手性γ-仲胺基醇的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及的是一種手性Υ-仲胺基醇的制備方法，具體是一種利用金屬鹽添加 劑提高雙膦-銠配合物催化體系活性，用不對稱催化氫化技術來制備手性Υ -仲胺基醇的 合成方法。
【背景技術】
[0002] 手性Υ-仲胺基醇骨架廣泛存在于多種藥物分子與生理活性分子中，例如度 洛西汀，氟西汀等。鹽酸度洛西汀（Duloxetine)，化學名為（S)-N-甲基-3-(1-萘氧 基）-3-(2-噻吩基）-1-丙胺鹽酸鹽，是由美國禮來公司（Eli Lilly)研發的一種對5-羥 色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，臨床主要用于抑郁癥與焦慮的治療。2013年度全球銷 量約為50億美元，具有廣闊的市場。目前該藥物專利保護即將到期，部分藥物生產商已經 獲得生產許可。
[0003] 目前手性Y-仲胺基醇的獲得主要是通過消旋體拆分的方法，但是傳統的拆分技 術收率低于50%，大量異構體難以利用，導致成本升高和環境污染。利用不對稱氫化技術 合成氨基醇的研究目前比較少。1991年Achiwa教授首次報道了使用（2S，4S)-MCCPM 作為催化劑催化氫化β_仲胺基酮不對稱合成Y-仲胺基醇，得到了 90.8%的ee值 (a) S. Sakuraba, K. Achiwa, Synlettl991, 689. b) S. Sakuraba, K. Achiwa, Chem. Pharm. Bull. 1995, 43, 748.)。2005年張緒穆教授報道了使用DuanPhos-Rh作為催化劑對β -仲 胺基酮底物的不對稱催化氫化，ee值高達99%，TON大于4500 (D. Liu, W. Gao, C. Wang, X. Zhang, Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1687) 〇
[0004] 然而，現有技術中，手性Y-仲胺基醇產物由于N原子的強配位作用導致催化劑失 活以及β-仲胺基酮底物的不穩定性，給β-仲胺基酮的不對稱氫化帶來困難。另外，現有 技術中所存在的手性Υ -仲胺基醇合成步驟較長，需要拆分試劑拆分，而所用拆分試劑昂 貴且具有一定的腐蝕性的問題。
【發明內容】
[0005] 本發明正是為了解決上述現有技術中存在的種種技術問題而完成的。
[0006] 本發明首次通過加入一系列的金屬鹽添加劑來降低產物氮、氧原子對于雙膦-銠 配合物催化劑的競爭性配位，提高催化劑的循環效率，解決現有技術中此類型化合物競爭 性配位的弊端，從根本上達到提高催化劑循環效率，提高催化反應活性以及對映體選擇性 的目的。
[0007] 即，本發明的最重要的發明點在于，本發明者們首次發現了金屬鹽添加劑能夠促 進雙膦-銠配合物對β -仲胺基酮的不對稱催化氫化，從而完成了本發明。
[0008] 通過本發明的制備方法，合成效率得到提高，對映體選擇性高，降低了合成成本， 從而實現了手性Υ-仲胺基醇的工業化合成。
[0009] 本發明是通過以下技術方案實現的。
[0010] 本發明提供一種手性Y -仲胺基醇的制備方法，其特征在于：
[0011] 在溶劑中加入下述通式（1)表示的β -仲胺基酮的酸加成鹽、堿、金屬鹽添加劑以 及雙膦-銠配合物在氫氣氛圍下進行反應，得到下述通式（2)表示的手性γ-仲胺基醇化 合物，
[0012]
[0013] 在通式（1)以及通式（2)中，Ar表示具有或不具有取代基的芳基，R表示烷基或芳 烷基，HY表示酸。
[0014] 本發明的制備方法中優選，在通式⑴以及通式⑵中，Ar為選自苯基、2-甲基 苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4 -甲氧基苯基、2-乙氧基 苯基、3_乙氧基苯基、4_乙氧基苯基、2_氣代苯基、3_氣代苯基、4_氣代苯基、2_氣代苯基、 3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯 基、4_鵬代苯基、1-蔡基、2_蔡基、2_二氣甲基苯基、3_二氣甲基苯基、4_二氣甲基苯基、 2_咲喃基、2 -睡吩基、3, 4--甲氧基苯基、3, 4--甲基苯基、3, 4--氣苯基、3, 4-亞甲氧基 苯基的任意一種，R為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新 戊基、己基、庚基、辛基、芐基中的任意一種。
[0015] 本發明的制備方法中優選，在通式（1)中，HY為選自鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、對 甲苯磺酸、三氟甲磺酸、水楊酸、四氟硼酸、六氟磷酸和六氟銻酸中的任意一種。
[0016] 本發明的手性仲胺基醇的制備方法中優選，雙膦-銠配合物為[Rh(L) (L'）] X，其中，L 為選自下述（R，R)-QuinoxP*、（R，R)-BenzP*、（R，R)-Miniphos、（S，S)-BisP*、 (S，S)-QuinoxP*、（S, S)_BenzP*、（S, S)_Miniphos、（R, R)_BisP* 中的任意一種手性雙膦配 體：
[0018] L'為選自1，5-環辛二稀（簡稱"cod"）或2, 5-降冰片二烯（簡稱"nbd"）的任 意一種輔助雙烯配體，X為選自SbF6或8?4的任意一種陰離子。
[0019] 本發明的手性Y-仲胺基醇的制備方法中優選，所述雙膦-銠配合物與通式（1) 表示的β-仲胺基酮的酸加成鹽的摩爾比例為，雙膦-銠配合物/通式（1)表示的β-仲 胺基酮的酸加成鹽=1/200~1/20000。
[0020] 本發明的手性Υ-仲胺基醇的制備方法中優選，所述金屬鹽添加劑為選自醋酸 鋅、氯化鈰、三氟甲磺酸鋅、氯化銅、醋酸銅、碘化鋅、碘化銅、氯化鋅、硫酸鎂、氯化鐵或氯化 鋁中的任意一種。
[0021] 本發明的手性Υ-仲胺基醇的制備方法中優選，所述堿為選自氫氧化鉀、氫氧化 鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙 胺、醋酸鈉或叔丁醇鉀中的任意一種。
[0022] 本發明的手性Υ -仲胺基醇的制備方法中優選，溶劑為極性溶劑，更優選溶劑為 選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、或三氟乙醇中的任意一種或兩種 以上。
[0023] 本發明的手性仲胺基醇的制備方法中優選，所述氫氣氛圍的氫氣壓力為10~ lOObar，反應溫度為-20°C~100°C，反應時間為1~48小時。
【具體實施方式】
[0024] 本發明的手性仲胺基醇的制備方法，可以用下述反應式表示。
[0025]
[0026] 在本發明的仲胺基醇化合物的制備方法中，反應前后通式（1)以及通式（2) 中的Ar以及R不發生變化。
[0027] 在通式⑴中，HY表示酸。作為用HY表示的酸，可以使用各種與仲胺基形成酸 加成鹽的酸，例如，可以例舉鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟甲磺酸、水楊酸、四 氟硼酸、六氟磷酸、六氟銻酸鹽等。換言之，在本發明的制備方法中，作為通式（1)表示的 β -仲胺基酮的酸加成鹽，可以使用鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟 甲磺酸鹽、水楊酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟磷酸鹽、六氟銻酸鹽等。
[0028] 在通式（1)以及通式（2)中，Ar為具有或不具有取代基的芳基，其中，作為芳基 可以例舉苯基、萘基以及呋喃基、噻吩基等雜環芳基；另外，作為這些芳基上的取代基，可以 例舉烷基、烷氧基、鹵代基、鹵代烷基等，芳基上的這些取代基的數目可以是一個或兩個以 上，另外，芳基上的這些取代基也可以成環。作為本發明中的Ar的具體例，可以例舉如下： 苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯 基、2 -乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氣代苯基、3 -氣代苯基、4-氣代苯基、 2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯 基、3-鵬代苯基、4-鵬代苯基、I-蔡基、2-蔡基、2 -二氣甲基苯基、3-二氣甲基苯基、4-二 氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3, 4-二甲氧基苯基、3, 4-二甲基苯基、3, 4-二氯苯基、 3, 4-亞甲氧基苯基（即，Ar = 3, 4-0CH20C6H3_)等。
[0029] 在通式⑴以及通式（2)中，R表示烷基或芳烷基，優選是碳原子數為1~8的直 鏈或者支鏈的烷基或芳烷基，更優選碳原子數為1~4的直鏈或者支鏈的烷基。作為R的 具體例，可以例舉甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己 基、庚基、辛基、芐基等。
[0030] 在本發明的制備方法中，雙膦-銠配合物[Rh(L) (L'）]X就是催化劑。其中，L為選 自下述（R，R)_QuinoxP*、（R，R)_BenzP*、（R，R)_Miniphos、（S，S)_BisP*、（S，S)-QuinoxP*、 (S, S)_BenzP*、（S, S)_Miniphos、（R, R)_BisP* 中的任意一種手性雙膦配體：
[0032] L'為選自1，5-環辛二稀（簡稱"cod"）或2, 5-降冰片二烯（簡稱"nbd"）的任 意一種輔助雙烯配體，X為選自SbF6或8?4的任意一種陰離子。
[0033] 在本發明的制備方法中，對于堿沒有特別限定，只要是本領域公知的堿，并且使本 發明的不對稱催化氫化反應進行即可。但是，從成本以及現實中容易購得的角度考慮，本發 明中使用的堿優選是氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷 酸鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、三乙胺、醋酸鈉或叔丁醇鉀等。
[0034] 本發明的制備方法中，對于氫氣氛圍的氫氣壓力沒有特別的限定，只要能夠進行 本發明的不對稱催化氫化反應即可。然而，從反應收率以及反應效率的觀點考慮，氫氣氛圍 的氫氣壓力設定為10~l〇〇bar，優選為20~80bar，更優選為20~50bar。
[0035] 本發明的制備方法中，對于溶劑沒有特別的限定，只要該溶劑中能夠溶解反應原 料，并且使本發明的不對稱催化氫化反應進行即可。然而，從反應收率以及反應效率的觀點 考慮，溶劑優選是極性溶劑。其中，優選從乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙 醇、或三氟乙醇中選擇的一種或兩種以上溶劑。作為兩種以上溶劑的混合溶劑，只要根據需 要適當地選擇溶劑種類和配比即可，并沒有特別的限定。
[0036] 本發明的制備方法可以采用攪拌方式進行，對于攪拌速度沒有特別限定，只要能 夠進行本發明的反應即可。
[0037] 本發明的制備方法中，對反應溫度以及反應時間并沒有特別的限定，只要能夠進 行本發明的反應即可。然而，從反應收率以及反應效率的觀點考慮，可以將反應溫度設定 為-20~KKTC，優選0~50°C，更優選25~50°C，進一步優選25~30°C ;并且，反應時 間可以設定為1~48小時，優選1~24小時，更優選6~24小時，進一步優選12~24小 時。
[0038] 本發明的制備方法中，金屬鹽添加劑為選自醋酸鋅、氯化鈰、三氟甲磺酸鋅、氯化 銅、醋酸銅、碘化鋅、碘化銅、氯化鋅、硫酸鎂、氯化鐵和氯化鋁等中的任意一種。
[0039] 在本發明的制備方法中優選，以摩爾比計算時，（通式（1)表示的仲胺基 酮的酸加成鹽：堿：金屬鹽添加劑）為1:(0. 5~2.0) :(0.1~2.0)，優選1:(0. 5~ 2. 0) : (0. 1 ~1. 0)，更優選 1: (0. 5 ~1. 0) : (0. 5 ~1. 0)，特別優選為 1:1:1。
[0040] 在本發明的制備方法中優選，以摩爾比計算時，（雙膦配體-銠配合物/通式（1) 表示的β-仲胺基酮的酸加成鹽）為1/200~1/20000,優選1/500~1/20000,更優選 1/1000 ~1/20000,進一步優選 1/2000 ~1/20000,特別優選 1/10000 ~1/20000。
[0041] 根據本發明的制備方法得到的產物Υ-仲胺基醇化合物的主要構型是由制備方 法中所使用的催化劑（即，雙膦配體-銠配合物）的構型所決定的。換言之，當催化劑的構 型確定的情況下，根據本發明的制備方法得到的產物的主要構型也是確定的。根據本發明 的制備方法得到的產物（即，通式（2)表示的手性Υ-仲胺基醇）的主要構型是R構型或 者S構型。
[0042] 與現有的手性Υ-仲胺基醇的制備方法相比，本發明制備方法具有反應條件溫 和，后處理簡便，手性催化劑易于合成且性質穩定，底物適用性強，產物的產率大幅度提高 等優點。尤其是，與沒有使用金屬鹽添加劑而僅僅使用催化劑的制備方法相比，根據本發明 的制備方法能夠大幅度提高產物的產率。另外，根據本發明的制備方法，產物的對映體過量 性最高可達到99%，光學純度高。本發明為工業化生產手性Υ-仲胺基醇提供了可行的方 法。
[0043] 實施例：
[0044] 下面對本發明的制備方法給出具體實施例。顯然，本發明的保護范圍不限于下述 的實施例。
[0045] 在以下實施例中，將底物（即，通式（1)表示的仲胺基酮的酸加成鹽）用la、 113、1(3、1(1、16、1;1^、]^、111、1;[、1」、11^、11、11]1、111、1〇、1口表示，相應地，將產物（即，通式（2)表 示 Y -仲胺基醇化合物）用 2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、21、2m、2n、2o、2p 表示。
[0046] 另外，在以下實施例中，產率是按照以下計算式進行計算得到的數值。
[0047]
[0048] 另外，理論上對映體過量百分率（以下簡稱"ee值"）是通過以下公式計算得到：
[0049] 對映體過量百分率％= {| [S]_[R] | A[S] + [R])} X100%
[0050] 其中[S]為S構型對映體產物的量，[R]為R構型對映體產物的量。
[0051 ] 在以下實施例中，對映體過量百分率是用過手性HPLC (高效液相色譜）測得的，用 于進行HPLC測量的儀器是島津公司的LC-2010,具體操作條件是：使用日本大賽璐公司生 產的 Daicel Chiralpak 0D_H、Daicel Chiralpak AD-H或者 Daicel Chiralpak 0J-H手性 色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇（體積比）=90/10~97/3,流動相流速為0. 5~1. 2mL/ min，檢測波長為222nm。
[0052] 另外，在以下實施例中，對于合成的產物均測定了核磁共振氫譜OH-NMR)和核磁 共振碳譜（ 13c-nmr)數據，對于未有文獻報道化合物還測定了高分辨率質譜以及紅外數據。
[0053] 另外，在以下實施例中，對于合成之后的每個產物都做過NMR分析以及HPLC分析， 但是對于相同產物，為了簡便起見，只在第一次出現的時候具體記載，以后的記載