一種6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮的合成方法
【專利摘要】本發明具體涉及一種6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮的合成方法，該合成方法以2，3?吡啶二甲酸和尿素一起熔融反應生成亞酰胺，然后和甲基芐胺反應生成粗品6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮，再經手性拆分得目標產物6?(1?苯基?乙基)?吡咯并[3,4?b]吡啶?5,7?二酮，本發明的優點為反應步驟簡短，反應快速，沒有副產物產生，降低環境污染，且反應收率較高，手性色譜柱的分離效率較高，提高了產品的純度。
【專利說明】
_種6_ (1 -苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b ]吡啶-5,7-二酮的合成 方法
技術領域
[0001] 本發明屬于有機化工合成技術領域，具體涉及一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3， 4-b]吡啶-5,7-二酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4_b]吡啶-5,7_二酮是合成鹽酸莫西沙星的重要中 間體，鹽酸莫西沙星是具有廣譜抗菌活性的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥，可治療成人的上 呼吸道和下呼吸道感染。
[0003] 現有技術中制備6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3，4_b]吡啶-5，7_二酮的常規方法主 要有以下兩種：（1)由2，3-吡啶二羧酸制備2，3-吡啶二酸酐，與甲基芐胺在DCE中反應得2-(1-苯基-乙基氨甲酰基）-3-羧基吡啶，再加入S0C1 2反應得目標化合物，收率約為81%，該 方法的缺點在于:反應流程復雜，中間產物較多，反應產生廢氣HC1污染環境，大量使用有機 溶劑DCE且溶劑回收率較低僅為76%，提高生產成本。
[0004] (2)由17ml醋酸酐和10g 2,3_吡啶二羧酸混合加熱到110°C反應4h，減壓濃縮至 溶液飽和，在25°C下加入60ml四氫呋喃和7.27g( S) -α-甲基芐胺反應2h，減壓濃縮，加入 29.4g醋酸酐和0.592g冰醋酸于100 °C下攪拌1.5h，冷卻至5 °C后加入11.3%的乙醇溶液攪拌 30min，減壓濃縮結晶，抽濾，固體用15ml 11.3%的乙醇溶液清洗，收率82%，該方法的缺點在 于:反應步驟繁雜，過程中用到多種有機試劑，且反應時間較長，反應成本很高，只適合實驗 室合成，而無法進行大規模生產。
[0005] 由此可知，現有技術中制備6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3，4_b]吡啶-5，7_二酮所采 用的合成方法存在上述缺陷。
【發明內容】
[0006] 本發明根據上述現有技術的不足之處，提供一種6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4-b ]吡啶-5，7-二酮的合成方法，該合成方法以2，3-吡啶二甲酸和尿素一起熔融反應生成2， 3-吡啶二酰亞胺，然后和甲基芐胺反應生成粗品，再經手性拆分得6-(1-苯基-乙基)-吡咯 并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
[0007] 該合成方法的反應原理為：
本發明目的實現由以下技術方案完成： 一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7_二酮的合成方法，其特征在于:在氮 氣保護的條件下，將2,3_吡啶二甲酸和尿素混合，加熱至熔融狀態，反應生成2,3_吡啶二酰 亞胺，將所述2,3_吡啶二酰亞胺再和甲基芐胺在有機溶劑中反應生成6-(1-苯基-乙基)-吡 咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品，所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-13]吡啶-5,7-二酮粗 品再經過手性色譜柱拆分得目標化合物6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]啦啶-5,7-二酮。
[0008] 所述有機溶劑為1，2-二氯乙烷。
[0009] 所述鄰二甲酸與所述尿素的摩爾比為1:1-1.3mol。
[0010] 所述2，3-吡啶二甲酸與所述1，2-二氯乙烷的摩爾比為1:3 · 17-3 · 83mol。
[0011] 所述手性拆分采用手性色譜柱。
[0012]本發明的優點為： (1) 反應步驟簡短，2，3_吡啶二甲酸與尿素熔融反應溫度較高，速率很快，幾乎沒有副 產物產生，符合綠色化學理念，且反應收率較高;整個合成過程中僅使用一種有機溶劑1，2-二氯乙烷，并且該溶劑可以回收套用，解決了現有技術中存在反應過程中引入多種有機物， 造成二次污染的問題，降低了環境污染，節約了生產成本，符合生產實際； (2) 手性色譜柱的分離效率較高，使產品的純度大大提高。
【具體實施方式】
[0013]以下通過實施例對本發明的特征及其它相關特征作進一步詳細說明，以便于同行 業技術人員的理解： 實施例1: 本實施例具體涉及一種6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4_b]吡啶-5，7_二酮的合成方法， 該合成方法具體包括如下步驟： (1) 取lmol2,3-吡啶二甲酸、lmol尿素研磨成細粉混合，加入1000ml三口燒瓶中，通入 氮氣并加熱至189°C，熔融后攪拌20min，冷卻至室溫，得到2,3_吡啶二酰亞胺； (2) 向燒瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷攪拌溶解，制得溶液A; (3) 將lmol甲基芐胺用165mll，2-二氯乙烷稀釋得到溶液B; (4)將溶液B在20°C下緩慢滴加到溶液A中，并攪拌半小時，反應過程中放出熱量，調節 滴加速度，控制反應體系溫度在50 °C以下； (5 )將反應體系移至冰水浴中攪拌20min，逐漸析出大量白色固體，抽濾，濾餅用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗產品，收集濾液回收套用，回收率86%; (6)將得到的粗產品通過手性色譜柱分離，得到目標化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 83%。
[0014] 實施例2:本實施例具體涉及一種6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3，4-b]吡啶-5,7-二 酮的合成方法，該合成方法具體包括如下步驟： (1)取lmol2,3-吡啶二甲酸、1.15mol尿素研磨成細粉混合，加入1000ml三口燒瓶中，通 入氮氣并加熱至189°C，熔融后攪拌20min，冷卻至室溫，得到2,3_吡啶二酰亞胺； (2 )向燒瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷，攪拌溶解，制得溶液A; (3) 將lmol甲基芐胺用165ml 1，2-二氯乙烷稀釋得到溶液B; (4) 將溶液B在20°C下緩慢滴加到溶液A中，并攪拌半小時，反應過程中放出熱量，調節 滴加速度，控制反應體系溫度在50 °C以下； (5 )將反應體系移至冰水浴中攪拌20min，逐漸析出大量白色固體，抽濾，濾餅用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗產品，收集濾液回收套用，回收率86%; (6)將得到的粗產品通過手性色譜柱分離，得到目標化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 90%。
[0015] 實施例3: 本實施例具體涉及一種6-(1-苯基-乙基)_吡咯并[3,4-b]吡啶-5，7_二酮的合成方法， 該合成方法具體包括如下步驟： (1)取lmol2,3-吡啶二甲酸、1.3mol尿素研磨成細粉混合，加入1000ml三口燒瓶中，通 入氮氣并加熱至189°C，熔融后攪拌20min，冷卻至室溫，得到2,3_吡啶二酰亞胺； (2 )向燒瓶中滴加275ml 1，2-二氯乙烷，攪拌溶解，制得溶液A; (3) 將lmol甲基芐胺用165mll，2-二氯乙烷稀釋得到溶液B; (4) 將溶液B在20°C下緩慢滴加到溶液A中，并攪拌半小時，反應過程中放出熱量，調節 滴加速度，控制反應體系溫度在50 °C以下； (5 )將反應體系移至冰水浴中攪拌20min，逐漸析出大量白色固體，抽濾，濾餅用50ml冷 的DCE分3次淋洗，得粗產品，收集濾液回收套用，回收率86%; (6)將得到的粗產品通過手性色譜柱分離，得到目標化合物6-(1-苯基-乙基)-吡咯并 [3，4-b ]吡啶-5，7-二酮，收率 89%。
【主權項】
1. 一種6-(1-苯基-乙基）-吡咯并[3，4-b]吡啶-5，7-二酮的合成方法，其特征在于:在 氮氣保護的條件下，將2，3-吡啶二甲酸和尿素混合，加熱至熔融狀態，反應生成2，3-吡啶二 酰亞胺，將所述2,3_吡啶二酰亞胺再和甲基芐胺在有機溶劑中反應生成6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮粗品，所述6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮 粗品再經過手性拆分得目標化合物6-α-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]啦啶-5,7-二酮。2. 根據權利要求1所述的一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述有機溶劑為1，2-二氯乙烷。3. 根據權利要求1所述的一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述鄰二甲酸與所述尿素的摩爾比為1:1-1.3mol。4. 根據權利要求2所述的一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述2，3-吡啶二甲酸與所述1，2-二氯乙烷的摩爾比為1:3.17-3.83mol。5. 根據權利要求1所述的一種6-(1-苯基-乙基)-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成 方法，其特征在于:所述手性拆分采用手性色譜柱。
【文檔編號】C07D471/04GK106083846SQ201610535248
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月8日
【發明人】陸惠懿, 郭建國, 王濤, 周印
【申請人】上海沃凱生物技術有限公司