一種高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法
【技術領域】
[0001]本發明的實施方式涉及生物醫藥領域，更具體地，本發明的實施方式涉及一種高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法。
【背景技術】
[0002]奧貝膽酸obeticholic acid是一種治療膽汁淤積型肝硬化的新藥，對其應用于臨床的原料藥純度要求較高，而在合成制備過程中，常常會引入其它類似結構的雜質，影響了產品的純度。現有技術專利US2008/0214515 Al公開了采用乙酸乙酯進行重結晶的方法進行純化。文獻JMC 2014,57，937-954也采用了柱層析方法純化的報道;柱層析的工業化應用比較受限；同時直接采用乙酸丁酯結晶的方法對單雜的去除也不徹底，因此現有技術的缺陷需要得到克服，以得到更好的生產工藝。
【發明內容】
[0003]本發明克服了現有技術的不足，提供一種高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法，以期望可以使奧貝膽酸的純化方法更適合于工業化生產。
[0004]為解決上述的技術問題，本發明的一種實施方式采用以下技術方案:
[0005]—種高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法，它是將奧貝膽酸與有機胺成鹽后在有機溶劑中重結晶而獲得高純度奧貝膽酸的方法。
[0006]上述高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法具體包括以下步驟:
[0007]步驟一、將奧貝膽酸粗品在有機溶劑中與有機胺反應獲得奧貝膽酸有機胺鹽；
[0008]步驟二、將所述奧貝膽酸有機胺鹽進行酸調，使其以奧貝膽酸形式重結晶。
[0009]上述高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法中，所述步驟一的具體操作方法是:將奧貝膽酸粗品溶于3?5倍重量的有機溶劑中，并加入5?20的％的有機胺，回流反應2?5h，然后降溫至10?20°C，結晶析出奧貝膽酸有機胺鹽，過濾得到奧貝膽酸有機胺鹽。
[0010]上述高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法中，所述步驟二的具體操作方法是:將奧貝膽酸有機胺鹽溶于水中，向其中加入無機酸至PH值為2.0?3.0，過濾回收奧貝膽酸，再將奧貝膽酸加入到有機溶劑中并加熱溶解，然后降溫至20°C，重結晶析出高純度奧貝膽酸。
[0011]上述高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法中，所述有機胺為苯胺、二苯胺、苯乙胺、三乙胺、乙二胺、二環己胺、二異丙基乙胺或二乙基乙胺。
[0012]上述高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法中，步驟一所述有機溶劑為丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或仲丁醇。
[0013]上述高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法中，步驟二所述有機溶劑為乙酸烷酯，例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸丙酯等。
[0014]上述高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法中，所述無機酸為硫酸或鹽酸。
[0015]上述高純度奧貝膽酸的重結晶純化方法中，所述高純度奧貝膽酸是指純度>98.5%、單雜<0.1%的奧貝膽酸。
[0016]與現有技術相比，本發明的有益效果之一是:本發明所述的純化方法能夠獲得高純度(純度>98.5%、單雜<0.1%)的奧貝膽酸，且方法無需采用柱層析等不能大量生產高純度奧貝膽酸的步驟，因此本發明所述的純化方法更能適應工業化生產。
【具體實施方式】
[0017]為了使本發明的目的、技術方案及優點更加清楚明白，以下結合實施例，對本發明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發明，并不用于限定本發明。
[0018]實施例1
[0019]取10g純度89.6%的奧貝膽酸粗品(單雜大于2%)，按其重量的3倍加入丙酮和按其重量的20%加入三乙胺，加熱回流2h后，開始緩慢降溫至10°C，析出結晶，過濾得到奧貝膽酸有機胺鹽結晶。
[0020]將該奧貝膽酸有機胺鹽結晶用純凈水溶解后用質量百分比為10wt%的稀鹽酸酸化至PH值為2.0，過濾干燥得精制奧貝膽酸。
[0021]將該精制奧貝膽酸用乙酸乙酯加熱溶解，然后降溫至20°C，析出晶體，過濾干燥可得到純度為98.7%的重結晶奧貝膽酸(單雜小于0.1%)，回收率為84.5%。
[0022]實施例2
[0023]取10g純度89.6%的奧貝膽酸粗品(單雜大于2%)，按其重量的4倍加入乙酸乙酯和按其重量的5%加入乙二胺，加熱回流3h后，開始緩慢降溫至15°C，析出結晶，過濾得到奧貝膽酸有機胺鹽結晶。
[0024]將該奧貝膽酸有機胺鹽結晶用純凈水溶解后用奧貝膽酸有機胺鹽質量百分比10%的稀硫酸酸化至pH值為2.5，過濾干燥得精制奧貝膽酸。
[0025]將該精制奧貝膽酸用乙酸丁酯加熱溶解，然后降溫至20°C，析出晶體，過濾干燥可得到純度為98.9 %的重結晶奧貝膽酸(單雜小于0.1 % )，回收率為85.3 %。
[0026]實施例3
[0027]取10g純度89.6%的奧貝膽酸粗品(單雜大于2%)，按其重量的5倍加入仲丁醇和按其重量的10%加入苯乙胺，加熱回流4h后，開始緩慢降溫至20°C，析出結晶，過濾得到奧貝膽酸有機胺鹽結晶。
[0028]將該奧貝膽酸有機胺鹽結晶用純凈水溶解后用奧貝膽酸有機胺鹽質量百分比60 %的稀硫酸酸化至pH值為3.0，過濾干燥得精制奧貝膽酸。
[0029]將該精制奧貝膽酸用乙酸丙酯加熱溶解，然后降溫至20°C，析出結晶，過濾干燥可得到純度為99.1 %的重結晶奧貝膽酸(單雜小于0.1 % )，回收率為82.3%。
[0030]實施例4
[0031]取200g純度89.6%的奧貝膽酸粗品(單雜大于2%)，按其重量的4倍加入乙酸丁酯和按其重量的20%加入二環己胺，加熱回流5h后，開始緩慢降溫至10°C，析出結晶，過濾得到奧貝膽酸有機胺鹽結晶。
[0032]將該奧貝膽酸有機胺鹽結晶用純凈水溶解后用其質量百分比35%的稀硫酸酸化至pH值為2.5，過濾干燥得精制奧貝膽酸。
[0033]將該精制奧貝膽酸用乙酸乙酯加熱溶解，然后降溫至20°C，析出結晶，過濾干燥可得到純度為98.8%的重結晶奧貝膽酸(單雜小于0.1 % )，回收率為84.7%。
[0034]實施例5
[0035]取200g純度89.6%的奧貝膽酸粗品(單雜大于2%)，按其重量的3倍加入乙酸乙酯和按其重量的15%加入苯胺，加熱回流4h后，開始緩慢降溫至10°C，析出結晶，過濾得到奧貝膽酸有機胺鹽結晶。
[0036]將該奧貝膽酸有機胺鹽結晶用純凈水溶解后用其質量百分比10%的稀鹽酸酸化至pH值為2.5，過濾干燥得精制奧貝膽酸。