噻吩并嘧啶類衍生物、其制備方法及其在醫藥上的應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物化學領域，具體地，本發明提供了一種噻吩并嘧啶類衍生物及其 制備方法和應用。
【背景技術】
[0002] 腫瘤是威脅人類健康的最嚴重疾病之一，其治療主要包括放療、化療和手術治療。 近年來隨著細胞生物學和腫瘤藥理學的發展，腫瘤的化學藥物治療發生了巨大改變。傳統 的化學治療藥物由于非特異性地阻斷細胞分裂從而在殺死腫瘤細胞的同時也引起正常細 胞死亡而逐漸遭到摒棄，同時以腫瘤細胞中異常激活的信號通路中的關鍵節點蛋白作為靶 點，發現高效、低毒、特異性強的小分子抑制劑已成為當今抗腫瘤藥物研究開發的重要方 向。在腫瘤中異常表達激活的受體酪氨酸激酶（RTK)由于在腫瘤發生發展、侵襲轉移、化療 抗性等各個環節均發揮關鍵作用已成為抗腫瘤藥物研究的熱點。
[0003]表皮生長因子受體（EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor，又稱HER1 或 cerbBl)是人類癌癥中表達最廣泛的酪氨酸激酶HER家族成員。EGFR結構包括三個區 域：胞外區、跨膜區和胞內區。胞外區的氨基終端由622個氨基酸組成，有形成配體結合 區的2個富含半胱氨酸段；跨膜區是個單一的α螺旋；胞內區包括激酶區和有許多酪氨 酸磷酸化位點的羧基終端尾部。酪氨酸激酶（RTK)是把ΑΤΡ的γ磷酸鹽轉運到酪氨酸 殘基。在與配體結合后，EGFR發生同源或異源二聚體化而使ΤΚ區域形成緊密連接。在羧 基終端尾部RTK介導酪氨酸磷酸化位點進行磷酸化，創造了酶和聯接子蛋白的結合位點 (Y992,Y1068,Y1086,Y1148和Y11730)，從而能開始細胞內信號傳導反應。這些信號傳導形 成不同的細胞反應，包括增殖、分化、粘附和血管形成，轉移以及抑制凋亡。
[0004] 研究表明，EGFR在非小細胞肺癌、前列腺癌、乳癌、大腸癌、頭頸癌、胃癌、卵巢癌、 和胰腺癌中都有表達，EGFR活化引發復雜信號傳導反應。在不同類型的實體瘤中，EGFR有 增殖和過度表達，導致下游信號傳導失控而引起各種腫瘤的形成。EGFR中ATP結合位點的 突變影響受體的RTK活性，干擾致瘤信號的形成，同時，EGFR還與腫瘤的進展和預后差密切 相關。
[0005] 由于EGFR和VEGFR在致瘤中的獨特作用，其單克隆抗體和小分子抑制劑已經成為 靶向性抗腫瘤藥物研發的熱點。目前，已經有數個靶向EGFR或VEGFR的抑制劑上市，近20 個候選藥物處在臨床各個研發階段。其中，吉非替尼和埃羅替尼代表上市較早的靶向EGFR 的小分子抑制劑。吉非替尼（Gefitinib，又稱ZD1839或Iressa)作為三線單一治療藥物用 于晚期非小細胞肺癌（nonsmallcelllungcancer,NSCLC)。埃羅替尼（Erlotinib，又稱 0SI774或Tarceva)作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療藥物。
[0006] 然而，隨著這些藥物的臨床應用，人們發現，并非所有高表達EGFR患者都能對這 些藥物有效，某些初始對吉非替尼（Gefitinib)有治療反應的腫瘤在治療幾個月后又出現 疾病進展。這些結果表明，目前使用的EGFR抑制劑抗腫瘤藥物具有天然或繼發性耐藥現 象，因此，發展新型具有低耐藥性或能緩解早期抑制劑耐藥性的藥物已經成為酪氨酸激酶 抑制劑的新發展方向。
[0007] 另外，多靶點作用在癌癥治療中的應用也是有優勢的，尤其是針對單靶點抑制劑 產生耐藥性的癌癥患者。腫瘤的發生發展是由多基因參與的多步驟、多階段、體內外因素相 互作用的復雜過程，且多數腫瘤有4至7個獨立的突變位點，因此需要多靶點治療來確保藥 物抗腫瘤作用的有效性和持久性。近年來，FDA先后批準了多個多靶點酪氨酸激酶抑制劑上 市，包括2005年獲批的索拉非尼（sorafenib)、2006年獲批的達沙替尼（dasatinib)、2007 年獲批的蘇尼替尼（sunitinib)和拉帕替尼（lapatinib)。拉帕替尼的作用祀點是表皮生 長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptor,EFGR)和人表皮生長因子受體2(human epidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2),可以對這兩個革巴點產生雙重抑制作用。
[0008] 綜上所述，本領域迫切需要開發具有多靶點酪氨酸激酶抑制活性的藥物。
【發明內容】
[0009] 本發明的目的是提供一類具有多靶點酪氨酸激酶抑制活性的化合物。
[0010] 本發明的第一方面，提供了一種如式I所示的化合物：
[0012] 其中：
[0013]Ri、R2各自獨立地選自下組：氫、取代或未取代的含1~6個碳原子的烷基、取代或 未取代的含1~6個碳原子的烷基酰基、取代或未取代的含3~6個碳原子的環烷基酰基、 取代或未取代的含2~6個碳原子的烯基酰基、取代或未取代的含6~10個碳原子的芳基 酰基、磺酰基、取代或未取代的含2~6個碳原子的酰胺基-C0NH、取代或未取代的含1~6 個碳原子的胺基-酰基NHC0 ;
[0014] 或&、私與它們相連接的氮原子一起形成碳原子數為3至10個的取代或未取代的 單環或者多環含氮雜環基，或任意位置由氮原子、氧原子、硫原子置換的碳原子數為3至10 個的取代或未取代的單環或者雙環含氮雜環基；
[0015] 或&、R2與相連的氮原子及氮原子的鄰位碳原子共同構成5~7元含氮雜芳基；
[0016] R3選自下組：氫、取代或未取代的含1~6個碳原子的烷基、取代或未取代的含 1~6個碳原子的烷基酰基、取代或未取代的含1~6個碳原子的酰胺基、取代或未取代的 含3~6個碳原子的環烷基酰基、取代或未取代的含2~6個碳原子的烯基酰基、取代或未 取代的含5~6個碳原子的芳基酰基、取代或未取代的含1~6個碳原子的烷基磷酸酯基；
[0017] R為取代芳環或雜芳環
上任意氫原子的一個或多個選自下組的取代基：鹵 素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、烷氧基、羥基、氨基、氰基、羥基-C1-C4烷基、C2-C10雜環 烷基、C2-C10雜環烷基-氧基、羧基，或C2-C6羧酸酯基；
[0018] 六巧選自下組：苯基、鹵素取代的苯基、（；-(：6烷基取代的苯基、聯苯基、鹵素取代的 聯苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、鹵素取代的噻吩基、CfC3烷基取代的噻吩基、呋喃基、鹵素取 代的呋喃基，或CfC3烷基取代的呋喃基；
[0019] A、B、D各自獨立地選自下組：碳原子、氮原子、氧原子、硫原子或無；且A、B、D中至 多僅有一個為無；
[0020] η= 0、1 或2;
[0021] 其中，除非特別說明，所述的取代指基團上的一個或多個氫原子被選自下組的取 代基取代：鹵素、羥基、氧代、硝基、C1~C6的鹵代烷基、C1~C6的烷基、C1~C6的烯基、 C1~C6的炔基、C3~C12的芳基、C3~C12的芳基烷基、C1~C6的烷氧基、C3~C12的 芳基氧基、氨基、C1~C6的酰基氨基、C1~C6的烷基氨基甲酰基、C3~C12的芳基氨基甲 酰基、C1~C6的氨基烷基、C1~C6的酰基、羧基、C1~C6的羥烷基、C1~C6的烷基磺酰 基、C5~C12的芳基磺酰基、C1~C6的烷基磺酰氨基、C5~C12的芳基磺酰氨基、C3~C12 的芳烷基磺酰氨基、C1~C6的烷基羰基、C1~C6的烯基酰基、C1~C6的酰氧基、C1~C6 的羥基-酰基、氰基、脲基、C1~C6的烷基酰基、C1~C6的環烷基酰基、磺酰基、氨基甲酸 醋基；
[0022] 虛線為化學鍵或無。
[0023] 在另一優選例中，所述的雜環為飽和環或不飽和環。
[0024] 在另一優選例中，mRarpAjJ中任一個分別為表1中所述具體化合物 中所對應的基團。
[0025] 應理解，上述優選基團可相互組合以形成本發明的各種優選化合物。
[0026] 在另一優選例中，A、B、D各自獨立地選自下組：碳原子、氮原子；且A、B、D中有一 個為氮原子。
[0027] 在另一優選例中，A、B、D中僅有一個為氮原子。
[0028] 在另一優選例中：
[0029] A、B、D均為碳原子；
[0030] Ar2為未取代或鹵素取代的苯基；和/或
[0031] RpR2各自獨立地選自下組：氫、含1~6個碳原子的烷基或取代的烷基、含1~ 6個碳原子的烷基酰基、含3~6個碳原子的環烷基酰基、取代或未取代的含2~6個碳原 子的烯基酰基、取代或未取代的含6~10個碳原子的芳基酰基、磺酰基、取代或未取代的含 2~6個碳原子的酰胺基、取代或未取代的含1~6個碳原子的胺基-酰基；
[0032] 或&、R2與它們相連接的氮原子一起形成取代或未取代的C3~C10的雜環基，其 中，所述的雜環基具有1~3個選自下組的雜原子：0、S或N;
[0033] 或&、R2與相連的氮原子及氮原子的鄰位碳原子共同構成5~7元含氮雜芳基。
[0034] 在另一優選例中，所述的式I化合物選自下組：
[0035] (S) - (2-甲氧基-1-苯基-乙基）-[6- (4-哌嗪-1-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d] 嘧啶-4-基]-胺；
[0036] (S) - {2-苯基-2- [6- (4-哌嗪-1-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]-甲氧乙基}-磷酸二乙酯；
[0037] ⑶-(2-甲氧基-苯基-乙基）_{6-[4-(5-甲基-異惡唑-3-基）_苯基]-噻吩 并[3,2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0038] (S)-乙酸-2-苯基-2-[6-(4-哌嗪-1-甲基-苯基）_噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]乙醋；
[0039] (S)-l-(4-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-芐 基}-哌嗪-1-基）-乙酮；
[0040] (S)-l-(4-{4-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-芐 基}-哌嗪-1-基）-丙烯酮；
[0041] (S) -2-羥基-1- (4- {4- [4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-基]-芐基}_哌嗪-1-基）_乙酮；
[0042] (S) -2-羥基-1- (4- {4- [4- (2-甲氧基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-6-基]-芐基}_哌嗪-1-基）_丙烷-1-酮；
[0043] (S)-8-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-基]-芐 基} _8_氮雜雙環[3. 2. 1]辛燒-3-醇；
[0044] (S)-2-{4-[4_(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并[3,2_d]嘧啶-6-基]-苯 基甲基-哌嗪-1-基）-乙酮；
[0045] ⑶-(2-甲氧基-1-苯基-乙基）-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻 吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0046] (S)-{6_[4-(4-乙基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-基}_(2_甲氧基-1-苯基-乙基）-胺；
[0047] (S)-1-(4-乙基-哌嗪-1-基）-2_ {4-[4-(2-甲氧基-1-苯基-乙胺）_噻吩并 [3, 2-d]嘧啶-6-基]-苯基}-乙酮；
[0048] (S)-{6_[4-(4-乙基-哌嗪-1-甲基）_苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-基}-[1-(4_氟-苯基）-2-甲氧基-乙基]-胺；
[0049] (S)-8-(4-{4-[l_(4-氟-苯基）-2_ 甲氧基-乙胺]-噻吩并[3, 2-d]嘧 P定-6-基}-芐基）_8_氮雜雙環[3. 2. 1]羊燒_3_醇；
[0050] (S) _[ 1-(4-氟-苯基）-2-甲氧基-乙基]_{6_ [4-(4-甲基-哌嗪-1-甲基）-苯 基]-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-基}-胺；
[0051] (S)-乙酸-2-苯基-2-[6-(4-哌啶-4-甲基-苯基）-噻吩并[3, 2-d]嘧啶-4-氨 基]-乙酯；
[0052] (S)-乙酸-2- {6- [4- (4-甲基-哌嗪-1-甲基）-苯基]-噻吩并[3, 2-d]嘧 啶-4-氨基}-2-苯基-乙酯；
[0053] (S)-乙酸-2- {6- [6- (4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-噻吩[3, 2-d]嘧 啶-4-基胺}-2-苯基-乙酯；
[0054] (S)-乙酸-2- {6- [6- (4-乙基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-噻吩[3, 2-d]嘧 啶-4-基胺}-2-苯基-乙酯；
[0055] (S)-l-(4-{4-[4-(2-羥基-1-苯基-乙胺）-噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基]-芐 基}-哌嗪-1-基）-乙酮。
[0056] 本發明的第二方面，提供了一種如本發明第一方面所述的式I化合物的制備方 法，包括步驟：
[0057] 在鈀催化劑的存在下，用式（1)化合物與式（la)化合物進行偶聯反應，得到式I 化合物：
[0059] 式中，各基團的定義如本發明第一方面中所述。
[0060] 在另一優選例中，所述的鈀催化劑選自下組：二氯雙（三苯基膦）鈀、四（三苯基 膦）鈀、[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀，或其組合。
[0061] 在另一優選例中，所述方法還包括步驟：用式（3)化合物與R3X反應，得到式I化 合物：
[0063] 其中，X選自下組：Cl、OTs。
[0064] 本發明的第三方面，提供了一種酪氨酸激酶抑制劑，所述的抑制劑含有抑制有效 量的如本發明第一方面中所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、光學異 構體、藥學上可接受的溶劑合物。
[0065] 在另一優選例中，所述的酪氨酸激酶抑制劑是EGFR/HER2雙重抑制劑。
[0066] 本發明的第四方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有治療有效量 的如本發明第一方面所述的式I化合物，或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、光學異構 體、藥學上可接受的溶劑合物。
[0067] 在另一優選例中，所述的藥物組合物用于治療與酪氨酸激酶過