本發明涉及叔丁基-7-羥甲基-7,8-二氫4h吡唑并二氮雜卓5(6h)甲酸基酯的合成方法，即叔丁基-7-（羥甲基）-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-甲酸基酯的合成方法。
背景技術：
叔丁基-7-（羥甲基）-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-甲酸基酯（cas:1251014-84-2）及相關的衍生物在藥物化學及有機合成中具有重要應用，有極好前景。但目前暫無完整的合成路線報道。因此，開發一個便宜原料易得，操作方便，反應易于批量生產控制，總體收率適合的合成方法極具意義。
技術實現要素：
本發明的目的是開發一種具有原料便宜，操作方便，可以放大，五步較高收率叔丁基-7-（羥甲基）-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-甲酸基酯的制備方法。主要解決目前該化合物沒有快速高效制備方法的技術問題。
本發明的技術方案：一種叔丁基-7-（羥甲基）-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-甲酸基酯的合成方法，包括以下步驟：采用5步法合成，第一步，以1h-吡唑-3-甲醛為起始原料通過還原胺化得到n-((1h-吡唑-3-基)甲基)-1-苯基甲胺；第二步，n-((1h-吡唑-3-基)甲基)-1-苯基甲胺與乙基2-(溴甲基)丙烯酰基酯烷基化和麥克爾（michal）加成得到乙基5-苯甲基-5,6,7,8-四氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-7-甲酸基酯；第三步，乙基5-苯甲基-5,6,7,8-四氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-7-甲酸基酯通過鈀碳氫化脫芐得到乙基5,6,7,8-四氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-7-甲酸基酯；第四步：乙基5,6,7,8-四氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-7-甲酸基酯通過叔丁氧羰基保護得到5-叔丁基-7-乙基7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5,7(6h)-二甲酸基酯；第五步：5-叔丁基-7-乙基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5,7(6h)-二甲酸基酯通過四氫鋁鋰還原得到叔丁基7-(羥甲基)-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5(6h)-甲酸基酯。反應式如下：
上述工藝中，第一步：溶劑為無水乙醇，反應溫度為25℃，反應時間13小時，粗品可直接用于下一步反應；第二步，溶劑為乙醇，反應溫度為10-70℃，反應時間為24小時，有機溶劑不用濃縮直接由于下一步反應；第三步，溶劑為無水乙醇，反應溫度為50℃，反應時間10小時；第四步：溶劑為無水乙醇，反應溫度為25℃，反應時間10小時；第五步：溶劑為無水四氫呋喃，-10-20℃，反應1小時。
本發明的有益效果：本發明反應工藝設計合理，其采用了廉價易得、能規模化生產的原料—1h-吡唑-3-甲醛，通過五部步合成了叔-丁基7-(羥甲基)-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5(6h)-甲酸基酯，節約了合成成本，并可大規模進行生產。
具體實施方式
實施例1
n-((1h-吡唑-3-基)甲基)-1-苯基甲胺的合成
將200克1加入到1.5升無水乙醇溶液中，25oc加223克芐胺，乙酸5克，并在25℃下攪拌2小時，隨后在25℃分批加入氰基硼氫化鈉196克，反應體系繼續攪拌13小時。反應體系用200毫升飽和氯化銨溶液淬滅，真空濃縮出去有機相，二氯甲烷（500毫升*5）萃取,有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到400克粗品化合物2黃色油狀物。
實施例2
乙基5-苯甲基-5,6,7,8-四氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-7-甲酸基酯的合成
將449克化合物2溶解于2升乙醇溶液中，10℃下加463克化合物3，25℃攪拌12小時，再70℃下攪拌12小時。反應結束后將反應液降溫至20℃，真空濃縮得到粗品，再經過硅膠柱純化，3升乙酸乙酯重結晶，得到白色化合物4，兩步產率：20％。
實施例3
乙基5,6,7,8-四氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-7-甲酸基酯的合成
將80克化合物4溶解于0.8升無水乙醇溶液中，加入20克10%鈀碳，氫氣置換三次。反應體系在50psi氫氣存在下50℃攪拌10小時。反應完后反應體系通過硅藻土過濾得到化合物5的乙醇溶液。直接用于下一步反應。
實施例4
5-叔丁基-7-乙基-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5,7(6h)-二甲酸基酯的合成
將210克化合物5溶解的1升乙醇溶液中，在25℃下加入152克三乙胺和230克boc2o，攪拌10小時。反應完將乙醇真空濃縮除去，加入500毫升二氯甲烷，并用飽和氯化銨水溶液（200毫升*2）洗滌。有機相無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到產品，兩步產率：95％。
實施例5
叔丁基-7-（羥甲基）-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-甲酸基酯的合成
將18克化合物6溶解于300毫升無水四氫呋喃溶液中，0℃下分批加2.2克四氫鋁鋰，20℃下攪拌1小時后，0℃滴加2.2毫升水，2.2毫升10%質量百分濃度氫氧化鈉水溶液。過濾濾液真空濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到淺黃色4.7克化合物7，產率：30％。
實施例6
叔丁基-7-（羥甲基）-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-甲酸基酯的合成
將18克化合物6溶解于300毫升無水四氫呋喃溶液中，0℃下分批加2.2克四氫鋁鋰，0℃下攪拌1小時后，0℃滴加2.2毫升水，2.2毫升10%質量百分濃度氫氧化鈉水溶液。過濾濾液真空濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到淺黃色7.8克化合物7，產率：50％。
實施例7
叔丁基-7-（羥甲基）-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-甲酸基酯的合成
將18克化合物6溶解于300毫升無水四氫呋喃溶液中，0℃下分批加2.2克硼氫化鋰，-10℃下攪拌1小時后，0℃滴加2.2毫升水，2.2毫升10%氫氧化鈉水溶液。過濾濾液真空濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到淺黃色7.8克化合物7，產率：50％。
實施例8
叔丁基-7-（羥甲基）-7,8-二氫-4h-吡唑并[1,5-a][1,4]二氮雜卓-5（6h）-甲酸基酯的合成
將18克化合物6溶解于300毫升無水四氫呋喃溶液中，0℃下分批加2.2克四氫鋁鋰，-10℃下攪拌1小時后，0℃滴加2.2毫升水，2.2毫升10%質量百分濃度氫氧化鈉水溶液。過濾濾液真空濃縮得到粗品，硅膠柱純化得到淺黃色11克化合物7，產率：70％。
1cdcl3400mhz
δ=7.30(s,1h),6.12(s,1h),4.88(d,j=15.6,1h),4.55-4.41(m,3h),4.00(d,j=15.6,1h),3.55-3.52(m,2h),2.85-2.8(m,1h),2.15(s,1h),1.42(s,9h)。