通過使用β-氯環戊烷的親水性酯前藥減少中心角膜增厚的制作方法
【專利摘要】本文提供用于治療青光眼的組合物和方法。具體地說，提供下式的親水性酯前藥以及其減少中心角膜增厚的用途。
【專利說明】通過使用e-氯環戊燒的親水性醋前藥減少中心角膜増厚
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請是2013年8月23日提交的美國申請序列號13/974,975的部分繼續申請，所 述申請要求2012年8月27日提交的美國臨時申請序列號61/693,437的權益，所述申請都W 引用的方式整體并入本文。 發明領域：
[0003] 本發明設及氨基-氧代烷基醋前藥及其在降低眼內壓和治療青光眼中的用途。
[0004] 發明背景：
[0005] 青光眼是世界上失明的主要原因之一，在美國有超過二百五十萬人患有所述疾病 并且有數百萬更多處于發展青光眼的風險中。隨著人口老齡化，患有青光眼的個體的數目 將繼續增長，因為老年人正不成比例地受影響。
[0006] 基于其病因學，青光眼可被分類成原發性青光眼和繼發性青光眼。原發性青光眼， 也稱為先天性青光眼，可W在沒有其他眼部病狀的情況下發生并且其潛在病因未知。然而， 已知的是，在原發性青光眼中觀察到的眼內壓（I0P)的升高是由眼睛的房水外流受阻引起。 繼發性青光眼是由另一種預先存在的眼部疾病引起，所述眼部疾病如葡萄膜炎、眼內腫瘤、 增大性白內障（enlarged cataract)、中央視網膜靜脈阻塞、眼外傷、手術程序和眼內出血。 通常，房水由后房外流向前房并隨后流入施累姆氏管的過程中受到的任何干擾都會導致繼 發性青光眼。
[0007] 用于青光眼的當前治療目標在于通過減少所產生的房水的量或可替代地通過使 用機械手段增強流體流出眼睛來降低眼睛中的壓力。用于治療青光眼的局部施加的藥劑包 括縮瞳劑(例如Isop化⑩I；.品（Carpine)、〇cusert?、Pilocar?和削〇pine@)和腎上腺素 (例如邱ifiin⑩和Propine?)，其增加流體外流;郎且斷劑（例如Betagan?、Betimol?、 技e的ptic液、Ocupress飯、Timoptic夠、Optipranalol·?)、碳酸酢酶抑制劑和α腎上腺素 能激動劑（例如Alphagan液、lopidine⑥、Tmsop協;），其減少流體的量；W及前列腺素 類似物(例如LumigaiT貨、民escuia飯、Travatan夠、Xalatan取），其通過第二引流途徑增 加流體外流。
[000引用于治療青光眼的眼用組合物的局部施加要求藥物滲透通過角膜且進入包含房 水的前房，其然后引流至常規外流途徑中。通過在施萊姆管和葡萄膜-鞏膜途徑中起作用的 藥物降低眼內壓。藥物滲透穿過角膜要求疏水性特性與親水性特性的平衡。為了擴散至角 膜中，藥物必須是在非極性介質中足夠可溶的，并且它必須是在水性介質中足夠可溶的W 便擴散出角膜進入房水。
[0009]用于治療青光眼的潛在有用的藥物可作為前藥醋遞送。使用酶裂解(例如在角膜 中）W再生活性化合物的前藥醋可增強藥物滲透穿過角膜進入前房。然而，許多醋過于疏水 性而不能擴散出角膜的相對非極性外層且進入房水。此外，運類化合物經常不足夠可溶來 在水溶液中配制。在本領域中需要具有滲透穿過角膜進入前房的能力的眼用組合物。同時， 運類組合物需要展示足夠的親水性特性w在水溶液中配制且在前房中可溶。本文提供了解 決本領域中的運些和其他需求的組合物和方法。
[0010] 發明概述；
[0011] -方面，提供一種化合物，其具有下式：
[0012]
[0013] 其中；
[0014] X是邸2邸2、順式-CH=CH、內亞芳基（interay 1 ene)、CH2S、邸2〇或烘，
[00巧]Y是打-C3烷基、o、s、單鍵、雙鍵或嚷吩，
[0016] Z是內亞芳基、打-C3烷基、SC出、0C出、單鍵或雙鍵，
[0017] U是0、C1、H-化、H-H、H-OH、H-C1、H-F或H-CN，并且其中虛線鍵表示單鍵或雙鍵，
[001引 R1獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基和打-〔6徑基烷基、-OH和
[0019] R2獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基、打-C6徑基烷基和-OH，
[0020] R3獨立地是H、Ci-C6烷基和。-CsH基烷基、-OH或R，
[0021] η 是 0-8,
[0022] γ?是C = 0或單鍵，
[0023] Zi 是N、NH、NH2、CH2或-OH
[0024] nl是0-2，
[0025] R是H、烷基和C出0H，
[00%] Ar是被單取代、二取代或Ξ取代的芳基或雜芳基且被選自由W下組成的組取代： Cl - C6烷基、徑基烷基、芳基、面素、OR、C的、C (0) r4、C0的、S02N (R4) 2、S〇2畑2、N02和CN，其中所述 取代的化合物可相同或不同；
[0027] R4是H、Ci-C6烷基和烷基芳基或獨立地選自H、Ci-C6烷基和烷基芳基。
[0028] 另一方面，提供一種眼用藥物組合物，其包含本文和其實施方案提供的化合物W 及藥學上可接受的載體。
[0029] 另一方面，提供一種治療人中的眼科疾病的方法。所述方法包括向有需要的受試 者施用治療有效量的本文和其實施方案提供的化合物。
[0030] 另一方面，提供一種減少角膜增厚的方法。所述方法包括向有需要的受試者施用 治療有效量的本文和其實施方案提供的化合物。
[0031] 發明詳述：
[0032] I.定義
[0033] 本文使用的縮寫具有其在化學和生物學領域中的常規含義。根據在化學領域已知 的化學價的標準規則對本文所示的化學結構和化學式進行構建。
[0034] 在通過其常規化學式(從左至右書寫）規定取代基團的情況下，其同樣涵蓋從右到 左書寫結構得到的化學上相同的取代基，例如，-C出0-等同于-0C出-。
[0035] 術語"烷基"本身或作為另一個取代基的部分，除非另有說明，否則意指直鏈（即， 非支鏈的）或支鏈的鏈，或其組合，其可為完全飽和的（在本文被稱為"飽和烷基"）、單或多 不飽和的并且可包括二價和多價基團、具有指定的碳原子數（即，Ci-Cio意指一至十個碳）。 在一些實施方案中，作為本文提供的化合物的取代基提出的所有烷基是飽和烷基。飽和控 基的實例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、叔下基、異下基、仲下基、其 同系物和異構體(例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等）的基團。不飽和烷基是具有一個 或多個雙鍵或Ξ鍵的烷基。"烷氧基"是經由氧接頭(-0-)連接至分子的其余部分的烷基。 "燒硫基"是經由硫接頭(-S-)連接至分子的其余部分的烷基。"面代烷氧基"是被面素取代 的烷氧基。當面素是氣時，其在本文被稱為"氣烷氧基"。術語"烷基"包括飽和烷基、締基和 烘基。飽和烷基可具有1至10或1至6個碳原子。術語"締基"本身或作為另一個取代基的部 分，除非另有說明，否則意指具有一個或多個雙鍵的直鏈（即，非支鏈的）或支鏈的控鏈(例 如，兩個至十個或兩個至六個碳原子）。不飽和烷基的實例包括但不限于乙締基、2-丙締基、 己豆基、2-異戊締基、2-( T二締基）、2，4-戊二締基、3- (1，4-戊二締基)等。術語"烘堂'本身 或作為另一個取代基的部分，除非另有說明，否則意指具有一個或多個Ξ鍵的直鏈（即，非 支鏈的）或支鏈的控鏈(例如，兩個至十個或兩個至六個碳原子）。烘基的實例包括但不限于 乙烘基、1-丙烘基和3-丙烘基、3-下烘基等。
[0036] 術語"亞烷基"、"亞締基"和"亞烘基"本身或作為另一個取代基的部分意指衍生自燒 基、締基或烘基的二價基團，如所例示但不限于，亞甲基、亞乙基、-冊冊冊冊-、亞乙締基等。
[0037] 如本文所用的術語"氨基"意指-N出。如本文所用的術語"簇基"意指-C00H。
[0038] 術語"雜烷基"本身或與另一個術語組合，除非另有說明，否則意指穩定的直鏈或 支鏈或其組合，其包括至少一個碳原子和選自由〇、N、P、Si或S組成的組的至少一個雜原子， 并且其中氮和硫原子可任選地被氧化，并且氮雜原子可任選地被季胺化。雜原子〇、N、P和S 和Si可置于雜烷基的任何內部位置或烷基連接到分子的其余部分所處的位置處。實例包括 但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-C 出、-CH2-CH2-N (邸3) -C 出、-CH2-S-CH2-CH3、-C 出- C出、-S (0) -C出、-CH2-CH2-S (0) 2-C 出、-CH=CH-0-C出、-S i (C出）3、-CH2-CH=N-0C出、-CH=CH- N(C曲）-C曲、-0-C曲、-0-C此-C曲和-CN。最多兩個雜原子可W是連續的，如，例如，-C此-NH- 0邸3。類似地，術語"雜亞烷基"本身或作為另一個取代基的部分意指衍生自雜烷基的二價基 團，如所例示但不限于-C出-C比-S-C比-C比-和-C比-S-C出-C比-NH-C出-。對于雜亞烷基，雜原子 還可占據一個或兩個鏈末端(例如，亞烷基氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氨基、亞烷基二氨基 等）。如上所述，如本文所用的雜烷基包括通過雜原子連接至分子的剩余部分的那些基團。
[0039] 術語"環烷基"和"雜環烷基"本身或與其他術語組合，除非另有說明，否則分別表 示"烷基"和"雜烷基"的非芳香族環狀型式（例如，具有4至8個環原子）。另外，對于雜環燒 基，雜原子可占據雜環連接至分子的其余部分所處的位置處。雜環烷基可包括選自N、0或S (〇)n，的一個或兩個環雜原子，其中η'是0至2的整數，剩余環原子是碳。雜環烷基或環烷基環 任選地稠合至如本文定義的一個或多個芳基或雜芳基環(例如，其中芳基和雜芳基環是單 環的）。稠合至單環芳基或雜芳基環的雜環烷基或環烷基環可在本申請中被稱為"雙環雜環 烷基"環或"雙環環烷基"環。此外，在雜環烷基環中的一個或兩個環碳原子可任選被-C0-基 團置換。更確切的說，術語雜環烷基包括但不限于化咯烷基、贓晚基、高贓晚基、2-氧代化咯 烷基、2-氧代贓晚基、嗎P林代、贓嗦基、四氨R比喃基、硫代嗎嘟代、二氨嗎I噪基等。當雜環烷基 環為不飽和的時，它可包含一個或兩個環雙鍵，條件是所述環不是芳香族的。當雜環烷基包 含至少一個氮原子時，它在本文中也可被稱為雜環氨基并且是雜環烷基的子集。當雜環燒 基為飽和環并且未被稠合至如上所述的芳基或雜芳基環上時，它在本文中可被稱為飽和單 環雜環烷基。環烷基的實例包括但不限于:環丙基、環下基、環戊基、環己基、1-環己締基、3- 環己締基、環庚基等。雜環烷基的實例包括但不限于：1-(1，2,5,6-四氨化晚基）、1-贓晚基、 2- 贓晚基、3-贓晚基、4-嗎嘟基、3-嗎嘟基、四氨巧喃-2-基、四氨巧喃-3-基、四氨嚷吩-2- 基、四氨嚷吩-3-基、1-贓嗦基、2-贓嗦基等。"亞環烷基"和"亞雜環烷基"獨自或作為另一個 取代基的部分分別意指衍生自環烷基和雜環烷基的二價基團。
[0040] 術語"面代"或"面素"本身或作為另一個取代基的部分，除非另有說明，否則意指 氣、氯、漠或艦原子。另外，如"面代烷基"的術語意指包括單面代烷基和多面代烷基。例如， 術語"面代(C廣C4)烷基"意指包括但不限于氣甲基、二氣甲基、；氣甲基、2,2,2-;氣乙基、 4-氯下基、3-漠丙基等。
[0041] 術語"酷基"意指-C(0)R，其中R為取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、 取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代 的雜芳基。
[0042] 除非另有說明，否則術語"芳基"意指芳香族取代基，其可W是單環或多環(優選1- 3個環），它們可稠合在一起（即稠環芳基)或共價連接。稠環芳基是指稠合在一起的多個環， 其中至少一個稠合環是芳環(例如，苯基、1-糞基、2-糞基或4-雙苯基）。術語"雜芳基"是指 芳基(或環），其含有一個或多個(例如4)個選自N、0和S的雜原子，其中氮和硫原子任選地被 氧化，并且氮原子任選地被季錠化，剩余的環原子是碳。雜芳基可W是5至14(例如，5至10) 個環原子的單價單環、雙環或Ξ環(例如，單環或雙環)芳香族基團，其中一個或多個(例如， 一個、兩個或Ξ個或四個)環原子是選自N、0或S的雜原子。實例包括但不限于嚷吩基、異嗎I 噪基、苯并嗯挫基、化嗦基、Ξ挫基、四挫基、1 -化咯基、2-化咯基、3-化咯基、3-化挫基、2-咪 挫基、4-咪挫基、化嗦基、2-嗯挫基、4-嗯挫基、5-嗯挫基、3-異嗯挫基、4-異嗯挫基、5-異嗯 挫基、2-嚷挫基、4-嚷挫基、5-嚷挫基、2-巧喃基、3-巧喃基，2-嚷吩基、3-嚷吩基、2-化晚基、 3- 化晚基、4-化晚基、2-喀晚基、4-喀晚基、5-苯并嚷挫基、2-苯并咪挫基、5-嗎I噪基、1-異哇 嘟基、5-異哇嘟基、2-哇喔嘟基、5-哇喔嘟基、3-哇嘟基和6-哇嘟基。因此，術語"雜芳基"包 括稠環雜芳基（即稠合在一起的多個環，其中至少一個稠環是雜芳環）。5,6-稠環雜芳基是 指兩個稠合在一起的環，其中一個環具有5元，且另一個環具有6元，并且其中至少一個環是 雜芳環。同樣，6,6-稠環雜芳基是指兩個稠合在一起的環，其中一個環具有6元，且另一個環 具有6元，并且其中至少一個環是雜芳環。并且6,5-稠環雜芳基是指兩個稠合在一起的環， 其中一個環具有6元，且另一個環具有5元，并且其中至少一個環是雜芳環。雜芳基可通過碳 或雜原子連接至分子的其余部分。"亞芳基"和"亞雜芳基"獨自或作為另一個取代基的部分 分別意指衍生自芳基和雜芳基的二價基團。
[0043] 術語"芳基烷基"和"雜芳基烷基"意指包括其中芳基或雜芳基連接至烷基的那些 基團（例如，芐基、苯乙基、化晚基甲基等），包括其中碳原子(例如，亞甲基）已被例如氧原子 (例如，苯氧基甲基、2-化晚基氧基甲基、3-(1-糞氧基)丙基等)置換的那些烷基。
[0044] 如本文所用，術語"氧代"意指雙鍵鍵合至碳原子的氧。如本文所用的術語"幾基" 是指-c(o)-基團。
[0045] 按本領域慣例，符號"、*vw ''指示取代基的連接點。
[0046] "任選"或"任選地"意指隨后描述的事件或情況可能但無需發生，并且本描述包括 其中事件或情況發生的情形W及其中事件或情況不發生的情形。例如，"任選被烷基取代的 雜環烷基"意指烷基可能但無需存在，并且所述描述包括其中雜環烷基被烷基取代的情況 W及其中雜環烷基未被烷基取代的情況。
[0047] 如本文所用，術語"烷基橫酷基"意指具有式-S(02)-R'的部分，其中R'為如上文所 定義的烷基。R'可具有特定數目的碳(例如，乂1-〔4烷基橫酷基"）。
[004引除非另外說明，否則W上術語(例如，"烷基"、"雜烷基"、"芳基"和"雜芳基"）中的 每個意指包括所指示基團的取代和未取代形式。
[0049] 烷基和雜烷基(包括通常稱為亞烷基、締基、雜亞烷基、雜締基、烘基、環烷基、雜環 烷基、環締基和雜環締基的那些基團）的取代基可W是選自但不限于W下的多種基團中的 一個或多個:-〇R'、=0、=NR'、=N-〇R'、-NR'lT、-SR'、-面素、-SiR'mr '、-0C(0)R'、-C(0) R'、-C02R'、-C0NR'r、-0C(0)NR'lT、-NlTC(0)R'、-NR'-C(0)Nr 護 '、-NITC(0)2R'、-NR'-C (NR'inr '）=NIT'、-NR-C(NR'in =NIT'、-S(0)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'IT、-NRS02R'、-CN 和-N02,數目從0至(2m'+l)變化，其中m'為所述基團中碳原子的總數。R'、R"、R"'和R""各自 獨立地指氨、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、 取代或未取代的芳基(例如，被1-3個面素取代的芳基）、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫 代烷氧基，或芳基烷基。當本發明的化合物包括多于一個R基團時，例如，當存在多于一個運 些基團時，每個R基團獨立地選擇為每個3'、護、護'和護"基團。當3'和護連接至相同的氮原 子時，它們可與氮原子組合W形成4元、5元、6元或7元環。例如，-NR'R"意指包括但不限于1- 化咯烷基和4-嗎嘟基。由取代基的W上論述，本領域技術人員將理解，術語"烷基"意指包括 具有結合至除氨基團之外的基團的碳原子的基團，如面代烷基(例如，-CF3和-C此CF3)和酷 基（例女日，-c(o)c出、-c(o)c的、-c(0)c出0C出等）。
[0050] 類似于對于烷基基團所述的取代基，芳基和雜芳基的取代基是不同的并且選自例 如：面素、-OR'、-NR'lT、-SR'、-面素、-SiR'r 護 '、-0C(0)R'、-C(0)R'、-C02R'、-C0NR'lT、- 0C(0)NR'IT、-NlTC(0)R'、-NR'-C(0)NR'lT、-NITC(0)2R'、-NR-C(NR'mr '）=NIT'、-NR'-C (NR'IT) =Nr '、-S(0)R'、-S(0)2R'、-S(0)2NR'r、-NR'S02R'、-CN 和-N02、-R'、-化、-CH (化)2、氣代(C1-C4)烷氧基和氣代(C1-C4)烷基，數目從0至芳環體系上開放價鍵的總數變化； 并且其中R'、r、R"'和r"優選地獨立地選自氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜 烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基，W及取代 或未取代的雜芳基。當本發明的化合物包括多于一個R基團時，例如，當存在多于一個運些 基團時，每個R基團獨立地選擇為每個R '、R"、R" '和R""基團。
[0051] 芳環或雜芳環的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選地形成式-1'-(：(0)- (CRR '）q-U-的環，其中T和U獨立地為-NR-、-0-、-CRR ' -或單鍵，并且q為0至3的整數。或者， 芳環或雜芳環的相鄰原子上的取代基中的兩個可任選地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代， 其中 A和B獨立地是-CRR'-、-0-、-NR-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-、-S(0)2NR'-或單鍵，并且r是l至 4的整數。運樣形成的新環的單鍵中的一個可任選被雙鍵替代。或者，芳環或雜芳環的相鄰 原子上的取代基中的兩個可任選地被式-仰1〇3-乂'-(護護'）<1-的取代基代替，其中3和(1獨 立地是0 至3的整數，并且 X'是-0-、-NR'-、-S-、-S(0)-、-S(0)2-或-S(0)2NR'-。取代基 R、R'、 r和r'優選地獨立地選自氨、取代或未取代的烷基、取代或未取代的環烷基、取代或未取 代的雜環烷基、取代或未取代的芳基W及取代或未取代的雜芳基。
[0052] 除非另外說明，術語"雜原子"或"環雜原子"意指包括氧(0)、氮(N)、硫(S)、憐(P) 和娃(Si)。
[0053] 如本文所用，"取代基團"意指選自W下部分的基團：
[0054] (A)-OH、-畑2、-SH、-CN、-肌、-N02、氧代、面素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未 取代的環烷基、未取代的雜環烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，W及
[0055] (B)被選自W下的至少一個取代基取代的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基和 雜芳基：
[0化6] (i)氧代、-OH、-畑2、-甜、-CN、-C的、-N02、面素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未 取代的環烷基、未取代的雜環烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，W及 [0057] (ii)被選自W下的至少一個取代基取代的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基 和雜芳基：
[0化引 （a)氧代、-OH、-畑2、-甜、-CN、-C的、-N02、面素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未 取代的環烷基、未取代的雜環烷基、未取代的芳基、未取代的雜芳基，W及
[0059] (b)被選自W下的至少一個取代基取代的烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或 雜芳基:氧代、-OH、-畑2、-甜、-CN、-C的、-N02、面素、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代 的環烷基、未取代的雜環烷基、未取代的芳基W及未取代的雜芳基。
[0060] 如本文所用的"大小限制的取代基"或"大小限制的取代基基團"意指選自上文針 對"取代基基團"所述的所有取代基的基團，其中每個取代的或未取代的烷基是取代的或未 取代的C1-C20烷基，每個取代的或未取代的雜烷基是取代的或未取代的2至20元雜烷基，每 個取代的或未取代的環烷基是取代的或未取代的C4-C8環烷基，并且每個取代的或未取代的 雜環烷基是取代的或未取代的4至8元雜環烷基。
[0061 ]如本文所用的"低級取代基"或"低級取代基基團"意指選自上文針對"取代基基 團"所述的所有取代基的基團，其中每個取代的或未取代的烷基是取代的或未取代的C1-C8 烷基，每個取代的或未取代的雜烷基是取代的或未取代的2至8元雜烷基，每個取代的或未 取代的環烷基是取代的或未取代的C5-C7環烷基，并且每個取代的或未取代的雜環烷基是取 代的或未取代的5至7元雜環烷基。
[0062] 除非另外說明，否則本文所描繪的結構還意指包括所述結構的所有立體化學形 式;例如，每個不對稱中屯、的R和S構型W及順式和反式構型。因此，本發明化合物的單一立 體化學異構體W及對映異構體和非對映異構體混合物在本發明的范圍內。
[0063] 本發明的化合物可具有不對稱中屯、和/或幾何異構體。含有不對稱取代的原子的 本發明化合物可W光學活性形式或外消旋形式分離。本領域中熟知如何制備光學活性形 式，如通過將物質拆分。除非明確指示具體立體化學或異構形式，否則所有手性、非對映異 構、外消旋形式都在本發明的范圍內。所有可能的互變異構體W及順式和反式異構體如其 單獨形式和混合物在本發明的范圍內。此外，如本文所用，術語烷基包括烷基的所有可能的 異構形式，雖然僅列出一些實例。此外，當環狀基團如芳基、雜芳基、雜環烷基被取代時，它 們包括所有位置異構體，雖然僅列出一些實例。此外，本文公開的化合物的所有多態形式 (包括非晶形形式)和水合物都在本發明的范圍內。
[0064] 本發明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學中屯、）或雙鍵;外消旋體、非對映異 構體、互變異構體、幾何異構體和單獨的異構體均涵蓋于本發明的范圍內，對映異構體也一 樣。本發明的化合物不包括本領域中已知的太不穩定而無法合成和/或分離的那些。
[0065] 除非另外陳述，否則本文描繪的結構還意指包括僅在一個或多個同位素富集的原 子的存在上不同的化合物。例如，具有本發明的結構，除了由気或氣替代了氨，或由"c-或 i4c-富集的碳替代碳外的化合物在本發明的范圍內。
[0066] 本發明的化合物也可在構成所述化合物的一個或多個原子中含有非天然比例的原子 同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素例如像氣神)、艦-125嚴中或碳-14(1?)進行放射 標記。本發明的化合物的所有同位素變型，無論是否為放射性的，均涵蓋在本發明的范圍內。
[0067] 術語"一個"、"一種"當提及本文的一組取代基使用時意指至少一個。例如，在化合 物被"一個"烷基或芳基取代的情況下，所述化合物任選地被至少一個烷基和/或至少一個 芳基取代。
[0068] 除非另外指示，在本文公開的化合物的背景下術語"衍生物"是指通過化學修飾得 到的化合物，例如，通過鍵合一個或多個如本文所述的取代基。
[0069] 在部分被R取代基取代的情況下，所述基團可被稱為"R-取代的"。在部分為R取代 的時，所述部分被至少一個R取代基取代并且每個R取代基任選地為不同的。例如，在本文的 部分為ria取代的或未取代的烷基的情況下，多個ria取代基可連接至烷基部分，其中每個ria 取代基任選地為不同的。在R取代的部分被多個R取代基取代的情況下，R取代基中的每個在 本文可使用上標（'）進行區分，如R'、R"等。例如，在部分為Ria取代或未取代的烷基并且所述 部分被多個Ria取代基取代的情況下，多個RIa取代基可區分為rIa'、r1a"、r1a" '等。在一些實 施方案中，多個R取代基是3個。在一些實施方案中，多個R取代基是2個。
[0070] 本發明化合物的描述受限于本領域技術人員已知的化學鍵合的原理。因此，在基 團可被多個取代基中的一個或多個取代的情況下，對所述取代進行選擇，W便遵循化學鍵 合的原理并且得到運樣的化合物，所述化合物并非固有地不穩定和/或本領域的普通技術 人員將已知為在環境條件(如水性、中性W及若干已知的生理條件)下可能不穩定。例如，根 據本領域技術人員已知的化學鍵合的原理，雜環烷基或雜芳基通過環雜原子連接至分子的 其余部分，從而避免固有地不穩定化合物。
[0071] 術語"前藥"根據其平常普通意義使用并且意圖意指需要化學或酶轉化W便在產 生藥理學作用之前在體內釋放活性母體藥物的化合物。
[0072] "藥學上可接受的載體"或"藥學上可接受的賦形劑"意指總體上安全、無毒，并且 在生物學上W及其他方面并非不合需要的適用于制備藥物組合物的載體或賦形劑，并且包 括可為獸醫使用W及人藥物使用接受的載體或賦形劑。如本說明書和權利要求中所用的 "藥學上可接受的載體/賦形劑"包括一種和多于一種所述賦形劑。
[0073] 術語"治療（treating)"或"治療（treatment)"是指治療或改善損傷、病變或病狀 的任何成功現象，包括任何客觀或主觀參數，如減輕;緩解;削弱癥狀或使損傷、病變或病狀 更可被患者耐受;減緩退化或衰退的速率;使退化終點的致虛弱性較小;改善患者的身體或 精神健康。癥狀的治療或改善可基于客觀或主觀參數;包括身體檢查、神經精神病學測驗 和/或精神病學評估的結果。例如，本文所呈現的某些方法通過降低癌癥的發病率、抑制其 生長和/或造成癌癥的緩解來成功地治療癌癥。
[0074] 化合物的"有效量"是足W促成疾病的治療、預防或一種或多種癥狀的減少的量。 當關于疾病治療敘述時，"有效量"還可W被稱為"治療有效量"。一種或多種癥狀的"減少" (W及此短語的語法等效物)意指一種或多種癥狀的嚴重程度或頻率的降低，或一種或多種 癥狀的消除。藥物的"預防有效量"是在向受試者施用時將具有預期預防作用，例如防止或 延遲疾病、病癥或病狀的發作(或復發），或降低疾病、病癥或病狀或其癥狀的發作(或復發） 的可能性的藥物的量。完全的預防作用并不一定由于施用一次劑量而出現，而可僅在施用 一系列劑量之后才出現。因此，可W -次或多次施用來施用預防有效量。
[0075] 在本文描述的方法的背景中術語"局部"在通常意義上設及施用化合物或藥物組 合物，所述化合物或藥物組合物并入適合的藥物載體中并且在受試者的局部治療部位處施 用。因此，術語"局部藥物組合物"包括其中化合物通過與局部治療部位(例如，眼睛或皮膚） 直接接觸外部施用的那些藥物形式。術語"局部眼部藥物組合物"是指適合用于直接施用至 眼睛的藥物組合物。術語"局部表皮藥物組合物"是指適合用于直接施用至皮膚的表皮層 (例如，眼險、眉、頭皮或身體）的藥物組合物。術語"局部施用"是指通過與局部治療部位直 接接觸而外部施用。術語"局部表皮施用"是指通過與表皮直接接觸而外部施用。術語"局部 眼部施用"是指通過與眼睛直接接觸而外部施用。
[0076] II.組合物
[0077] W下段落中說明本發明的一些實施方案：
[0078] 1)-種化合物，其具有式：
[0079]
[0080] 其中，
[0081 ] X是邸2邸2、順式-CH=CH、內亞芳基、CH2S、邸2〇或烘，
[0082] Y是C1-C3烷基、0、S、單鍵、雙鍵或嚷吩，
[0083] Z是內亞芳基、打-C3烷基、SC出、0C出、單鍵或雙鍵，
[0084] U是0、C1、H-H、H-OH、H-C1、H-F或H-CN，并且其中虛線鍵表示單鍵或雙鍵，
[0085] Ri獨立地選自由W下組成的組:H^-C6烷基和打-C6徑基烷基、-OH和
[0086] R2獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基、打-C6^基烷基和-OH，
[0087] R3獨立地是H、Ci-C6烷基和。-CsH基烷基、-OH或R，
[008引 η 是 0-8，
[0089] γ?是C = 0或單鍵，
[0090] Zi 是N、NH、NH2、CH2或-OH
[0091] nl是0-2，
[0092] R是Η、烷基和C出OH，
[0093] Ar是被單取代、二取代或Ξ取代的芳基或雜芳基且被選自由W下組成的組取代： Ci-Cs烷基、徑基烷基、芳基、面素、0R、C的、C(0)R4、C0的、S02N(R4)2、S02畑2、N02和CN，其中所述 取代的化合物可相同或不同；
[0094] R4是H、Ci-C6烷基和烷基芳基或獨立地選自H、打-C6烷基和烷基芳基。
[00對 2.如段落1所述的化合物，其中所述X是C出C出或C出C出C出。
[0096] 3.如段落2所述的化合物，其中Y是嚷吩。
[0097] 4.如段落3所述的化合物，其中Z是單鍵。
[009引5.如段落4所述的化合物，其中R哺R3是Η并且η是0且Υ?是0。
[0099] 6.如段落5所述的化合物，其中Zi是N，Ri是C2^基烷基且nl是2。
[0100] 7.如段落6所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0101] 8.如段落5所述的化合物，其中Z堪N，并且Ri是C3^基烷基且nl是1。
[010^ 9.如段落8所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0103] 10.如段落4所述的化合物，其中R2是Cl徑基烷基并且R3是打徑基烷基。
[0104] 11.如段落10所述的化合物，其中Υ?是〇，Zi是N，Ri是Η并且nl是2。
[01化]12.如段落11所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0106] 13.如段落4所述的化合物，其中R2是Cl徑基烷基并且R3是R。
[0107] 14.如段落13所述的化合物，其中R選自由H、烷基和C出0H組成的組。
[010引15.如段落14所述的化合物，其中η是0，γ?是單鍵且Zi是C出。
[0109] 16.如段落15所述的化合物，其中Ri是-OH且nl是1。
[0110] 17.如段落15所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0111] 18.如段落1所述的化合物，其選自由W下組成的組：
[0112]
[0119] 20.如段落1所述的化合物，其具有下式：
[0120]
[0121] 其中，
[0122] X 是 CH2C 出或順式-CH=CH，
[0123] Y是單鍵、雙鍵或嚷吩，
[0124] Z是C1-C3烷基、SC出、0C出、單鍵或雙鍵，
[0125] U是面素或Cl，
[01%] r1獨立地選自由W下組成的組:H、-〇H和Cl-C3^基烷基，
[0127] R2獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基、打-C6^基烷基和-OH，
[012引 R3獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基和打-〔6徑基烷基、-OH或R，
[0129] η 是 0-3，
[0130] γ?是C=0或單鍵，
[0131] Zi 是N、NH2、CH2 或-OH
[0132] nl是0-2，
[0133] R是H、烷基和C出0H，W及，
[0134] Ar是被單取代、二取代或Ξ取代的芳基或雜芳基且被選自由面素和C1組成的組取代。 [01對 21.如段落20所述的化合物，其中X是C出C出。
[0136] 22.如段落21所述的化合物，其中Y是嚷吩。
[0137] 23.如段落22所述的化合物，其中Z是單鍵。
[013引24.如段落22所述的化合物，其中R2是-冊，R3是H，n是1，γ?是單鍵，Zi是-OH且nl是0。
[0139] 25.如段落22所述的化合物，其中R堪-冊，R堪甜3，n是1，γ?是單鍵，Z詣-OH且nl是0。
[0140] 26.如段落22所述的化合物，其中R2是-冊，R3是冊冊，η是1，γ?是單鍵，Z詣-OH且nl是0。
[0141] 27.如段落22所述的化合物，其中R2是C1徑基烷基，R3是C1徑基烷基，η是1，γ?是單 鍵，Zi是Ν出且nl是0。
[0142] 28.如段落22所述的化合物，其中R2是C1徑基烷基，R3是C1徑基烷基，η是2，γ?是單 鍵，Zi是Ν出且nl是0。
[0143] 29.如段落22所述的化合物，其中R2是C1徑基烷基，R3是C1徑基烷基，η是3，γ?是單 鍵，Zi是Ν出且nl是0。
[0144] 30.如段落22所述的化合物，其中R2是H，R3是H，n是0，Υ1是C = 0且Z1是N，并且R1是 C2^基烷基且nl是2。
[0145] 31.如段落22所述的化合物，其中R2是H，R3是H，n是0，Υ1是C = 0且Z1是N，并且R1是 C2^基烷基且nl是2。
[0146] 32.如段落22-31所述的化合物，其中U是C1且Ar是芳基。
[0147] 33.如段落32所述的化合物，其中芳基被C1取代。
[0148] 34.如段落33所述的化合物，其中芳基被C1二取代。
[0149] 35)-種化合物，其具有下式：
[0150]
[0151] 其中，
[01對 X是。-C3烷基、順式-CH=CH、內亞芳基、C出S、C出0或烘，
[0153] Υ是Ci-C3烷基、0、S、單鍵、雙鍵或嚷吩，
[0154] Z是內亞芳基、打-C3烷基、SC出、0C出、單鍵或雙鍵，
[01巧]U是0、H-H、H-OH、H-C1、H-F或H-CN，并且其中虛線鍵表示單鍵或雙鍵，
[0156] r1獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基、打-C6^基烷基、-OH和
[0157] R2獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基、打-C6^基烷基和-OH，
[015引 R3獨立地是Η、Cl - C6烷基、打-〔6徑基烷基或-OH，
[0159] η 是 0-3，
[0160] γ?是C = 0、Ci-C3^基烷基或單鍵，
[0161] Zi 是N、NH、NH2、CH2、
或-OH，
[0162] nl是0-2,
[0163] Ar是被單取代、二取代或Ξ取代的芳基或雜芳基且被選自由W下組成的組取代： Cl - C6烷基、徑基烷基、芳基、面素、OR、C的、C (0) r4、C0的、S02N (R4) 2、S〇2畑2、N02和CN，其中所述 取代的化合物可相同或不同；
[0164] R4是H、Ci-C6烷基和烷基芳基或獨立地選自H、Ci-C6烷基和烷基芳基。
[0165] 36.如段落35所述的化合物，其中所述X是C出C出。
[0166] 37.如段落36所述的化合物，其中Y是嚷吩。
[0167] 38.如段落37所述的化合物，其中Z是單鍵。
[0168] 39.如段落38所述的化合物，其中R2是-OH且R3是Η或C曲，并且η是0且γ?是單鍵，Zi 是-〇H且nl是0。
[0169] 40.如段落39所述的化合物，其中U是H-C1。。
[0170] 41.如段落40所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代。
[0171] 42.如段落41所述的化合物，其中R哺R3是H，n是0，γ?是C = 0，Zi是NdRI是C此C此0H， 且nl是2。
[0172] 43.如段落42所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是H-C1。
[0173] 44.如段落43所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0，γ?是C = 0，Zi是NH，且R1是
[0174] 45.如段落44所述的化合物，其中Ar是芳基且被C1二取代，并且U是H-C1。。
[0175] 46.如段落45所述的化合物，其中R哺R3是C出-OH，η是1，γ?是C = 0，Zi是畑2，nl是0， 并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。
[0176] 47.如段落46所述的化合物，其中R哺R3是C出-〇H，n是2，γ?是C = 0，Zi是畑2，nl是0， 并且Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0177] 48.如段落47所述的化合物，其中R哺R3是C出-〇H，n是3，γ?是C = 0，Zi是畑2，nl是0， 并且Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0178] 49.如段落48所述的化合物，其選自由W下組成的組：
[0179]
[0184] 50.如段落1或35所述的化合物，其具有下式：
[0185]
[0186] 其中，
[0187] X是Ci-C3烷基和OfcC出邸2，
[0188] Y是單鍵、雙鍵或嚷吩，
[0189] Z是C1-C3烷基或單鍵，
[0190] U是面素或H-C1，
[0191] Ri獨立地選自由W下組成的組:H、-〇H和Cl-C3^基烷基、C也0H和
[OW] R2獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基、打-C3^基烷基或-OH，
[0193] R3獨立地選自由W下組成的組:H、Ci-C6烷基和Ci-C6^基烷基、-OH或R，
[0194] η 是 0-3，
[01巧]γ?是C = 0、C1 -C3^基烷基、C出0Η或單鍵，
[0196] Zi 是N、NH、NH2、-OH
[0197] nl是0-2，
[019引 R是H、烷基和CH20H，國
[0199] Ar是被單取代、二取代或Ξ取代的芳基或雜芳基且被選自由面素和C1組成的組取代。
[0200] 51.根據段落50所述的化合物，其中X是C出C出C出，，Y是嚷吩，并且Z是單鍵。
[020。 52.如段落51所述的化合物，其中R2是-OH且R3是Η或邸3，并且η是0且γ?是單鍵，Zi 是-OH且nl是0。
[0202] 53.如段落52所述的化合物，其中R哺R3是C出-〇H，n是1-3，γ?是C = 0，Zi是畑2，nl是 0，并且Ar是芳基且被C1二取代，并且U是C1。
[0203] 54. -種化合物，其選自由W下組成的組：
[0204]
[0205]
[0206]
[0210]在一個實施方案中，所述化合物具有下式的結構：
[0211]
[0212] 其中所述化合物具有式(III)的結構，η是1至10,并且R2d在每次出現時獨立地是氨 或徑基。在式(III)中，η可W是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一個實施方案中，1、2、3、4、5或6個 R2d取代基不是氨。在一個實施方案中，2個R2d取代基不是氨。在一個實施方案中，3個R 2d取代基 不是氨。在一個實施方案中，4個R2d取代基不是氨。在一個實施方案中，5個R2d取代基不是氨。 在一個實施方案中，6個R2d取代基不是氨。在一個實施方案中，1個R2e取代基是徑基。在一個實 施方案中，2個R2d取代基是徑基。在一個實施方案中，3個R2d取代基是徑基。在一個實施方案 中，4個R2d取代基是徑基。在一個實施方案中，η大于1，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一個實施 方案中，η是3并且2個R2d取代基是徑基。在一個實施方案中，η是4并且3個R2d取代基是徑基。 在一個實施方案中，η是5并且4個R2d取代基是徑基。在一個實施方案中中，R2不是徑基乙基。
[0213] 在一個實施方案中，所述化合物具有下式的結構：
[0214]
[0215] 在一個實施方案中，所述化合物具有下式的結構：
[0216]
[0217]在一個實施方案中，所述化合物具有下式的結構：
[0226]在一個實施方案中，所述化合物具有下式的結構：
[0229]在一個實施方案中，所述化合物具有下式的結構：
[0237] 本發明的其他化合物包括：
[0238] 徑基酷胺目標
[0239]
[0240] -些實施方案包括：
[0242]本發明的其他化合物包括：
[0248] 可提供本文，包括其實施方案描述的化合物，（例如，具有式I-XIV中的任一個的結 構的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體。
[0249] III.藥物組合物：
[0250] 另一方面，提供一種眼用藥物組合物，其包含本文及其實施方案提供的化合物(式 I-XIV的化合物或其衍生物、異構體或對映異構體）。在一個實施方案中，所述化合物具有式 (I)的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式（III)的結構。在一個實施方案中，所述 化合物具有式(IV)的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式(I化)-(IVb)中的一個的 結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式(V)中的一個的結構。在一個實施方案中，所述 化合物具有式(Va)-(Vd)中的一個的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式(X)的結 構。在一個實施方案中，所述化合物具有式(Xa)-(Xc)中的一個的結構。在一個實施方案中， 所述化合物具有式(XI)的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式(Vlla)-(VIIp)、 ￥111、1乂^^1心11心111^1￥中的一個的結構。
[0251] 在一個實施方案中，所述藥用組合物是溶液、乳液、凝膠或泡沫。在一個實施方案 中，所述藥用組合物是溶液。在一個實施方案中，所述藥用組合物是乳液。在一個實施方案 中，所述藥用組合物是凝膠。在一個實施方案中，所述藥用組合物是泡沫。
[0巧2] A.制劑：
[0253]本文公開的化合物和藥物組合物可制備且W包括溶液、乳液、凝膠或泡沫的多種 形式施用。因此，本文考慮的藥物組合物包含藥學上可接受的載體或賦形劑W及一種或多 種本文描述的化合物。"溶液"在通常意義上是指液體藥物組合物，其中化合物(例如，本文 描述的化合物)至少部分地溶解，優選完全溶解，并且其可作為液體施用。"乳液"在通常意 義上是指兩種或更多種不可混溶液體的混合物，一種化合物(例如，本文描述的化合物或其 溶液)分散在整個另一種化合物(例如，如本文所述的載體）中。"凝膠"在通常意義上是指連 續流體相內的化合物的高粘性溶液、乳液或膠體懸浮液，從而產生粘性半剛性流體。"膠體" 在通常意義上是指包含貫穿其分布不會在重力影響下沉降的小顆粒的連續介質的組合物。 "泡沫"在通常意義上是指包含氣體(例如，空氣)通過其分散的連續介質（即，溶液、乳液、凝 膠等)的組合物。
[0254] 本文考慮的藥物組合物可通過組合治療有效量的作為活性成分的如本文所述的 至少一種化合物與一種或多種常規藥學上可接受的賦形劑且通過制備適用于局部使用的 單位劑型來制備。所述治療有效量在包括溶液、乳液、凝膠和泡沫的液體制劑中通常在約 0.0001與約5% (w/v)之間，優選約0.001至約1.0% (w/v)。適合用于在本發明中使用的藥物 混合物包括例如在？議1直￡11了1站1&剛[￡5(第17版，1日。4化6.(：0.，6日3如11，？4巧抓0 96/05309 中描述的那些，所述兩者的教義特此W引用的方式并入。
[0255] 藥物制劑優選地呈單位劑型。在所述形式中，制劑被細分含有適當量的活性組分 的單位劑量。單位劑型可為包裝制劑，所述包裝含有個別量的制劑，如在小瓶或安飯中的包 裝片劑、膠囊和粉劑。此外，單位劑型可為膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑自身，或它可為適當數 目的呈包裝形式的任何運些單位劑型。
[0256] -些化合物在水中可具有有限的溶解度，并且因此在組合物中可需要表面活性劑 或其他適當的共溶劑。所述共溶劑包括:聚山梨醇醋20、60和80;普郎尼克(Pluronic)F-68、 F-84和P-103;環糊精；W及聚控氧35藍麻油。所述共溶劑通常在約0.01重量％與約2重量％ 之間的水平下使用。
[0257] 可希望粘性大于簡單水溶液的粘性，W減小在分散制劑時的可變性，W減小制劑 的懸浮液或乳液的組分的物理分離和/或W其他方式改善制劑。所述粘度構建劑包括例如 聚乙締醇、聚乙締化咯燒酬、甲基纖維素、徑丙基甲基纖維素、徑乙基纖維素、簇甲基纖維 素、徑丙基纖維素、硫酸軟骨素及其鹽、透明質酸及其鹽、上述物質的組合。所述試劑通常在 約0.01重量％與約2重量％之間的水平下使用。
[0258] 本發明的組合物可另外包含用W提供持續釋放和/或舒適度的組分。所述組分包 括高分子量的陰離子高滲透性聚合物、凝膠多糖和精細分散的藥物載體基質。運些組分更 詳細地論述于美國專利號4,911，920;5,403,841;5,212，162;^及4,861，760中，所述專利 整體并入本文。運些專利的全部內容出于所有目的W引用的方式整體并入本文。美國專利 申請公布號US 2011-0124736 A1(還對應于美國專利申請序列號12/940,711)特此W引用 的方式整體并入。
[0259] 對于眼科應用，優選使用生理鹽水溶液作為主要媒介物來制備溶液。所述眼用溶 液的抑應優選地用適當的緩沖系統維持在4.5與8.0之間，中性抑是優選的但不是必需的。 所述制劑也可含有慣用的藥學上可接受的防腐劑、穩定劑和表面活性劑。
[0260] 可使用各種用于調節抑的緩沖液和手段，只要所得到的制劑是眼科上可接受的即 可。因此，緩沖液包括乙酸鹽緩沖液、巧樣酸鹽緩沖液、憐酸鹽緩沖液和棚酸鹽緩沖液。在需 要時可使用酸或堿來調節運些制劑的pH。
[0261] 可用于本發明的藥物組合物中的優選防腐劑包括但不限于苯扎氯錠、氯下醇、硫 柳隸、乙酸苯隸和硝酸苯隸。優選的表面活性劑是(例如）吐溫80。同樣，各種優選的媒介物 可用于本發明的眼用制劑中。運些媒介物包括但不限于聚乙締醇、聚維酬、徑丙基甲基纖維 素、泊洛沙姆、簇甲基纖維素、徑乙基纖維素環糊精和純水。
[0262] 在需要或適宜時可添加張力調節劑。它們包括但不限于鹽（尤其為氯化鋼、氯化 鐘）、甘露醇W及甘油、或任何其他適合的眼科上可接受的張力調節劑。
[0263] 用于本發明的眼科上可接受的抗氧化劑包括但不限于焦亞硫酸鋼、硫代硫酸鋼、 乙酷半脫氨酸、下基化徑基苯甲酸和下基化徑基甲苯。
[0264] 可包括在眼用制劑中的其他賦形劑組分是馨合劑。優選的馨合劑是依地酸二鋼， 但是還可使用其他馨合劑來替代它或與它結合使用。
[0265] 本發明的眼用制劑適宜W適合于計量式施用的形式進行包裝W促進對眼睛的施 用，如W配備滴管的容器進行包裝。適合于單位劑量施用的容器通常由適合的惰性無毒塑 料材料制成，并且一般含有約0.5與約15ml溶液、乳液、凝膠或泡沫。一個包裝可含有一個或 多個單位劑量。
[0266] 不含防腐劑的溶液經常在含有達約十個、優選達約五個單位劑量的不可釋放容器 中配制，其中典型的單位劑量是1至約8滴，優選1至約3滴。
[0267] 通常，將所述化合物局部重復施加到待治療的身體部位(例如，眼睛）上持續一段 時間。優選的劑量方案通常將設及定期施用持續至少一個月、更優選至少Ξ個月且最優選 至少六個月的一段治療期。定期施用可W是每天1、2、3、4次或甚至更多次。
[026引IV.治療方法：
[0269] 另一方面，提供一種治療人中的眼科疾病的方法。所述方法包括向有需要的受試 者施用治療有效量的本文提供化合物及其實施方案(例如，式I-XIV的化合物或其衍生物、 異構體或對映異構體）。在一個實施方案中，所述施用是局部施用。在一個實施方案中，所述 疾病是黃斑變性。在一個實施方案中，所述疾病由眼內壓引起。在一個實施方案中，所述疾 病是青光眼。
[0270] 在一個實施方案中，提供用-阻斷劑(或-腎上腺素能括抗劑），包括卡替洛爾、左布 諾洛爾、美替洛爾、嚷嗎洛爾半水合物、馬來酸嚷嗎洛爾、1-選擇性括抗劑如倍他索洛爾等 組合治療。
[0271] 在一個實施方案中，提供用腎上腺素能激動劑，包括非選擇性腎上腺素能激動劑， 如棚酸腎上腺素、鹽酸腎上腺素和地匹福林(dipivefrin)等；或2-選擇性腎上腺素能激動 劑，如阿拉可樂定(apraclonidine)、漠莫尼定等組合治療。
[0272] 在一個實施方案中，提供用碳酸酢酶抑制劑，包括乙酷挫胺(acetazolamide)、雙 氯非那胺（dichlo巧henamide)、醋甲挫胺(methazolamide)、布林挫胺（brinzolamide)、多 佐胺(dorzolamide)等組合治療。
[0273] 在一個實施方案中，提供用膽堿能激動劑，包括直接作用的膽堿能激動劑，如卡己 膽堿、鹽酸匹魯卡品、硝酸匹魯卡品、匹魯卡品等組合治療。
[0274] 在一個實施方案中，提供用膽堿醋酶抑制劑，如癸二胺苯醋(demecarium)、乙麟硫 膽堿(echothiophate)、毒扁豆堿(physosti卵ine)等組合治療。
[0275] 在一個實施方案中，用谷氨酸鹽括抗劑或其他神經保護劑，如化通道阻斷劑如美 金剛（memantine)、金剛燒胺（amantadine)、金剛乙胺（;riman1:adine)、硝化甘油、去甲右美 沙芬（(1日《1：1'〇巧11日]1)、右美沙芬（(1日《1：1'〇111日1:11〇巧11日]1)、〔65-19755、二氨[1比晚、維拉帕米 (verapamil)、依莫帕米（emopamil)、苯并硫氮雜卓、節普地爾（bepridil)、二苯基下基贓 晚、二苯基贓嗦、冊E 166和相關藥物、氣司必林(fluspirilene)、依利羅地(eliprodil)、艾 芬地爾（ife叩rodil)、CP-l 01，606、替己洛新（116日1031116)、230981'和8405、氣桂利嗦 (flunarizine)、尼卡地平（nicardipine)、硝苯地平（nifedipine)、尼莫地平 (nimodipine)、己尼地平（barnidipine)、維拉帕米（verapamil)、利多氣嗦（lidoflazine)、 乳酸普尼拉明（prenylamine lac1:ate)、阿米洛利（amiloride)等組合治療。
[0276] 在一個實施方案中，提供用前列腺胺如比馬前列素組合治療。
[0277] 在一個實施方案中，提供用前列腺素，包括曲伏前列素（travoprost)、UF0-21、氯 前列醇(油1〇91'〇31611〇1)、氣前列醇、13，14-二氨-氯前列醇、異丙基烏諾前列酬。3〇91'〇口71 unoprostone)、拉坦前列素（latanoprost)等組合治療。
[0278] 在一個實施方案中，提供用大麻素(cannabinoid)，包括CB1激動劑，如WIN-55212- 2和CP-55940等組合治療。
[0279] 另一方面，提供一種減少角膜增厚的方法。所述方法包括向有需要的受試者施用 治療有效量的本文提供化合物及其實施方案(例如，式I-XIV的化合物或其衍生物、異構體 或對映異構體）。在一個實施方案中，所述受試者患有青光眼。在一個實施方案中，所述受試 者患有高眼壓。
[0280] 在一個實施方案中，提供一種使用本文公開的化合物用于制造用W治療青光眼或 高眼壓的藥劑的方法。在一個實施方案中，所述化合物具有式I-XIV中的任一個的結構。在 一個實施方案中，所述化合物具有式（I)的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式 (Xa-Xc)的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式(XI)的結構。在一個實施方案中，所 述化合物具有式(Xlla)-(XIIc)中的一個的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式 (XIII)的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式(XIV)中的一個的結構。在一個實施 方案中，所述化合物具有式（VI)的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式（Vla)- (Vlh)中的一個的結構。在一個實施方案中，所述化合物具有式(VII)的結構。在一個實施方 案中，所述化合物具有式(Vlla)-(VIIp)中的一個的結構。
[02川 V.實施例：
[0282] 本文中使用的縮寫具有在化學領域中的慣常含義。特定縮寫包括W下：TBDMS0: (叔下基二甲基甲娃烷基)氧基）；DMF:二甲基甲酯胺;抓C:l-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基] 碳二亞胺鹽酸鹽;DMAP: 4-二甲氨基化晚;THF:四氨巧喃;BmNF:氣化四下基錠。
[0283] 實施例 i.(R)-2,3-二徑基丙基 5-(3-((13,21?，31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙 基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物3)的合成。
[0284] 化合物3的示例性合成在W下方案1中提供。
[0285] ((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基）甲基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3， 5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物2)。
[0286]
[0287]在 23°C 下將（R)-(-)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-甲醇（572.2111邑，4.33111111〇1)添 加至化合物l的簇酸（200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基川比晚（55.3mg，0.453mmol)和N- (3-二甲基氨基丙基)-N' -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(91.3mg，0.476mmo 1)于DMF(3. OmL)中的溶 液。在攬拌16小時之后，將反應溶液用化OAc稀釋且用IN HC1、飽和水性化肥化、然后鹽水洗 涂。將有機部分干燥(MgS〇4)、過濾且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法（硅膠，2:lhex/ EtOAc)純化殘余物得到211.7mg(85%)的呈澄清粘性油狀的縮丙酬保護的醋2。將醋2 (249. Omg，0.433mmol)在23°C下在1N HC1: THF( 1:1，3. OmL)的混合物中攬拌24小時。然后將 反應混合物用EtOAc稀釋并且用水、飽和水性化HC03、然后鹽水洗涂。將有機部分干燥 (MgS〇4)、過濾且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(硅膠，1:化ex/^tOAc，接著100%化OAc) 純化殘余物W得到158.8mg(68%)的呈澄清粘性油狀的雙徑基醋化合物3。
[028引方案1:
[0289]
[0 巧 0]實施例 2.((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)-甲基 5-(3-((lR，2R，3R，5R)-5- 氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-?基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物4)的合成。
[0291]
[0292] 根據W上針對化合物2的制備所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的化合物1的 簇酸和 42.8mg(0.324mmol)的（S)-( + )-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇得到 72.3mg (58 % )的縮丙酬保護的醋化合物4。
[0巧3]實施例3 . (s)-2，3-二徑基丙基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-( 3，5-二氯苯乙 基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物5)的合成。
[0294]
[OWS]根據W上針對化合物3的制備所描述的程序，使用72.3mg(0.125mmol)的醋4提供 43.5mg(65% )的呈澄清粘性油狀的雙徑基醋化合物5。
[0巧6] 實施例4.((4R，5R)-5-(^基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基）甲基5-(3- ((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物 6)的合成。
[0297]
[029引根據W上針對化合物2的制備所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的簇酸1和 52.5mg (0.324mmo 1)的（4R，5R) -2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4，5-二甲醇得到41.5mg (31 % ) 的縮丙酬保護的醋化合物6。
[0299] 實施例 5.(23,31〇-2,3,4-^徑基下基5-(3-((11?，21?，31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯 苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物7)的合成。
[0300]
[0301] 根據W上針對化合物3的制備所描述的程序，使用41.5mg(0.069mmol)的醋6提供 27.6mg(71 % )的呈澄清粘性油狀的Ξ徑基醋化合物7。
[0302] 實施例 6.((4S，5S)-5-(^ 基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基）甲基5-(3- ((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物 8)的合成。
[0303]
[0304] 根據W上針對化合物2的制備所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的簇酸1和 52.5mg(0.324mmol)的（（4S,5S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4,5-二甲醇得到71.9mg (55%)的縮丙酬保護的醋化合物8。
[0305] 實施例7. (2S，3S)-2，3，4-Ξ徑基下基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯 苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物9)的合成。
[0306]
[0307] 根據W上針對化合物3的制備所描述的程序，使用71.9mg(0.118mmol)的醋8提供 39.2mg(59% )的呈澄清粘性油狀的Ξ徑基醋化合物9。
[030引實施例8.((4尺，4'5,510-2,2,2'，2'-四甲基-[4,4'-雙（1，3-二氧戊環）]-5-基）甲 基5-(3-((13,21?，31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋 (化合物10)的合成。
[0309]
[0310]根據W上針對化合物2的制備所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的簇酸1和 60.1111邑(0.259111111〇1)的（（45,4'5,51〇-2,2,2'，2'-四甲基-[4,4'-雙（1，3-二氧戊環）]-5- 基）甲醇得到79.2mg(52 % )的雙縮丙酬保護的醋化合物10。
[0；3川實施例 9.(2R，3R，4S)-2,3,4,5-四?基戊基5-(3-((lR，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3,5- 二氯苯乙基)-3-?基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋（ll)的合成。
[0312]
[0313] 根據W上針對化合物3的制備所描述的程序，使用79.2mg(0.117mmol)的醋10提供 11.8mg( 17% )的呈澄清粘性油狀的醋化合物11。
[0314]實施例l〇.(S)-2-徑基-2-((43,4'1?，51〇-2,2,2'，2'-四甲基-[4,4'-雙（1，3-二氧 戊環）]-5-基）乙基5-(3-((11?,21?,31?,51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基）丙 基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物12)的合成。
[0315]
[0316]根據W上針對化合物2的制備所描述的程序，使用100mg(0.216mmol)的簇酸1和 67.9111邑（0.259111111〇1)的（5)-1-((4尺，4'尺，51〇-2,2,2'，2'-四甲基-[4,4'-雙（1，3-二氧戊 環）]-5-基）乙燒-1,2-二醇得到90.1mg(59%)的雙縮丙酬保護的醋化合物12。
[0317]實施例11.2,3,4,5,6-五徑基己基5-(3-((化23,31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙 基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物13)的合成。
[031 引
[0319]根據w上針對化合物3的制備所描述的程序，使用65.8mg(0.093mmol)的醋12提供 43.5mg(75 % )的呈澄清粘性油狀的醋13。
[0320] 實施例12.3-徑基-2-(徑基甲基)丙基5-(3-((11?，21?，31?，51〇-5-氯-2-(3,5-二氯 苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物14)的合成。
[0321]
[0322] 在23°C 下將（2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-5-基）甲醇（126.6mg，0.866mmol)添加至 簇酸 l(200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基川比晚（55.3mg，0.453mmol)和N-(3-二甲基氨基 丙基）-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(91.3111旨，0.476111111〇1)于01。(3.01^)中的溶液。在攬拌48小 時之后，將反應溶液用化OAc稀釋且用1N HC1、飽和水性化肥化、然后鹽水洗涂。將有機部分 干燥(MgS〇4)、過濾且在真空中濃縮W提供澄清粘性油。
[0323] 將W上獲得的醋在23°C下在1N HC1: THF(1:1，4mL)的混合物中攬拌16小時。將反 應混合物用化OAc稀釋并且用水、飽和水性NaHC〇3、然后鹽水洗涂。將有機部分干燥(MgS化）、 過濾且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(硅膠，1:化ex/^tOAc，接著100 %化OAc)純化殘余 物得到57.0mg(24%)的呈澄清無色油狀的純二徑基醋14。
[0324] 實施例 13.3-徑基-2-巧圣基甲基)-2-甲基丙基 5-(3-((lR，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3， 5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物15)的合成。
[0325]
[0；326] 在23 °C下將5-徑基甲基-2，2，5-S甲基-1，3-二嗯燒(0.26血，1.73mmol)添加至簇 酸 1 (200mg，ο. 433mmol)、4-(二甲基氨基川比晚（55.3mg，ο. 453mmo 1)和N-(3-二甲基氨基丙 基)-N' -乙基碳二亞胺鹽酸鹽(91.3mg，0.476mmo 1)于DMF(3. OmL)中的溶液。在攬拌48小時 之后，將反應溶液用化OAc稀釋且用1N肥1、飽和水性化肥化、然后鹽水洗涂。將有機部分干 燥(MgS〇4)、過濾且在真空中濃縮W提供澄清粘性油。
[0327] 將W上獲得的醋在23°C下在1N HC1: THF(1:1，4mL)的混合物中攬拌16小時。將反 應混合物用化OAc稀釋并且用水、飽和水性NaHC〇3、然后鹽水洗涂。將有機部分干燥(MgS化）、 過濾且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(硅膠，1:化ex/^tOAc，接著100 %化OAc)純化殘余 物得到22.4mg(9%)的呈澄清無色油狀的純二徑基醋15。
[032引實施例14. (5-巧圣基甲基)-1，3-二嗯燒-5-基）甲基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5-氯- 2- (3,5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物16)的合成。
[0329]
[0330] 在23 °C 下將（1，3-二嗯燒-5，5-二基）二甲醇（256.6mg，1.73mmo 1)添加至簇酸 1 (200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基川比晚（55.3mg，0.453mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基）- N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(91.3mg，0.476mmol)于DMF(3.0血）中的溶液。在攬拌48小時之后， 將反應溶液用EtOAc稀釋且用1N HC1、飽和水性化H(X)3、然后鹽水洗涂。將有機部分干燥 (MgS〇4)、過濾且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法（硅膠，2:化ex/EtOAc，接著l:lhex/ 化OAc)純化殘余物得到205.7mg(80 % )的呈澄清無色油狀的純徑基甲醋16。
[0331] 實施例15.3-(雙(2-((四氨-2H-化喃-2-基)氧基）乙基)氨基)-3-氧代丙基5-(3- ((1R，2R，3R，5R)-5-氯-2-(3，5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物 17)的合成。
[0332]
[033引在23 °C下將N-( 3-二甲基氨基丙基）-Ν'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（91 .3mg， 0.476mmol)添加至簇酸1 (200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基）郵晚（55.3mg，0.453mmol)和 3- 徑基-N，N-雙（2-((四氨-2H-化喃-2-基)氧基）乙基）丙酷胺（597.6mg，1.73mmo 1)于DMF (4.5mL)中的溶液。在攬拌48小時之后，將反應用EtOAc稀釋且用IN HCl、飽和水性化肥化、 然后鹽水洗涂。將有機部分干燥(MgS04)、過濾且在真空中濃縮。快速柱色譜法（硅膠，1: 化ex/^tOAc)得到120.4mg(35 % )的呈澄清無色油狀的純醋17。
[0334] 實施例16.3-(雙(2-徑基乙基)氨基)-3-氧代丙基 5-(3-( (13,21?，31?，51〇-5-氯-2- (3,5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物18)的合成。
[0335]
[0336] 對甲苯橫酸R比晚鐵（38.2mg，0.152mmol)添加至醋17( 120mg，0.152mmol)于MeOH (3.OmL)中的溶液。允許反應在23°C下攬拌48小時。隨后，在真空中除去溶劑。將殘余物用 化OAc稀釋并且用1N肥1、飽和水性胞肥化、然后鹽水洗涂。將有機部分干燥(MgS化）、過濾且 在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(硅膠，100%化OAc，接著39:化tOAc/MeOH)純化殘余物得 至化4.0mg(57%)的呈澄清無色油狀的純二徑基醋18。
[0337] 實施例17.3-((1,3-雙（（四氨-2H-化喃-2-基)氧基)丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基 5-(3-((13,21?,31?,51〇-5-氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-徑基環戊基)-丙基)嚷吩-2-簇酸醋 (化合物19)的合成。
[033引
[0339] 在23 °C下將N-( 3-二甲基氨基丙基）-Ν'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（91 .3mg， 0.476mmol)添加至簇酸1 (200mg，0.433mmol)、4-(二甲基氨基）郵晚（55.3mg，0.453mmol)和 N-(l，3-雙（（四氨-2H-化喃-2-基)氧基)丙-2-基)-3-?基丙酷胺(574mg，1.73mmol)于DMF (4.5mL)中的溶液。在攬拌48小時之后，將反應用EtOAc稀釋且用IN HC1、飽和水性化肥化、 然后鹽水洗涂。將有機部分干燥(MgS〇4)、過濾且在真空中濃縮。快速柱色譜法（硅膠，1: 化ex/^tOAc)得到60.7mg( 18% )的呈澄清無色油狀的純醋19。
[0340] 實施例 18.3-( (1，3-二徑基丙-2-基)氨基)-3-氧代丙基5-(3-( (1R，2R，3R，5R)-5- 氯-2-(3,5-二氯苯乙基)-3-?基環戊基)丙基)嚷吩-2-簇酸醋(化合物20)的合成。
[0341]
[0；342]對甲苯橫酸化晚鐵（19.6mg，0.078mmol)添加至醋 19(60.7mg，0.078mmol)于 MeOH (3.OmU中的溶液。允許反應在23°C下攬拌48小時。隨后，在真空中除去溶劑。將殘余物用 化OAc稀釋并且用1N肥1、飽和水性胞肥化、然后鹽水洗涂。將有機部分干燥(MgS化）、過濾且 在真空中濃縮。通過快速柱色譜法(硅膠，100 %化OAc，接著19:化tOAc/MeOH)純化殘余物得 至Ij37.2mg(79%)的呈澄清無色油狀的純二徑基醋20。
【主權項】
1. 一種化合物，其具有下式：其中， 父是&-(：3烷基、順式-CH= CH、內亞芳基、CH2S、CH2O或炔， 丫是& - C3烷基、0、S、單鍵、雙鍵或噻吩， Z是內亞芳基、C1-C3烷基、SCH2、OCH2、單鍵或雙鍵， U是0、!1-!1、!1-0!1、!1-(：1、!^或!^1并且其中虛線鍵表示單鍵或雙鍵， R1獨立地選自由以下組成的組:H、C1-C6烷基、C1-C 6羥基烷基、R2獨立地選自由以下組成的組:H、C1 - C6烷基、C1 - C6羥基烷基和-OH， R3獨立地是HX1-C6烷基、C1-C 6羥基烷基或-OH， η 是 0_3， Y1是C = OX1-C3羥基烷基或單鍵， Z1 是N、NH、NH2、CH2 nl是0_2，Ar是被單取代、二取代或三取代的芳基或雜芳基且被選自由以下組成的組取代= C1-C6 烷基、羥基烷基、芳基、鹵素、OR、CF3、C (0) R4、COF3、SO2N (R4) 2、SO2NH2、NO2和CN，其中所述取代 的化合物可相同或不同； R4是HX1-C6烷基和烷基芳基或獨立地選自HX1-C 6烷基和烷基芳基。2. 如權利要求1所述的化合物，其中所述X是CH2CH2。3. 如權利要求2所述的化合物，其中Y是噻吩。4. 如權利要求3所述的化合物，其中Z是單鍵。5. 如權利要求4所述的化合物，其中R2是-OH且R3是H或CH3，并且η是1且Y 1是單鍵，Z1是-OH且η 1是0〇6. 如權利要求5所述的化合物，其中U是H-Cl。7. 如權利要求6所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代。8. 如權利要求4所述的化合物，其中R2和R3是H，η是0，Y1是C = 0，Z1是N，R1是CH2CH2OH，并 且nl是2。9. 如權利要求8所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。10. 如權利要求4所述的化合物，其中R2和R3是H，n是0, Y1是C = O,Z1是NH，并且Rl是11. 如權利要求10所述的化合物，其中Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是H-Cl。12. 如權利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH, η是UY1是C = Oj1是NH2, nl是0且 Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。13. 如權利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH, η是2J1是C = Oj1是NH2, nl是0且 Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。14. 如權利要求4所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH，η是3，Y 1是C = 0，Z1是NH2，nl是0且 Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。15. 如權利要求1所述的化合物，其選自由以下組成的組：XSC1-C3 烷基和 CH2CH2,Y是單鍵、雙鍵或噻吩， 2是&-(：3烷基或單鍵，U是鹵素或H-Cl， R1獨立地選自由以下組成的組:H、-OH和Cl-C3羥基烷基、CH2OH R2獨立地選自由以下組成的組= HX1-C6烷基、C1-C3羥基烷基或-OH， R3獨立地選自由以下組成的組= HX1-C6烷基和C1-C6羥基烷基或-OH或R， η 是 0_3， Y1是C = 0、Q-C3羥基烷基、CH2OH或單鍵， Z1 是N、NH、NH2、-〇!^PCH2〇H，gnl 是0_2， Ar是被單、二或三取代的芳基或雜芳基且被選自由鹵素和Cl組成的組取代。17. 根據權利要求16所述的化合物，其中X是CH2CH2，Y是噻吩，并且Z是單鍵。18. 如權利要求16所述的化合物，其中R2是-OH且R3是H或CH3,并且η是O且Y 1是單鍵，Z1 是_0Η且nl是0。19. 如權利要求16所述的化合物，其中R2和R3是CH2-OH, η是1-3J1是C = OJ1是NH2, nl是 0，并且Ar是芳基且被Cl二取代，并且U是Cl。20. -種化合物，其選自由以下組成的組：
【文檔編號】C07D409/12GK106029643SQ201580009569
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2015年2月19日
【發明人】R·M·伯克, W·B·艾姆
【申請人】阿勒根公司