一種帕利哌酮的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物制劑領域，具體涉及一種帕利哌酮的制備方法。
【背景技術】：
[0002] 帕利哌酮的化學名為3-(2-(4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基)-1-哌啶基）乙基-9-羥基-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]啼啶-4-酮，結構式如下所示：
[0004] 帕利哌酮是一種治療精神分裂癥的非典型抗精神病藥物，由楊森公司開發并于 2006年12月通過美國FDA的批準，2007年01月在美國上市。帕利哌酮緩釋片采用滲透栗緩釋 技術(0R0S)，使得藥物可以在服用24h后持續釋放到血漿中，它是首個也是目前惟一的非典 型性抗精神病藥物。帕利哌酮是一種完全5-H T 2受體和部分多巴胺受體的拮抗劑，是抗精 神失常藥利哌酮的主要活性代謝物。可用于精神分裂癥的急性短期和長期維持性治療，能 幫助病人減輕病癥的程度，長期使用可穩定病人的病情，比現有產品顯示出更好的安全性 與療效。
[0005] US 4804663、US 5158952及EP 0368388分別描述了其制備方法和藥理活性。
[0006] 在已知的帕利哌酮制備方法中，典型的制備方法有兩種：
[0007] 方法 1:
[0009]根據專利CN101245065報道，在化合物II關環反應時，所得化合物V會發生自身分 子間的縮合生成，副產物化合物VI，在最后一步反應中，化合物III容易發生水解副反應，生 成化合物VII，同時，殘留的化合物V也不易精制去除。
[0013] 該方法可以避免方法1所產生的雜質，采用高純度的化合物IV在堿性條件下進行 關環，US 4804663、US 5158952及EP 0368388只提供報道了合成路線，但未公開具體操作方 法。
[0014] 根據實驗對比，發現制備方法2所得帕利哌酮轉化率高，雜質個數少，只有9-酮基 帕利哌酮(9-酮基雜質)含量0.2%左右，其他單雜均小于0.1 % ;9-酮基雜質由原料引入的 工藝雜質，也是帕利哌酮的氧化降解雜質;9-酮基雜質與帕利哌酮結構非常相似，很難經過 單純的溶劑精制方法去除。
[0016] 專利W02010/122575公開了一種使用N-甲基吡咯烷酮或二甲基甲酰胺打漿精制的 方法，該方法對0.3%以下的9-酮基雜質精制效果較好，但是所使用的的溶劑為第二類溶 劑，毒性較大，并且沸點較高，不易去除，在藥品生產中限制使用，特別是原料藥的精制步驟 不簡易使用。
[0017] 專利W02010/004578公開了一種用還原劑(保險粉、硼氫化鈉等)還原9-酮基雜質 的精制方法，先將帕利哌酮成醋酸鹽，然后在水溶液中加入保險粉，最后加入氨水調節至堿 性，析出帕利哌酮，該方法需要經過酸化及堿化步驟，比較繁瑣，并且在堿性條件下帕利哌 酮很容易被氧化為9-酮基雜質。
[0018]專利CN104140423公開了硼氫化鈉還原精制的方法，在二氯甲烷和水的兩相體系 中，加入硼氫化鈉，還原結束后，分出水相，有機相濃縮至干，濃縮物用N、N-二甲基甲酰胺重 結晶，再于真空條件下N、N-二甲基甲酰胺打漿，最后采用乙醇重結晶，該工藝步驟長，并且 使用了劇毒試劑N、N-二甲基甲酰，不適合工業化生產。
[0019] 專利CN201310388545報道的精制方法與W02010/004578類似，只是成鹽試劑由醋 酸改為草酸。
[0020] 專利W02012/164242采用在制備帕利哌酮的同時，在反應體系中加入催化量還原 劑抑制9-酮基雜質的生產，但是在粗品精制時使用了低沸點且毒性較高的二氯甲烷，不適 合工業生產，同時在精制的過程中，存在9-酮基雜質含量升高的風險。
[0021] 現有技術去除9-酮基雜質的方法主要是溶劑打漿，硼氫化鈉還原精制及保險粉在 酸性條件下還原，這些方法有的需要使用了高毒的溶劑，有的工藝繁瑣，不適合工業化生 產，所以，很有必要開發一種高效、低毒、適合工業化生產的制備方法。
【發明內容】
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[0022] 本發明的目的是提供一種高效的帕利哌酮制備方法，操作簡單、適合工業化生產， 該方法不使用高毒的溶劑，在重結晶的同時加入少量還原劑抑制降解雜質的產生，同時將 9-酮基雜質還原為帕利哌酮，使9-酮基雜質含量控制在0.05%以下。
[0023] 本發明通過下述技術方案解決上述技術問題:一種帕利哌酮的制備方法，包括以 下步驟：1)將帕利哌酮粗品溶解在加熱后的醇溶液中，在加熱條件下加入活性炭，保溫攪 拌，趁熱過濾，得到濾液;2)將步驟1)得到的所述濾液降溫至45~60°C后，加入還原劑，保溫 攪拌30~60分鐘;其中，所述還原劑與所述帕利哌酮粗品的質量比例為0.5:100~2.0:100; 3)在步驟2)攪拌結束后，控制每小時降溫8~15°C，緩慢降溫至-15~20°C析晶，析晶后過 濾，分別得到固體和精制母液，將獲得的所述固體進行水洗、醇洗、真空干燥，得到帕利哌酮 結晶性粉末;4)將步驟3)過濾后得到的所述精制母液減壓濃縮，回收帕利哌酮二析物。 [0024] 優選地，所述步驟1)中所述醇溶液質量濃度為50~95%，所述醇溶液選自甲醇、乙 醇、丙醇、異丙醇溶液的任意一種或幾種，所述醇溶液與所述帕利哌酮粗品的體積質量比例 為mL: g = (15~20): 1 〇
[0025]更優選地，所述步驟1)中所述醇溶液與所述帕利哌酮粗品的體積質量比例為mL:g = (17 ~18):1〇
[0026] 更優選地，所述醇溶液為乙醇溶液，所述乙醇溶液的質量濃度為73%~78%。
[0027] 優選地，所述步驟1)中所述活性炭與所述帕利哌酮粗品的質量比例為（0.5~ 1.5):100〇
[0028] 更優選地，所述步驟1)中所述活性炭與所述帕利哌酮粗品的質量比例為1.0:100。 [0029]優選地，所述步驟1)中于60~65°C溫度條件下加入活性炭。
[0030] 優選地，所述步驟2)中所述還原劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸 氫鉀、保險粉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、醋酸硼氫化 鈉的任意一種或幾種。
[0031] 優選地，所述步驟2)中溫度優選為45~60°C，該步驟中溫度的控制是本方法實施 的關鍵，溫度過低，帕利哌酮大量結晶析出，變為固液兩相反應，去除雜質效果差;溫度過高 會導致還原劑變質，起不到還原酮基雜質的作用。
[0032] 更優選地，所述步驟2)中所述還原劑為保險粉，保險粉與帕利哌酮粗品的質量比 例為1.0:100,所述步驟2)加入保險粉的溫度為50~55°C，保溫攪拌時間為30分鐘。
[0033]優選地，所述步驟3)析晶時間為0.5~3h。
[0034] 更優選地，所述步驟3)中析晶溫度為0~5°C，析晶時間為lh。
[0035] 優選地，所述步驟4)的所述減壓濃縮的溫度為55~60°C，將所述精制母液濃縮至 原體積的1/5，放冷至室溫析晶，過濾，水洗，得到帕利哌酮二析物。
[0036] 優選地，所述帕利哌酮的制備方法還包括所述帕利哌酮粗品的制備過程，其包括 以下步驟：
[0037] a)將化合物I與羥胺或其酸加成鹽進行成肟反應，得到化合物II粗品，將所述化合 物II粗品重結晶得到化合物II精品，反應方程式如下：
[0039] 其中，反應方程式中HA為HCl、HBr、H2S〇4的任意一種；
[0040] b)將所述化合物II精品與化合物III在催化劑的條件下縮合得到化合物IV粗品， 將所述化合物IV粗品打漿或重結晶得到化合物IV精品，反應方程式如下：
[0042] c)所述化合物IV精品在堿性條件下進行關環反應，得到帕利哌酮粗品，反應方程 式如下：
[0044] 優選地，所述步驟a)中得到化合物II粗品具體包括以下過程:所述化合物I或其酸 加成鹽與羥胺或其酸加成鹽在溶劑中加熱回流反應5~20h，反應結束后，降溫至室溫，過 濾，濾餅采用反應溶劑洗滌，60°C干燥，得到化合物II粗品；所述羥胺的酸加成鹽為鹽酸羥 胺、硫酸羥胺的一種，所述溶劑選自甲醇、乙醇、二氧六環、乙腈、四氫呋喃、水的任意一種或 幾種。
[0045] 更優選地，所述步驟a)中所述化合物I酸加成鹽為鹽酸鹽，所述羥胺的酸加成鹽為 鹽酸羥胺，所述溶劑為甲醇。
[0046]所述步驟a)中得到的化合物II精品的采用HPLC面積歸一法測得純度大于98%，化 合物IX質量含量小于〇. 1 %，原料化合物I質量含量小于1.5%。其中，化合物II為Z式構型， 在Z構型條件下才能發生關環反應，所以Z式構型是本發明欲得到的構型，而化合物IX為化 合物II的E式異構體，很難發生關環反應，所以化合物IX屬于雜質，應該控制其含量。
[0048] 優選地，所述步驟b)中得到化合物IV粗品具體包括以下過程:所述化合物II精品 在催化劑、堿、溶劑條件以及氮氣保護下加熱回流反應8~24h，反應結束后，降至室溫，過 濾，洗滌，得到化合物IV粗品；其中，所述催化劑選自碘化鉀、溴化鉀、碘化鈉、溴化鈉、碘化 鋰、溴化鋰中的任意一種或幾種，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳 酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、氨水、