9，127.5，127.2，74.5，70.6.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.
實施例21：5-((烯丙氧基)(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率66％)
brownoil.48.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40(d，j＝8.4hz，3h)，7.36-7.27(m，8h)，7.19(t，j＝6.8hz，4h)，6.84(s，1h)，5.67-5.57(m，1h)，5.17(s，1h)，5.15-5.05(m，2h)，3.84-3.80(m，1h)，3.62-3.57(m，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.4，138.6，137.1，135.1，134.1，130.3，129.2，129.1，128.8，128.4，128.3，128.2，128.0，127.9，127.2，117.3，74.2，69.6.esi-msm/z(％)366(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h22n2oc，81.94；h，6.05；n，7.64；found：c，81.94；h，6.05；n，7.64.
實施例22：5-(異丙氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率76％)
brownsolid，m.p.131-133℃.55.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝6.0hz，2h)，7.34-7.29(m，8h)，7.24(d，j＝2.0hz，2h)，7.19(t，j＝7.2hz，3h)，6.79(s，1h)，5.29(s，1h)，3.43-3.37(m，1h)，0.99(d，j＝6.0hz，3h)，0.72(d，j＝6.0hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，139.6，137.1，135.5，130.2，129.2，129.0，128.9，128.4，128.3，128.2，128.0，127.8，127.2，72.0，69.1，22.8，20.7.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例23：5-(苯氧基(苯基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率73％)
yellowsolid，m.p.135-136℃.58.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.37(d，j＝7.6hz，5h)，7.31(t，j＝7.2hz，6h)，7.21(t，j＝7.2hz，4h)，7.13-7.08(m，2h)，6.90-6.82(m，2h)，6.66(s，2h)，5.96(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.3，148.7，138.0，136.8，134.5，130.1，129.8，129.3，129.2，128.8，128.5，128.4，128.4，128.10，128.1，126.8，121.2，115.8，73.5.esi-msm/z(％)402(100)[m+h]+；anal.calcdforc28h22n2oc，83.56；h，5.51；n，6.96；found：c，83.56；h，5.51；n，6.96.
實施例24：5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1-(m-甲苯)-1h-咪唑(產率80％)
yellowoil.66.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.39-7.35(m，4h)，7.33-7.27(m，3h)，7.19(d，j＝7.2hz，3h)，7.13-7.03(m，6h)，6.87-6.81(m，2h)，6.66(d，j＝7.6hz，2h)，5.93(s，1h)，2.30(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.5，148.7，138.9，138.3，134.6，134.2，130.4，130.0，129.8，129.2，128.5，128.5，128.3，128.1，128.1，126.9，121.2，115.9，73.6，21.2.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.
實施例25：5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1-(p-甲苯)-1h-咪唑(產率71％)
yellowoil.59.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42-7.37(m，4h)，7.35-7.30(m，3h)，7.24-7.08(m，9h)，6.86(t，j＝7.2hz，2h)，6.69(d，j＝8.0hz，2h)，5.92(s，1h)，2.14(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.3，148.5，138.1，136.6，130.2，129.5，129.2，129.0，128.4，128.3，128.3，128.0，126.8，121.1，115.6，20.9.esi-msm/z(％)417(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h24n2oc，83.63；h，5.81；n，6.73；found：c，83.63；h，5.81；n，6.73.
實施例26：1-(3-氯苯基)-5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產率75％)
brownoil.65.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.36(d，j＝8.0hz，4h)，7.29(d，j＝7.6hz，3h)，7.25-7.19(m，5h)，7.15-7.08(m，3h)，7.06(d，j＝7.6hz，1h)，6.87(t，j＝8.0hz，2h)，6.69(d，j＝8.0hz，2h)，5.98(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.1，148.7，137.9，137.7，134.8，134.3，130.1，130.0，129.8，129.2，129.0，128.5，128.4，128.4，128.2，128.1，126.6，121.3，115.5，73.2.esi-msm/z(％)437(100)[m+h]+；anal.calcdforc28h21cln2oc，76.97；h，6.84；n，6.41；found：c，76.97；h，6.84；n，6.41.
實施例27：1-(3-溴苯基)-5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-苯基-1h-咪唑(產率68％)
brownoil.65.4mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(t，j＝3.6hz，2h)，7.39-7.29(m，8h)，7.23(d，j＝7.6hz，2h)，7.17-7.11(m，4h)，6.88(t，j＝7.2hz，2h)，6.72(d，j＝8.0hz，2h)，5.99(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ157.2，138.2，137.8，134.4，132.0，130.4，130.2，129.9，129.4，128.7，128.8，128.5，128.3，128.2，126.7，121.4，115.7，73.3.esi-msm/z(％)481(100)[m+h]+；anal.calcdforc28h21brn2oc，69.86；h，4.40；n，5.82；found：c，69.86；h，4.40；n，5.82.
實施例28：1-(4-氟苯基)-5-(苯氧基(苯基)甲基)-2-(p-甲苯)-1h-咪唑(產率76％)
yellowoil.81.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.35-7.26(m，5h)，7.22(d，j＝8.0hz，2h)，7.19-7.08(m，4h)，7.00(d，j＝8.0hz，2h)，6.97-6.82(m，4h)，6.67(d，j＝7.6hz，2h)，5.95(s，1h)，2.25(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ163.5(d，j＝250hz)，157.2，149.1，138.4，137.9，134.1，132.9，132.9，130.0，129.2，128.9，128.4，128.3，128.1，127.2，126.7，121.3，116.3，116.1，115.6，73.3，21.1.esi-msm/z(％)435(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h23fn2oc，80.16；h，5.34；n，6.45；found：c，80.16；h，5.34；n，6.45.
實施例29：5-(乙氧基(o-甲苯)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率68％)
brownoil.50.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.55(d，j＝7.2hz，1h)，7.46(s，4h)，7.36(d，j＝6.0hz，2h)，7.27(d，j＝7.6hz，1h)，7.25-7.23(m，1h)，7.23-7.17(m，4h)，7.12(d，j＝7.0hz，1h)，6.62(s，1h)，5.18(s，1h)，3.34-3.27(m，1h)，2.99-2.92(m，1h)，2.11(s，3h)，1.04(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.3，137.3，136.8，135.5，134.6，130.4，130.3，129.3，129.2，128.9，128.3，128.2，128.0，127.6，126.2，126.1，71.7，64.6，18.8，15.1.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例30：5-(乙氧基(m-甲苯)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率74％)
brownoil.54.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝5.2hz，3h)，7.34(d，j＝8.0hz，3h)，7.25-7.09(m，7h)，6.92(d，j＝6.0hz，1h)，6.80(d，j＝8.0hz，1h)，5.05(s，1h)，3.36-3.27(m，1h)，3.09-3.01(m，1h)，2.29(s，3h)，1.03(t，j＝7.2hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.1，138.7，137.9，137.8，137.2，130.2，129.5，129.1，129.1，128.8，128.7，128.4，128.2，128.2，128.0，127.8，124.9，124.2，75.0，64.3，21.4，21.3，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例31：5-(乙氧基(p-甲苯)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率75％)
brownsolid，m.p.100-101℃.55.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.43(d，j＝3.2hz，3h)，7.34(d，j＝6.0hz，3h)，7.23-7.14(m，8h)，6.77(s，1h)，5.04(s，1h)，3.32-3.25(m，1h)，3.06-2.98(m，1h)，2.36(s，3h)，1.01(t，j＝7.0hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，137.6，137.3，135.8，135.6，130.4，129.1，129.0，128.8，128.7，128.4，128.1，128.0，127.1，74.8，64.2，21.1，15.0.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc25h24n2oc，81.49；h，6.57；n，7.60；found：c，81.49；h，6.57；n，7.60.
實施例32：5-((3，5-二甲基苯基)(乙氧基)甲基)-1，2-二苯基-1h-咪唑(產率81％)
yellowoil.62.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.42(d，j＝4.4hz，3h)，7.34(d，j＝5.6hz，3h)，7.20-7.15(m，4h)，6.92(d，j＝3.2hz，3h)，6.81(s，1h)，5.02(s，1h)，3.36-3.28(m，1h)，3.09-3.02(m，1h)，2.29(s，6h)，1.03(t，j＝7.0hz，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ148.2，138.8，137.7，137.3，135.6，130.5，129.5，129.1，128.8，128.7，128.4，128.1，128.0，124.9，75.1，64.3，21.2，15.0.esi-msm/z(％)383(100)[m+h]+；anal.calcdforc26h26n2oc，81.64；h，6.85；n，7.32；found：c，81.64；h，6.85；n，7.32.
實施例33：(1，2-二苯基-1h-咪唑-5-基)(苯基)甲基乙酸酯(產率73％)
yellowsolid，m.p.147-149℃.53.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.40(d，j＝6.4hz，3h)，7.35(d，j＝6.0hz，2h)，7.32-7.28(m，5h)，7.19(d，j＝7.6hz，5h)，6.95(s，1h)，6.67(s，1h)，1.89(s，3h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ169.2，148.6，137.3，136.7，133.1，130.0，129.5，129.5，129.0，128.3，128.3，128.0，127.1，69.0，20.7.esi-msm/z(％)368(100)[m+h]+；anal.calcdforc24h20n2o2c，78.24；h，5.47；n，7.60；found：c，78.24；h，5.47；n，7.60.
實施例34：(1，2-二苯基-1h-咪唑-5-yl)(苯基)甲基苯甲酸酯(產率77％)
brownoil.66.4mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.96(d，j＝7.2hz，2h)，7.55(t，j＝7.6hz，1h)，7.44-7.30(m，12h)，7.23-7.17(m，5h)，7.08(s，1h)，6.92(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ164.8，148.6，137.4，136.5，133.1，129.8，129.8，129.6，129.6，129.5，129.5，129.1，128.5，128.4，128.4，128.4，128.3，128.1，127.0，69.4.esi-msm/z(％)431(100)[m+h]+；anal.calcdforc29h22n2o2c，80.91；h，5.15；n，7.43；found：c，80.91；h，5.15；n，7.43.
實施例35：n-((1，2-二苯基-1h-咪唑-5-yl)(苯基)甲基)-n-苯基苯胺(產率44％)
brownoil.42.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ7.34(t，j＝7.2hz，3h)，7.26-7.14(m，10h)，7.09-7.02(m，5h)，6.97-6.88(m，7h)，6.80(s，1h)，5.01(s，1h).13cnmr(100mhz，cdcl3)δ147.3，143.1，141.7，137.6，136.9，133.8，129.7，129.3，129.2，128.8，128.7，128.3，128.3，128.2，128.1，126.7，120.9，117.8，117.6，47.3.esi-msm/z(％)478(100)[m+h]+；anal.calcdforc34h27n3c，85.50；h，5.70；n，8.80；found：c，85.50；h，5.70；n，8.80.
毒性實驗：
選用健康昆明種小鼠，由廣東藥科大學實驗中心提供。小鼠飼養于無毒塑料盒內，每盒5只，雌、雄分籠，每天換1次墊料，自由攝食和飲水，室溫保持18-20℃，自然光照。藥物以0.9％氯化鈉水溶液溶解，受試物劑量以mg/kg表示。按以下劑量腹腔注射給藥，給藥容積為0.1ml/10g，按照如下劑量給藥：50、100、150、200，300mg/kg。給藥后每天觀察記錄動物的外觀、精神、飲食、睡眠、活動情況以及逐日死亡分布，連續觀察10天，按bliss法計算ld50。高濃度組給藥后，小鼠精神萎靡，死前糞便不成形，消瘦，豎毛，抱團萎縮不動。
由上表可以看出，本發明的式i化合物具有較低毒性。
式i化合物對腫瘤細胞的抑制作用：
取對數生長期細胞，消化、計數，接種于96孔培養板中，每孔100μl。培養24h后，以不同濃度復合物處理腫瘤細胞。藥物作用72h后，去上清，每孔加入100μlmtt(1mg/ml)，繼續培養4h，棄上清，每孔加入100μldmso，振蕩混勻，用酶標儀在570nm處測定吸光度值。計算抑制率。計算公式：抑制率(％)＝(對照組吸光度值-給藥組吸光度值)/(對照組吸光度值-空白組吸光度值)×100％。采用ic50計算軟件(中國藥科大學)求出半數抑制濃度(ic50)。
實驗腫瘤株包括人胃癌細胞bgc、人宮頸腺癌細胞hela、人結腸癌細胞hct116、人肺腺癌細胞a549、人肺癌細胞nci-h460、人前列腺癌細胞du-145，人乳腺癌細胞mda-mb-231。細胞購自廣東省微生物菌種保藏中心細胞庫。實驗結果如下表所示。