新的7-酮-6β-烷基膽烷酸衍生物在制備奧貝膽酸以及其在醫藥領域的用圖
【技術領域】
[0001] 本發明設及有機合成和藥物化學領域，具體而言，本發明設及新的7-酬-6 β -燒 基膽燒酸衍生物及其制備方法和制備7-酬-6 α -烷基膽燒酸衍生物的用途。
【背景技術】 陽00引 目前，兩種膽汁酸度Α)受體已經得到確證：類法尼醇X受體（FXR)和G蛋白膽汁 酸偶聯受體（TGR5)受體。
[0003] 類法尼醇X受體（FXR)最初是孤兒核受體（化地an Nuclear Rec巧tors)，其首次 從鼠肝cDNA文庫被鑒定度.Μ化rman等，Cell. 81 :687-693 (1995))，它們是配體激活的轉 錄因子核受體的家族成員，包括類固醇、類視黃醇和甲狀腺激素的受體化J.Mangelsdod 等，Cell. 83 :841-850(1995))。
[0004] W00037077公開了幾種天然型的膽汁酸（特別是碟膽酸、脫氧膽酸、石膽酸 (litocholic acids) W及與牛橫酸和甘氨酸的相關輛合物）結合在一起并W生理濃度激 活FXR，FXR參與調節膽汁酸和膽固醇的內穩態。 陽0化]W002072598公開了類法尼醇X受體激動劑，如通式（A)所示：
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[0007] 其中R'是乙基、丙基或締丙基。特別的是，當R'=乙基的化合物（奧貝膽酸）效 力比最有效的天然FXR激動劑大兩個數量級。
[0008] W002072598公開了用漠乙燒制備奧貝膽酸的方法，但收率低于3. 5%，且使用強 致癌性試劑六亞甲基麟酸酷胺。
[0009] CN101203526A公開了奧貝膽酸的制備方法：7-酬-6 0 -ECDCA(7-酬-6 0 -乙基碟 去氧膽酸）轉化成7-酬-6 α -ECDCA，然后用棚氨化鋼還原制備奧貝膽酸：
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[0011] 此路線中由7-酬-6 β -ECDCA經6-乙基構型轉化制備7-酬-6 α -ECDCA的步驟 轉化率低，并且7-酬-6 α -ECDCA純化困難，該步反應引入的雜質不利于終產物奧貝膽酸的 純化。
[0012] G蛋白膽汁酸偶聯受體（TGR5)受體是一種G蛋白偶聯受體，其已經被識別為是一 種細胞表面受體，對膽汁酸（ΒΑ)進行應答。G蛋白膽汁酸偶聯受體（TGR5) (Strausberg等 人 2002, PNAS 99:16899-16903 ;Takeda 等人 2002,陽BS Lett. 520:97-101)，一種 2002 年 通過在人類基因組數據庫中對孤獨受體的檢索而首次發現的Gs-蛋白-偶聯受體，發現其 在糖尿病中發揮功能。Katsuma等人顯示在膽汁酸刺激（4至5次）后表達TGR5的腸內分 泌細胞分泌 GLP-1 〇(atsuma 等人 2005, BBRC 329:386-390)。TGR5siRNA 減少 GLP-1 分泌， 而TGR5過表達增加 GLP-1分泌。
[0013] G蛋白膽汁酸偶聯受體（TGR5)是一種用于進行代謝疾病的治療的有吸引力的 祀向，其中所述的代謝疾病例如是，肥胖癥，糖尿病W及代謝綜合癥等。已公開的可調 節G蛋白膽汁酸偶聯受體燈GR5)的膽汁酸衍生物可參見W02008091540、W02010059853、 US2014206657。
【發明內容】
[0014] 本發明的第一個方面在于提供了如式（II )所示的7-酬-6 β -烷基膽燒酸衍生 物：
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[0016] 其中，Ri選自Η、任選取代的甲基、任選取代的乙基、任選取代的芐基、娃基或酷基； 在一些實施方式中，Ri優選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、任 選取代的芐基氧基甲基、叔下基氧基甲基、四氨化喃基、四氨巧喃基、Ξ苯基甲基、乙氧基乙 基、1-(2-氯乙氧基）乙基、1-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧基]乙基、締丙基、芐基、對甲氧基節 基、3, 4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對氣芐基、對氯芐基、對漠芐基、2, 6-二 氯基芐基、立甲基娃基、立乙基娃基、立異丙基娃基、二甲基異丙基娃基、二乙基異丙基娃 基、叔下基二甲基娃基、叔下基二苯基娃基、Ξ苯基娃基、Ξ芐基娃基、二苯基甲基娃基、二 叔下基甲基娃基、任選取代的甲酯基、任選取代的乙酷基或任選取代的苯甲酯基；在一些實 施方式中，Ri更優選自Η、Ξ甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基；
[0017] R2選自C1-C8的直連或支鏈烷基；在一些實施方式中，Rz優選自C1-C6的直連或支 鏈烷基；在一些實施方式中，R2更優選C1-C4的直連或支鏈烷基；在一些實施方式中，R 2進 一步優選自甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基；在一些實施方式中，R2更進一 步優選自乙基； 陽0化]Rs選自-OR4或-NRsRe;
[0019] R4選自任選取代的甲基、任選取代的乙基、任選取代的苯基或任選取代的芐基；在 一些實施方式中，R4優選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氨化 喃基、四氨巧喃基、節氧基甲基、乙締基、苯基、芐基或對甲氧基芐基；在一些實施方式中，R4 更優選自甲基、乙基或叔下基；
[0020] Rs或Re獨立地選自H、任選取代的甲基、任選取代的乙基或任選取代的芐基；在一 些實施方式中，R5或Re獨立地優選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、芐基或對甲氧基 芐基；在一些實施方式中，R5或Re獨立地更優選自H、甲基、乙基、叔下基或芐基。
[0021] 在一些實施方式中，本發明所述的式（II )所示的化合物優選：
[0022]
[0023] 其中Ri選自Η、Ξ甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基；
[0024] R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基； 陽02引 Rs選自-OR4或-NRsRe;
[0026] R4選自甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、四氨化喃基、四氨 巧喃基、節氧基甲基、乙締基、苯基、芐基或對甲氧基芐基；
[0027] Re或Re獨立地選自H、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、芐基或對甲氧基芐基。
[0028] 在一些實施方式中，本發明所述的式（II )所示的化合物優選：
[0029]
[0030] 其中Ri選自Η、Ξ甲基娃基、四氨化喃基或乙酷基； 陽ο川 Rz選自乙基； 陽03引 Rs選自-OR4或-NRsRe;
[0033] R4選自甲基、乙基或叔下基；
[0034] Rs或R 6獨立地選自H、甲基、乙基、叔下基或芐基。
[0035] 在一些實施方式中，本發明所述的式（II )所示的化合物優選：
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[0037]
[0038] 本發明的化合物可W通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來制備，包括下 面列舉的【具體實施方式】、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式W及本領域技術 人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限于本發明的實施例。
[0039] 本發明【具體實施方式】的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑須適合于 本發明的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本發明的化合物，有時需要本領域技 術人員在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
[0040] 本領域任何合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團（如本發 明中的氨基）選擇合適的保護基。對于經過訓練的從業者來說，Greene and Wilts的 (Protective Groups In Organic Synthesis,Wiley and Sons, 1991)是運方面的權威。本 發明引用的所有參考文獻整體上并入本發明。
[0041] 可按照本領域中已知的任何合適的方法，監測本文中所述反應。例如，可通過廣譜 方法例如核磁共振波譜（例如電或"C)、紅外光譜、分光光度測定（例如UV-可見光）或質 譜，或通過色譜例如高效液相色譜OffLC)或薄層層析監測產物形成。
[0042] 本發明所述式（II )所示的化合物可由式度-III)所示化合物根據下述路線制 得：
[0043]
W44] Ri、R2、R3的基團定義如本發明前文所示。
[0045] 如上述路線所述，化合物II -a化為Η時）和化合物II -b巧1不為Η時）可由化合 物Β-III為原料合成。化合物Β-III與保護基連接（例如但不僅限于Ξ甲基氯硅烷（TMSC1)) 得Β- II，Β- II與R2= 0反應得Β- I。當R 1為Η時，Β- I直接氨化還原得II -。。當Ri不 為Η時，可由Il-a與Ri-UL為離去基團）反應得Il-b ;或者B-I先與Ri-L反應再氨化還 原得Il-b。
[0046] 所述原料化合物B- III可W通過碟去氧膽酸（CDCA)根據本領域技術人員熟知的方 法經氧化、醋化或者酷胺化反應制得：
[0047]
[0048] 驚奇地發現，本發明所述的式（II)所示化合物可W激活G蛋白膽汁酸偶聯受體 5燈GR5)，可用于制備治療G蛋白膽汁酸偶聯受體燈GR5)介導的疾病或病癥，所述疾病或病 癥包括但不限于糖尿病、葡萄糖耐量異常、空腹葡萄糖異常、空腹血糖異常W及其它疾病。
[0049] 本發明的第二個方面在于提供了一種用式（II )所示化合物制備式（I )所示化 合物7-酬-6 α -烷基膽燒酸衍生物的方法； 陽化0]
[0051] 其中，Ri選自Η、任選取代的甲基、任選取代的乙基、任選取代的芐基、娃基或酷基； 在一些實施方式中，Ri優選自Η、甲基、乙基、丙基、異丙基、叔下基、甲氧甲基、甲硫甲基、任 選取代的芐基氧基甲基、叔下基氧基甲基、四氨化喃基、四氨巧喃基、Ξ苯基甲基、乙氧基乙 基、1-(2-氯乙氧基）乙基、1-[2-(Ξ甲基娃基）乙氧基]乙基、締丙基、芐基、對甲氧基節 基、3, 4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對氣芐基、對氯芐基、對漠芐基、2, 6-二