一種抗菌化合物的制備方法
【專利摘要】本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種抗菌化合物的制備方法，具體而言涉及一種磷酸特地唑胺的制備方法。本發明的制備方法，每一步的中間體及最終產品均具有高純度。另外，采用二異丙胺基亞磷酸二芐酯作為磷酰化試劑，還可避免產生二聚化產物，使得本發明的制備方法具有更高收率。本發明的制備方法路線較短，反應條件溫和，還避免使用劇毒試劑，綠色環保；同時避免使用超低溫反應，操作簡便易制備，生產效率高。因此，本發明的制備方法特別適合工業化生產。
【專利說明】
一種抗菌化合物的制備方法
技術領域
[0001] 本發明屬于醫藥化工領域，涉及一種抗菌化合物的制備方法，具體而言涉及一種 磷酸特地唑胺的新的制備方法。
【背景技術】
[0002] 憐酸特地唑胺（tedizolid phosphate)，（R) _3_(4_(2_(2_ 甲基四唑 _5_ 基）批 啶-5-基）3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯（式I )，該藥用于治療革蘭氏 陽性菌感染，例如急性細菌性皮膚感染、MRSA引起的感染和肺部感染等。
[0003]
[0004]目前，公開的磷酸特地唑胺的制備方法主要有以下兩種：
[0005] 路線1 :CN1894242公開了如下制備方法：
[0006]
[0007] 該路線第一步反應使用有毒的有機錫試劑，第二步縮合反應制備關鍵中間體 (R) -3- (4- (2- (2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮的收 率低至26%，第三步反應制備（R)-[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯 基）-2-氧-5-唑烷基]甲基磷酸雙（四丁基酯）需-78°C下進行，且反應時間長。因此，該 路線總收率低，生產成本高，反應條件苛刻，生成周期長，不適合工業化生產。
[0008] 路線2 :CN102177156公開了如下合成路線：
[0009]
[0010] 該路線通過起始原料合成反應路線長，其中第二步硼化反應需在_72°C低溫進行 且得到的產物4-(芐氧羰基氨基）-2-氟苯硼酸的收率僅為66 %并且很不純，第四步成環反 應操作步驟繁瑣且反應時間長，最后一步磷酸化采用劇毒的發煙液體三氯氧磷。因此，該路 線也不適合工業化大規模生產。
[0011] 現有技術公開的磷酸特地唑胺的合成方法存在諸多缺陷，因此仍需制備磷酸特地 唑胺的新方法。
【發明內容】
[0012] -方面，本發明提供一種式I化合物的制備方法，包括：在三氟乙酸的存在下，式 W化合物進行反應，
[0013]
VII I
[0014] 應當理解，本發明的式W化合物亦涵蓋芐基上的苯環被單取代或多取代的化合 物，只要上述反應能夠進行即可，所述取代基包括但不限于鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、磺 醜基、疏基、二氣甲基、硝基、苯基、芐基、節氧基、批陡基、脈陡基、輕甲基、輕乙基、輕丙基、 任選被鹵素或CfQ烷氧基取代的C 烷基、任選被鹵素或C 烷氧基取代的C 燒氧 基、Ci-Q烷硫基、C 烷氧基羰基、C 烷基羰基、C 烷基氨基、C ^(^烷基羰基氧基、 C3_C7環烷基、C 3_C7環烷氧基或C 3-(]7環烷基甲氧基。
[0015] 式I化合物的制備可以根據需要選擇合適的溶劑進行反應，所述溶劑選自二氯甲 烷、三氯甲烷、四氯化碳、水、（：廣(：8的醇、1，4-二氧六環、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁 酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲 苯、DMF、DMAC或DMS0的一種或幾種的混合溶劑，優選為二氯甲烷。
[0016] 任選的，式I化合物的制備進一步包括將反應產物用有機溶劑純化的步驟，所述 有機溶劑包括但不限于石油醚、乙醚、異丙醚、環己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、Ci~ cs的醇、1，4-二氧六環、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫 呋喃、乙腈、苯、甲苯或二甲苯的一種或幾種的混合溶劑。在本發明的一個具體實施方案中， 所述有機溶劑為乙醇。
[0017] 再一方面，本發明提供一種式W化合物的制備方法，包括：式V化合物和式VI化合 物在催化劑、氧化劑存在下進行反應，
[0018]
Vf
[0019] 其中RJPR2各自獨立地選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或 叔丁基；或者&和R 2各自獨立地選自任選被鹵素、c「C4的烷基或C「C4的烷氧基取代的苯 基；或者&和R2各自獨立地選自任選被鹵素 、c i-C4的烷基或C ^匕的烷氧基取代的芐基。 優選&和R 2同時為異丙基或乙基，最優選R JP R 2同時為異丙基。 N^/CN
[0020] 其中所述催化劑選自1H-四氮唑或〈\ If 優選為1H-四氮唑。 N^'CN ?
[0021] 其中所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸（mCPBA)、雙氧水、過氧乙酸、過氧苯甲酸或 叔丁基過氧化氫（TBHP)，優選為間氯過氧苯甲酸（mCPBA)。
[0022] 式W化合物的制備可以根據需要選擇合適的溶劑進行反應，所述溶劑選自水、 (；~Cs的醇、1，4_二氧六環、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、環己 酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMS0中的一 種或幾種的混合溶劑。在本發明的一個具體實施方案中，溶劑為二氯甲烷。所述式VI化合 物可以通過市售獲得，也可以通過現有技術的方法制備得到，例如通過如下方法制備，
[0023]
VI "
[0024] 在本發明的一個具體實施方案中，式VI化合物為二異丙氨基亞磷酸二芐酯（式 II )，
[0025]
[0026] 應當理解，本發明的式VI化合物或式II化合物亦涵蓋芐基上的苯環被單取代或 多取代的化合物，所述取代基包括但不限于鹵素、羥基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巰基、三 氟甲基、硝基、苯基、芐基、芐氧基、吡啶基、哌啶基、羥甲基、羥乙基、羥丙基、任選被鹵素或 CfC6烷氧基取代的C 烷基、任選被鹵素或C 烷氧基取代的C 烷氧基、C 烷硫 基、CfC6烷氧基羰基、C 烷基羰基、C 烷基氨基、C 烷基羰基氧基、C 3-(：7環烷基、 C3_C7環烷氧基或C 3-(]7環烷基甲氧基。
[0027] 又一方面，本發明提供一種式V化合物的制備方法，包括：
[0028] (1)式III化合物與硼化試劑在鈀催化劑和堿存在下進行反應，
[0029] (2)步驟（1)的產物與式IV化合物在鈀催化劑和堿存在下進行反應，
[0030]
[0031] 其中XJP X 2各自獨立地選自F、Cl、Br或I，優選為Br或I，最優選為Br。
[0032] 在本發明的一個具體實施方案中，式III化合物為（5R)-3_(4-溴-3-氟苯 基）-5-羥甲基噁唑烷-2-酮。
[0033] 在本發明的一個具體實施方案中，式IV化合物為5-溴-2-(2-甲基-2H-四 唑-5-基）吡啶。
[0034] 所述步驟⑴的硼化試劑選自聯硼酸頻那醇酉丨
， 三異 ' Λ Λ
、 、、 ，一 .、 丙基硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，優選為聯硼酸頻那醇酯、
Η 更優選為聯硼酸頻那醇酯。 Η， L〇〇35」所述步驟（1)的鈀催化劑選自[1，Γ -雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲 烷絡合物、？(1腫113)4、？(1((^)2、？(1(：1 2((^^)、？(12((^)3或？(1((^)2，優選為[1，1'-雙（二 苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物。
[0036] 所述步驟（2)的鈀催化劑選自[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲 烷絡合物、？(1腫113)4、？(1((^)2、？(1(：1 2((^^)、？(12((^)3或？(1((^)2，優選為[1，1'-雙（二 苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物。
[0037] 應當理解，本發明的鈀催化劑還可以是各種鈀催化劑與配體制備的各種鈀配合 物化合物，所述配體包括但不限于 PCy3、AsPh3、n-Bu3P、（MeO)3P、Ph 2P(CH2)2PPh2(dppe)或 Ph2P (CH2) 3PPh2 (dppp)。
[0038] 所述步驟（1)的堿選自（；~Cs的醇鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、 叔丁醇鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一種或多種，優選為醋酸鉀。
[0039] 所述步驟（2)的堿選自（；~Cs的醇鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、 叔丁醇鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一種或多種，優選為碳酸銫。
[0040] 式V化合物的制備可以根據需要選擇合適的溶劑進行反應，所述溶劑包括但不限 于水、Ci~C s的醇、1，4-二氧六環、甲酸、乙酸、丁酸、戊酸、丙酮、丁酮、戊酮、環戊酮、己酮、 環己酮、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMS0或 NMP的一種或幾種的混合溶劑。在本發明的一個具體實施方案中，步驟（1)的溶劑為DMS0， 步驟（2)的溶劑為1,4-二氧六環和水的混合溶劑。
[0041] 任選地，步驟（1)和步驟（2)的反應可以在隊或氬氣的保護下進行。
[0042] 另一方面，本發明提供一種式I化合物（磷酸特地唑胺）的制備方法，包括：
[0043] i)式III化合物與硼化試劑在鈀催化劑和堿存在下進行反應，
[0044] ii)步驟i)的產物與式IV化合物在鈀催化劑和堿存在下進行反應制備式V化合 物，
[0045] iii)式V化合物和式VI化合物在催化劑、氧化劑存在下進行反應制備式W化合 物，
[0046] iv)式W化合物在三氟乙酸存在下進行反應制備式I化合物，
[0047]
[0048] 其中XJP X 2各自獨立地選自F、Cl、Br或I，優選為Br或I，最優選為Br ;
[0049] 其中札和1?2各自獨立地為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基 或叔丁基；或者&和R 2各自獨立地選自任選被鹵素 、C i-C4的烷基或C ^匕的烷氧基取代的 苯基；或者&和1?2各自獨立地選自任選被鹵素、c「C4的烷基或C「(：4的烷氧基取代的芐基。 優選&和R 2同時為異丙基或乙基，最優選R JP R 2同時為異丙基；
[0050] 所述步驟i)的硼化試劑選自聯硼酸頻那醇酯
三異 丙基硼酸酯、三丙基硼酸酯、三甲基硼酸酯或三乙基硼酸酯，優選為聯硼酸頻那醇酯、
更優選為聯硼酸頻那醇酯；
[0051] 所述步驟i)的鈀催化劑選自[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷 絡合物、？(1腫113)4、？(1((^)2、？(1(：12((^^)、？(1 2((^)3或？(1((^)2，優選為[1，1'-雙（二苯 基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物；
[0052] 所述步驟i)的堿選自的醇鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、叔 丁醇鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三 乙胺、二乙胺或乙二胺中的一種或多種，優選為醋酸鉀。
[0053] 所述步驟ii)的鈀催化劑選自[1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲 烷絡合物、？(1腫113)4、？(1((^)2、？(1(：1 2((^^)、？(12((^)3或？(1((^)2，優選為[1，1'-雙（二 苯基膦）二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物；
[0054] 所述步驟ii)的堿選自Ci~Cs的醇鈉、碳酸銫、碳酸鋰、氫化鈉、氨基鈉、丁基鋰、 叔丁醇鋰、LDA、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鈉、醋酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、 三乙胺、二乙胺或乙二胺中的一種或多種，優選為碳酸銫。
[0055] 所述步驟iii)的催化劑為1H-四氮唑或
優選為1H-四氮唑。
[0056] 所述步驟iii)的氧化劑選自間氯過氧苯甲酸（mCPBA)、雙氧水、過氧乙酸、過氧苯 甲酸或叔丁基過氧化氫（TBHP)，優選為間氯過氧苯甲酸（mCPBA)。
[0057] 本發明所述的"dppf"為1，Γ-雙（二苯基膦）二茂鐵。
[0058] 本發明所述的"dba"為二亞芐基丙酮。
[0059] 本發明所述的" PCy3 "為三環己基膦。
[0060] 本發明所述的"dppe"為1，2-雙（二苯基膦）乙烷。
[0061] 本發明所述的"dppp"為1，3-雙（二苯基膦）丙烷。
[0062] 本發明的制備方法，每一步的中間體及最終產品均具有高純度。另外，采用二異丙 胺基亞磷酸二芐酯作為磷酰化試劑，還可避免產生二聚化產物，使得本發明的制備方法具 有更高收率。本發明的制備方法路線較短，反應條件溫和，還避免使用劇毒試劑，綠色環保； 同時避免使用超低溫反應，操作簡便易制備，生產效率高。因此，本發明的制備方法特別適 應工業化生產。
【具體實施方式】
[0063] 本發明通過以下實施例，它們僅僅是實施例，并不限制本發明，凡是基于本發明所 實現的技術，均屬于本發明的范圍。
[0064] 實施例1(R)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）3-氟苯基）-5-羥甲基 噁唑烷-2-酮（式V化合物）的制備
[0065] 250ml反應瓶中加入DMSO(lOOml)，（5R)-3-(4-溴-3-氟苯基）-5-羥甲基噁唑 燒-2-酮（10g，34. 5mmol)、聯硼酸頻那醇酯（17. 52g，69mmol)、[1，Γ -雙（二苯基膦）二 茂鐵]二氯化把二氯甲燒絡合物（1.41g，L73mmol)和醋酸鉀（13.5g，138mmol)，氮氣保護 下，升溫至80°C，反應14小時。停止加熱，降至室溫，水/乙酸乙酯萃取3次，合并有機層， 有機層用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，抽濾濃縮。
[0066] 將上述步驟的濃縮產物加入到250ml反應瓶中，加入1,4-二氧六環（100ml)、 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶（8. 28g，34. 5mmol)、[1，1'-雙（二苯基膦）二 茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物（〇. 56g，0. 69mmol)和碳酸銫水溶液（50ml，含33. 72g碳 酸銫，103. 5mmol)，氮氣保護下，升溫至70°C，反應3小時，加入二氯甲烷萃取。分離所得的 有機相用飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉脫水、過濾、真空濃縮并通過柱色譜純化，得到10. 6g 固體，收率83. 0%，HPLC檢測純度為98. 34% (面積歸一化法）。
[0067] 4 NMR(500MHz，DMS0-d6) : δ 8. 9328(s，1H)，8. 2019(m，2H)，7. 7153(m，2H)，7. 5227 (m, 1H), 5. 1824 (t, 1H), 4. 7675 (m, 1H), 4. 4782 (s, 3H), 4. 1671 (t, 1H), 3. 9184 (m, 1H), 3. 720 3(m，1H)，3. 6122(m，1H) 〇
[0068] 13CNMR(125MHz，DMS0-d6):Sl63.75，159.1925，154.147，149.235，144.983，140. 434, 136. 91, 131. 475, 130. 69, 121. 918, 118. 483, 113. 89, 105. 292, 73. 314, 61. 507, 45. 907 ,39. 519〇
[0069] ESI-MS[M+H] + :371. 1264。
[0070] 實施例2(R)_[3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基）吡啶-5-基）-3-氟苯 基）-2-氧-5-唑烷基]甲基磷酸雙（芐基酯）（式W化合物）的制備
[0071] 500ml三口瓶中加入二氯甲烷（100ml)、1H-四氮唑（5. 97g，85. 2mmol)和式V化合 物（10. 5g，28. 4mmol)，控溫在30°C以下滴加二異丙胺基亞磷酸二節酯（19. 6g，56. 8mmol), 保持溫度在25~301：反應301^11。降溫至0~101：，加入85%間氯過氧苯甲酸（8.088， 39. 8mmol)，5 ~10°C反應 30min。
[0072] 反應液依次用飽和似!10)3洗滌兩次，飽和NaCl洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾， 濃縮，通過柱色譜純化，得到14. 89g標題化合物，收率83. 1 %，HPLC檢測純度為99. 62 % (面積歸一化法）。
[0073] 4 NMR(500MHz，DMS0-d6) : δ 8. 9318(s，1H)，8. 241(m，1H)，8. 1938(m，1H)，7. 7457( t, 1H), 7. 6669 (m, 1H), 7. 4924 (m, 1H), 7. 3442 (m, 10H), 5. 0336 (m, 5H), 4. 4859 (s, 3H), 3. 306 3(m，3H)，3. 9175(m，1H)。
[0074] 13C NMR(125MHz, DMS0-d6) :δ 163. 811, 159. 234, 153. 752, 149. 343, 145. 068, 140. 087, 137. 079, 135. 778, 131. 5, 13 0. 75, 128. 358, 127. 733, 122. 037, 118. 804, 114. 055, 105. 463, 70. 977, 68. 741, 67. 288, 45. 698, 39. 53。
[0075] ESI-MS[M+H] + : 631. 1852。
[0076] 實施例3磷酸特地唑胺（式I化合物）的制備
[0077] 500ml反應瓶中加入二氯甲烷（50ml)，三氟乙酸（55ml)，式W化合物（12g)，40~ 45°C，攪拌溶解，反應16小時。40~45°C減壓濃縮至無液體流出，加入80ml無水乙醇攪拌 3小時，過濾，濾餅用18ml無水乙醇洗滌，濾餅于40~45°C真空干燥16小時，得8. 14g標 題化合物，收率95. 0%，HPLC檢測純度為99. 23% (面積歸一化法）。
[0078] 4 NMR(500MHz，DMS0-d6) : δ 8. 9367 (s，1H)，8. 2052 (m，2H)，7. 72 (m，2H)，7. 5162 (m ,1H), 4. 99 (m, 1H), 4. 4961 (s, 3H), 4. 2546 (t, 1H), 4. 1714 (m, 1H), 4. 1035 (m, 1H), 3. 9521 (m, 1H)。
[0079] 13C NMR(125MHz, DMS0-d6) :δ 163. 854, 159. 2905, 153. 925, 149. 382, 145. 069, 140. 286, 137. 083, 131. 558, 130. 87, 12 2. 044, 118. 764, 114. 079, 105. 509, 71. 467, 65. 457, 45. 833, 39. 549〇
[0080] ESI-MS m/z[M+H] +:451. 0927〇
【主權項】
1. 一種式I化合物的制備方法，包括：在Η氣己酸的存在下，式νπ化合物進行反應，2. 權利要求1的制備方法，其中反應溶劑選自二氯甲焼、Η氯甲焼、四氯化碳、水、Cl~ Cs的醇、1，4-二氧六環、甲酸、己酸、了酸、戊酸、丙麗、了麗、戊麗、環戊麗、己麗、環己麗、己 離、己酸己醋、己酸了醋、四氨巧喃、己臘、苯、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC或DMSO的一種或幾種 的混合溶劑。3. 權利要求2的制備方法，進一步包括將反應產物用有機溶劑純化的步驟。4. 權利要求1-3中任一項的制備方法，還包括：式V化合物和式VI化合物在催化劑、氧 化劑存在下進行反應，制備得到式W化合物，其中Ri和R 2各自獨立地選自甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔了 基；或者Rl和R 2各自獨立地選自任選被因素 、C 的烷基或C 的烷氧基取代的苯基； 或者Ri和R 2各自獨立地選自任選被因素 、C 1-C4的烷基或C 1-C4的烷氧基取代的予基， 其中所述催化劑選自1H-四氮哇或其中所述氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、雙氧水、過氧己酸、過氧苯甲酸或叔了基過氧化 氨。5. 權利要求4的制備方法，還包括W下步驟來制備式V化合物： (1) 式III化合物與測化試劑在鉛催化劑和堿存在下進行反應， (2) 步驟（1)的產物與式IV化合物在鉛催化劑和堿存在下進行反應，其中Xi和X2各自獨立地選自F、C1、化或I， Η異丙基測酸醋、Η丙 其中所述步驟（1)的測化試劑選自聯測酸頻郝醇醋、、' 基測酸醋、Η甲基測酸醋或Η己基測酸醋， 其中所述步驟（1)的鉛催化劑選自雙（二苯基麟）二茂鐵]二氯化鉛二氯甲 焼絡合物、Pd (PPhs) 4、Pd (OAc) 2、PdClz (dppf)、Pdz (化曰)3或 Pd (化曰）2， 其中所述步驟（1)的堿選自Cl~Cs的醇鋼、碳酸錐、碳酸裡、氨化鋼、氨基鋼、了基裡、 叔了醇裡、LDA、氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、醋酸鋼、醋酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、 Η己胺、二己胺或己二胺中的一種或多種， 其中所述步驟（2)的鉛催化劑選自[1，Γ-雙（二苯基麟）二茂鐵]二氯化鉛二氯甲 焼絡合物、Pd (PPhs) 4、Pd (OAc) 2、PdClz (dppf)、Pdz (化曰)3或 Pd (化曰）2， 其中所述步驟（2)的堿選自Cl~Cs的醇鋼、碳酸錐、碳酸裡、氨化鋼、氨基鋼、了基裡、 叔了醇裡、LDA、氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、醋酸鋼、醋酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、 Η己胺、二己胺或己二胺中的一種或多種。6. 權利要求5的制備方法，其中X 1選自化，X 2選自化。7. 權利要求5的制備方法，其中步驟（1)的測化試劑選自聯測酸頻郝醇醋，步驟（1)的 鉛催化劑選自[1，1'-雙（二苯基麟）二茂鐵]二氯化鉛二氯甲焼絡合物，步驟（1)的堿選 自醋酸鐘。8. 權利要求5的制備方法，其中步驟似的鉛催化劑選自[1，Γ -雙（二苯基麟）二茂 鐵]二氯化鉛二氯甲焼絡合物，步驟（2)的堿選自碳酸錐。9. 一種式I化合物的制備方法，包括： i) 式III化合物與測化試劑在鉛催化劑和堿存在下進行反應， ii) 步驟i)的產物與式IV化合物在鉛催化劑和堿存在下進行反應制備式V化合物， iii) 式V化合物和式VI化合物在催化劑、氧化劑存在下進行反應制備式W化合物， iv) 式W化合物在Η氣己酸存在下進行反應制備式I化合物，其中Xi和X 2各自獨立地選自F、Cl、化或I， 其中Ri和R 2各自獨立地選自甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、仲了基、異了基或叔了 基；或者Ri和R 2各自獨立地選自任選被因素 、C 1-C4的烷基或C 1-C4的烷氧基取代的苯基； 或者Rl和R 2各自獨立地選自任選被因素 、C 的烷基或C 的烷氧基取代的予基。10.權利要求9的制備方法，其中 所述步驟i)的測化試劑選自聯測酸頻郝 醇 醋 、Ξ異丙基測酸醋、Η丙基測酸醋、Η甲 ?S 基測酸醋或Η己基測酸醋， 所述步驟i)的鉛催化劑選自[1，1'-雙（二苯基麟）二茂鐵]二氯化鉛二氯甲焼絡合 物、Pd 任化3) 4、Pd (OAc) 2、PdClz (dppf)、Pdz (dba) 3或 Pd (化曰）2， 所述步驟i)的堿選自Cl~Cs的醇鋼、碳酸錐、碳酸裡、氨化鋼、氨基鋼、了基裡、叔了 醇裡、LDA、氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、醋酸鋼、醋酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、Η己 胺、二己胺或己二胺中的一種或多種， 所述步驟ii)的鉛催化劑選自雙（二苯基麟）二茂鐵]二氯化鉛二氯甲焼絡 合物、Pd 任化3) 4、Pd (OAc) 2、PdClz (dppf)、Pdz (dba) 3或 Pd (化曰）2， 所述步驟ii)的堿選自Cl~Cs的醇鋼、碳酸錐、碳酸裡、氨化鋼、氨基鋼、了基裡、叔了 醇裡、LDA、氨氧化鋼、氨氧化鐘、碳酸鋼、碳酸鐘、醋酸鋼、醋酸鐘、碳酸氨鋼、碳酸氨鐘、Η己 胺、二己胺或己二胺中的一種或多種， 所述步驟iii)的催化劑選自1Η-四氮哇國所述步驟iii)的氧化劑選自間氯過氧苯甲酸、雙氧水、過氧己酸、過氧苯甲酸或叔了 基過氧化氨。
【文檔編號】C07D413/14GK105837633SQ201510014000
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2015年1月12日
【發明人】朱益忠, 張喜全, 劉飛, 顧紅梅, 朱波, 湯劍秋, 湯松, 王路路
【申請人】正大天晴藥業集團股份有限公司