用于化學、生物化學、生物和物理分析、反應、測定等的裝置和方法

專利名稱：用于化學、生物化學、生物和物理分析、反應、測定等的裝置和方法
技術領域：
本發明涉及用于進^M匕學、生物〗匕學實-驗、生物和物理分一斤、 反應和測定的裝置和方法。本發明還涉及用于平行處理和分析化 學、生物化學或生物樣品的裝置和方法。本發明進一步涉及用于化 學、生物化學或生物樣品的取樣、輸送、分配、儲存、稀釋以及提 耳又的裝置和方法。
背景技術：
小型化是現代分析科學和技術的發展趨勢，因為對于生物技術 和制藥工業來說，它意口未著不4叉使用更少有限的樣品、寶貴的化合 物和昂貴的試劑，而且對于某些類型的測定(其依賴于反應孔或管
的容積與表面積的比率)來i兌，如酶耳關免疫吸附測定(ELISA),可 以增加敏感性和減少溫育時間。但使用微孔平板的小型化分析系統 將在定量液體輸送進出微孔方面引起困難和問題，即使在自動操作 的情況下。5見有的管p及:澡作(管移，pipetting )、壓電小滴分配、開 口銷分配、以及纟敬噴的液體處理才支術，由于顯著的噴射和氣泡截留， 可以容易地引起相鄰孔的污染并引起樣品體積的損失。
不同類型的高通量篩選測定和才支術已由小生物:技術^^司到國
際制藥大 >司大翔L才莫地用于發現和開發新的治療性藥劑。經常在多 孔平板中以減少的體積進行這些測定，以便降低成本和節省有用的樣品。目前，96孑L、 384孑L、或1536孑L規才各的多孔平板主要用于 高通量篩選測定。由于在測定程序中涉及多個管吸步4聚，所以在96 孔規格中人工進行高通量測定是非常冗長的并且可以容易地引入 人為管吸4晉誤(pipetting mistake )。雖然自動4匕測定系統能夠增加 各種各纟羊的生物化學和分子生物學試-驗如酶活性、受體結合、大分 子相互作用、蛋白質表達、以及蛋白質折疊和裝配的高通量篩選能 力，但小生物技術公司可能買不起極其昂貴的自動機械系統(robotic system)并且甚至大型制藥公司也不值得購買極其昂貴的自動機械 系統來進行Y又為有限的篩選。到現在為止，關于需要分離步驟的小 型化測定如ELISA并沒有顯著的進步。
多路檢測技術也是現代分析技術的趨勢，其允許同時從一個單 個樣品4企測各種分析物。這種技術特別可用于診斷、臨床研究以及 途徑鑒定(pathway identification )。雖然蛋白質孩O車列才支術可以滿 足多路檢測要求，但仍然存在某些技術困難。例如，它不能設計用 于高通量和人工才喿作。對于所有分析物，反應條件是相同的。此外， 自動化才喿作和蛋白質芯片的高成本將是廣泛應用的不可克服的 障礙。
在全球爆發禽流感的前夕，急需低成本、易使用、耐用、快速、 以及高通量的微測定系統，其能夠通過測定如ELISA來試驗大量的 才羊品，以監測、防止和4空制4專染病疫情(epidemic situation )。醫院、 生物纟支術和制藥工業、研究院和大學、農業、食品和々欠并牛業也歡迎 這樣的技術。發明目的
鑒于上述缺點，本發明的目的是4是供一種裝置和方法，用于以 減少的體積進4于化學、生物化學、生物和物理實3全的分析、反應和 測定。
本發明的另 一個目的是提供用于容易地將液體定量地輸送進 出反應室的裝置和方法。
本發明的又一個目的是提供用于容易地將液體平行、定量地輸 入或輸出反應室的裝置和方法。
本發明的又一個目的是提供用于容易地定量采集化學、生物化 學或生物樣品的裝置和方法。
本發明的又一個目的是提供用于容易地定量液體轉移化學、生 物化學或生物樣品的裝置和方法。
本發明的又一個目的是才是供用于定量化學、生物化學或生物樣 品的儲存的裝置和方法。
本發明的又一個目的是4是供用于容易地稀釋化學、生物化學或 生物樣品的裝置和方法。
本發明的又一個目的是提供用于容易地提耳又化學、生物化學或 生物樣品的裝置和方法。
本發明的又一個目的是纟是供用于進4于化學、生物化學或生物樣 品的多聘^企測的裝置和方法。本發明的又一個目的是提供裝置和方法，其用于在和自動操作 具有相同或類似準確度和速度的情況下，人工高通量處理和分析化 學、生物化學或生物樣品。

發明內容
將少量液體定量地輸入和/或輸出《敖孔以用于實-驗或應用時所 面臨的困難是進一 步小型化分析、反應和測定系統以及進一 步增加 高通量能力的瓶頸。為了解決該問題，本發明提供了這樣的裝置和 方法，其便于液體輸送，以進行化學、生物化學、生物和物理分析、 反應和測定的低體積實驗。本發明還包括這樣的裝置和方法，借此
能以平^f亍處理和分沖斤方式進^S牛多^匕學、生物^匕學、生物或物理實
-驗。本發明進一步包括用于定量耳又樣、輸送、分配、儲存、稀釋和 沖是耳又化學、生物化學或生物樣品的裝置和方法。
總的來說，根據本發明，在稱作反應單元的一種裝置中進行實 一驗。在一種具體實施方式
中，反應單元包4舌一個毛細反應室，基于 毛細管作用，其能夠單獨地定量吸耳又液體和/或將定量液體保持在內 部。反應室通常由反應單元主體形成并且通常具有開方文結構(敞形 結構)以在液體輸送期間允許液體和空氣通過。
當注—見反應單元的截面時，有可能區分去于閉反應室和開口反應 室。封閉反應室在其主體上沒有另外的開》丈結構，只有在兩端用于 液體和空氣通過的開》文結構，而開口反應室在其主體上具有至少一 個附加的開》文結構。在一些具體實施方式
中，反應室相通于反應單 元的非毛細管作用區域，其不允許液體保留在內部，但具有至少用 于空氣通過的開》文結構。在某些具體實施方式
中，反應單元的一個 底部結構可以連4妻于反應室以作為至少用于液體通過的通道。反應單元中的反應室和/或非毛細管作用區i或和/或底部結構的 不同構造適合于供本發明使用。它們可以沿它們的軸并以與反應單 元的主軸成乂人平4亍至垂直的<壬<可角度進4亍纟從向延伸。在一種優選的具體實施方式
中，它們均沿反應單元的主軸進行縱向延伸。
在一種具體實施方式
中，反應單元具有這樣的構造，其允許光 束通過反應單元的除樣品外沒有物體的內部空間。
耳又決于應用領i或，反應室、非毛細管作用區i或或底部結構可以 具有圓形、三角形、正方形、長方形、或其組合的截面。在一種具 體實施方式中，反應室至少部分地具有一個并且纟造表面以增加表面積 和/或液體附著，乂人而當乂人反應室排空液體時在表面上形成液體薄層。
如果合適的i舌，反應室成一定形狀/具有 一定的幾4可形狀以增加 光^妻收面積，例如，通過4,形反應室。表面幾4可形狀可以凈皮成形為 使得由反應室內部的分析物產生的光信號被引向開放結構。還可能 使整個或部分反應單元包括一層材料，其用來減少光信號損失和/ 或減少光污染和/或產生消光和/或阻止^b學相互作用以及其它目 的。
在一些具體實施方式
中，非毛細管作用區域或底部結構或兩者 還可以作為一種導光裝置，用來限定反應單元中的光^各。
在一種具體實施方式
中，非毛細管作用區域的幾何形狀可以將 入射光引導到反應室或將來自反應室的光信號引導到檢測器。
在一種具體實施方式
中，可以將內置透鏡安裝在非毛細管作用 區^^的頂部，其中透4竟聚焦于反應室。在一些具體實施方式
中，反應單元可以具有多于一個的毛細反 應室。
在一種具體實施方式
中，整個或部分反應單元可以由^f壬何種類
例如蛋白質、核酸、以及脂質，或生物制劑，如病毒、孩￡生物、以 及細力包，或小人造顆4立，結合到反應室表面上。可^,^U也，至少部 分反應室表面被物理或化學處理以能夠或不能吸收特定分子或生 物制劑或小人造顆粒。
在一種具體實施方式
中，反應室內部包含多孑L才才泮牛，例如，用 于特定分子或生物制劑的凝膠、珠、燒結玻璃、或粒狀物質。
在一種具體實施方式
中，反應室包^舌至少一個^H可形式的電極。
在一種具體實施方式
中，反應室包括至少一個內置光導纖維。 在一種具體實施方式
中，反應室包括至少一個內置孩t超聲裝
在一種具體實施方式
中，反應室包括至少一個任何種類的內置 傳感器
在實一瞼或應用中，用4艮據本發明的反應單元來處理液體的方法 包括但不限于以下處理步驟
在一種具體實施方式
中，通過用液體4妻觸反應單元的底部開方文 結構來進4于定量滿載以將液體吸入反應室。
在一種具體實施方式
中，在定量滿載期間，施加扭4成，t展動處J里。在一種具體實施方式
中，通過在一個非潤濕表面上用所期望量 的液體4妄觸開方丈結構，定量部分加載也是可能的，其不足以完全裝 滿反應室。
在一種具體實施方式
中，當液體的總量不超過反應室的容積 時，通過重復上述定量部分加載步驟，多個定量加載也是可能的。
可替代地，可以通過將所期望量的液體管吸到非毛細管作用區 域或通過直接管吸到反應室中來進行定量滿載或部分加載。
在一種具體實施方式
中，反應室中的液體總量可以通過下述方
式來排空利用毛細管作用，其中反應單元的開放結構接觸這樣的 干或濕材坤+,該材津+對于液體具有比反應室更強的毛細管作用(例 如，在可以使用水溶液濾紙的情況下)以吸出液體；利用氣壓以迫 -使液體到達非毛細管作用區域并利用一種裝置例如吸液管進4亍吸 耳又；利用真空；利用離心作用；或利用氣流或壓力來直^f妻排出液體。
在一種具體實施方式
中，通過迫4吏液體到達非毛細管作用區域 和乂人非毛細管作用區域吸耳又所期望的量或通過一種液體豐命送裝置 例如吸液管/人反應室直4妻p及耳又，可以,人反應單元除去定量部分量的液體。
在另一種具體實施方式
中，通過將液體輸送到可潤濕表面上 (通過點一羊)可以乂人反應單元除去定量部分量的'液體。
在一種具體實施方式
中，為了完全和定量i也更4奐第一液體，可 以在反應單元的底部開口^姿觸第二液體的表面時，將第二液體加入 到反應室的具有一個或多個容積的非毛細管作用區域。第二液體將 乂人反應室4非出第 一 液體以更4灸以前的液體。在一種具體實施方式
中，為了部分和定量i也更才奐第一液體，可 以在反應單元的底部開口接觸第 一液體的表面時，將所期望體積的 第二液體加入到非毛細管作用區域。第二液體將從反應室排出相同 量的第一液體。
在一種具體實施方式
中，為了混合反應室中的液體，可以施加 氣壓的振蕩通過反應單元的開放結構。氣壓的振蕩將迫使反應單元 中的液體沖展蕩。例如，液體首先移向非毛細管作用區i或，然后返回 ^^刀士臺^f立i。
在另一種具體實施方式
中， 一定頻率的才幾才成或聲波可以用來混 合液體。
在又一種具體實施方式
中，包含多個內置電才及或內置樣i超聲裝 置的反應單元可以用來迫4吏分子在反應室中移動，以^f更混合'液體。
A.多單元板
才艮據本發明，用于進行平行實驗的裝置，多單元板或板條(strip ) 包4舌多個如上所述的反應單元，這些反應單元結合至或連4妻至寺反體
(plate body )。 一^l;l也，反應單元至少部分地/人才反體突出。優選i也， 每個反應單元的主軸垂直于才反體的平面(planner )。多單元才反(以 例如2, ..., 96 、 3 84 、 153 6或更大的規^各):故適配為與貯藏斧反(reservior plate) —起使用，例如用于液體輸送的常規96孔規格平板和絨墊
(waste pad)。在一種具體實施方式
中，多單元澤反可以包括支架， 例如，以側壁形式或其它方式的支架。該支架可以具有導向結構， 其匹配于在貯藏才反和絨墊上的結構以將多單元才反4非列在<又一 個定 向，用于無4普誤的液體輸送。在一些具體實施方式
中，反應單元和 板體具有匹配結構以^f吏反應單元能夠連^妄到板體上和/或從板體拆下。B. 5&藏板
才艮據本發明，連同多單元才反一起^f吏用的用于液體輸送的所述裝 置的貯藏板包括在板體內的單孔或多個更小的孔或槽。在平板的邊 纟彖可以存在導向結構，其匹配于多單元才反上的結構以4吏每個反應單 元可以進入孔或槽，乂人而〗又在一個定向輸送液體。
C. 絨墊
如果合適的i舌，可預見有4寺同反應單元、并對應地同多單元4反 一同^f吏用的一個-戎墊能夠乂人至少一個反應室除去液體。該備戈墊包4舌 至少一層液體吸收材料，其提供比反應室更大的毛細管效應，從而 有可能除去液體。該底座在其主體邊》彖可以具有與多單元一反上的結 構相匹配的導向結構，用于4吏每個反應單元在一個定向上與該墊孑妄 觸。
D. 液體輸送導向器
如果合適的話，可預見液體^T送導向器可以4足進將液體從53i藏
板輸送到多單元板或從多單元板輸送到絨墊，消除定向誤差以及防 止反應單元受損。它大致包4舌底座，該底座具有殼體結構以支持貯
藏板或絨墊，以及上部多單元板夾架(保持器，holder),其可以沿 著固定于底座上的支架向下移動。該夾架具有開口，以當它移向底
孑L中的卩容'液或該^戎墊的p及收層。E.低^P、4^普小池適配器(adaptor)
根據本發明的 一 種具體實施方式
，提供了低體積全譜小池適配 器以將反應單元^f呆持和定位在分光光度計的光^各中，以使 使光束可 以通過反應單元。


從下文給出的詳細描述和附圖，此處描述的發明將被更充分理 解，其不應一見為對所附權利要求中所描述的本發明的限制。
圖1是反應單元以及其應用方法的圖解；
圖2示出了反應室的透一見圖3是具有U形非毛細管作用區i或的反應室的透一見圖； 圖4是具有U形非毛細管作用區域的反應室的頂視圖； 圖5是具有U形非毛細管作用區域的反應室的橫剖視圖； 圖6是具有開口反應室的反應單元的透視圖； 圖7是具有封閉反應室的反應單元的透視圖； 圖8是具有錐形反應室的反應單元的透視圖； 圖9是具有U形反應室的反應單元的透視圖； 圖IO是包含內置透鏡的反應單元的透視圖； 圖11是包含內置透鏡的反應單元的頂視圖；圖12是包含內置透鏡的反應單元的橫剖視圖13是用于多鴻一僉測的反應單元的圖解，并示出兩個實例的 剖一見圖14示出了自輸送4氐容積人工吸液管； 圖15是多單元板的透視圖； 圖16是多單元一反的頂^L圖； 圖17是多單元板的橫剖一見圖18示出了具有活塞和筒體系統的液體豐lr送陣列的圖解；
圖19是具有基于薄膜的系統的液體輸送陣列的圖解；
圖20是具有列規格槽孔的貯藏板的圖解；
圖21是具有行和網規格槽的貯藏板的頂視圖22是絨墊的圖解；
圖23是具有4諸存槽和絨墊條的洗滌板的頂一見圖24是液體輸送導向器的圖解；
圖25是低容積全i普小池適配器和小池的圖解。
具體實施例方式
才艮據本發明，反應單元1是一種用于進行實-驗或應用如分析、 反應、測定、取樣、輸送、分配、儲存、稀釋和/或提取的裝置。
圖1示出反應單元及其應用的一種具體實施方式
。此處示出的
反應單元1是管式裝置，其包括非毛細管作用區域2的上部和封閉 毛細反應室3的下部。兩者均沿反應單元1的主軸4纟從向延伸。i殳 計反應室3使得具有這樣的半徑，其使它能夠使用毛細管作用來吸 入足夠量的液體以充滿容積不小于反應單元的下部3的空間。在一 種具體實施方式
中，半徑的范圍為0.005 mm至1.5 mm。其它尺寸 可以是合適的。
^a非毛細管作用區域2的半徑將不具有毛細管作用或可以具有 弱毛細管作用但不足以強到4氏抗重力以將液體保持在非毛細管作 用區域2。可替代地，通過化學處理，非毛細管作用區域可以來源 于部分反應室。在這樣的i殳計中，在毛細管作用下，反應單元l又可 以單獨地p及收等于反應室的容積或反應單元下部的液體量。在底部 開》文結構與溶液4妄觸以后，樣品溶液可以通過底部開口 5進入，并 且其間空氣將通過上部開口 6離開反應單元。當溶液到達非毛細管 作用區域2時，溶液將停止流入，因為毛細管作用不足以進一步引 入液體。于是當底部開口 5離開才羊品〉容液表面時，反應單元1可以 將相同量的溶液保持在反應室3中，因為反應室3中的毛細管作用 強到足以抵抗使液體離開的重力。這種毛細管作用驅動的液體加載 4是供了一種筒單、可靠以及易于4吏用的液體輸送方法。
才全測裝置，例如諸如分光光度計，可以用來測量反應室3中的 溶液中的分析物，在所示的具體實施方式
中，來自光源26的光7 通過透4竟27和孔28,然后沿主軸4通過反應單元1。可以乂人通過 檢測器8獲得的光密度推出分析物的濃度。在所示的具體實施方式
中，可以可選地安裝黑色環形底部結構9作為導光裝置來阻止光通 路中，所以該裝置可以直接用作用于擴展的光譜檢測的小池(例如，
乂人UV至紅外的全光i普)。
圖2示出圖1中的反應單元1的透—見圖。如可以看到的，反應 單元1包括管式毛細管作用區域3和與其相鄰的非毛細管作用區域 2。在兩個區域之間:沒置有過渡區域29,在所示的具體實施方式
中 其為《,形。取決于應用領i或，其它形^犬是合適的。如可以看到的， 毛細管作用區i或3和非毛細管作用區i或2的截面均為圓形。然而， 在一些具體實施方式
中，反應室3的截面可以具有不同的幾4可圖案， 例如，以特別;也增加室中的表面積，增加毛細管作用，增加總容積， 和/或其它目的。耳又決于應用4頁:威，正方形、圓形、星形、橢圓形或 長方形截面可以纟是供最好的結果。
圖3示出另一具體實施方式
的透視圖，圖4示出相同具體實施 方式的頂視圖以及圖5示出了沿圖4的直線BB所截取的橫斷面圖。 如在圖5中所最好看到的，安排在毛細管作用區域3和非毛細管作 用區域2之間的過渡區域29—般為U形，其通常具有相鄰于毛細 管作用區域3的水平剖面。從而，液體不會保留在非毛細管作用區 域內，在更平的角度下其可能傾向于發生。
才艮據用途，^U"貞部到底部的截面的尺寸可以不同。例如，如圖 8中的反置圖所示，4偉形反應室3具有內表面11,其例如通過圍繞 中心軸4以所期望的角度a旋轉直線12所形成，優選用于檢測由結 合于反應室3的內表面11的分析物13所產生的焚光，這是因為與 筒形相比，4偉形面11可以4妾收更多的光。
圖9示出了一種具體實施方式
，其具有反置方式的一IS:U形反 應室3。通過圍繞中心軸4 4t轉特定曲線15而形成內表面11。這種U形i殳計可將由分析物14產生的更多光信號16 (例如，發光或 熒光)引向反應室3的更寬的開口 17。
已，見測到，反應室的毛細管作用的強度、反應室開口的尺寸和 /或在底部的液體保留容積(其與下端的尺寸和表面特征有關)可以 對液體和空氣之間界面的表面形式(例如，凹面、凸面以及平面) 具有某些影響。通過變化單參數或多參數可以獲得不同的表面形 式，以1更滿足不同的需要。例如，下端的尺寸是確定液體的4呆留容 積的關《建因素之一尺寸越大，則保留容積越大。可以通過變化底 部開口的尺寸和/或反應室主體在末端的厚度來改變保留容積。已經 發現，當底部開口離開樣品溶液時，在反應室上部開口的液體表面 傾向于為凹面。如果在底部的保留容積小于將凹面轉變成平面或凸 面所需要的容積，則在上部開口的表面爿奪是凹面。因此，通過改變 上述兩個參凌t可以容易地獲得所期望的表面形式。例如，具有更小
底部開口并且反應室主體在末端具有逐漸減少的厚度的錐形反應 室將具有最小的保留容積并且在上部開口可以形成凹形液體表面， 其更適合于熒光測量，因為凹形液體表面可以作為透鏡以將平行入 射光轉向反應室的壁。在吸收度測量中，能夠產生幾乎平面的反應 室是更合適的。
在一些優選的具體實施方式
中，非毛細管作用區i或2可以具有 圓形、正方形或長方形的截面幾4可形一犬，并具有平面、V形或U形 底部或其它組合。它還可以作為簡單的光導向結構來阻止光通過反 應單元主體(除了反應室之外)。例如，非光學透明材料可以用來 制備或涂布整個或部分非毛細管作用區域主體。對于某些特殊用 途，非毛細管作用區域2的內表面30可以具有通過圍繞中心軸4 旋轉所期望的曲線而形成的旋轉對稱圓筒形或錐形。取決于形狀， 內表面30可以用作導光裝置以將來自光源26的光7 (參見圖1 ) 聚焦于反應室3或將反應室內的光信號引到才全測器。可替代地或此外，內置透4竟19，如示意性i也示于圖10至12，可以安4非在非毛細 管作用區域2的頂部，作為導光裝置。圖10以/人上方的透一見方式 示出了反應單元1，圖11示出了根據圖10的反應單元1的頂視圖， 以及圖12示出了沿根據圖11的反應單元1的直線AA截取的橫斷 面圖。
反應單元1的整個或部分內表面可以具有高反射表面涂層以避 免由于通過主體而損失光信號，從而將更多的光引導到在開口處的 4企測器。例如，如圖9所示，光學透明主體10的外表面20可以具 有一層4艮或其它合適材料。由反應室中的分析物14產生的光輻射 16最終僅可以從上部更寬開口 17和下部開口 5逃逸。于是一企測器 (此處未詳細示出)可以俘獲來自這些開口的光信號16。反射表面 還可以具有一層用于其它目的等的保護涂層，用于保護反射層，避 免光污染等。例如，當反應室的表面具有鋁層時，其它材料的覆蓋 層可以避免i式劑直4妻與鋁表面沖妄觸。
可以對反應單元的表面進4于化學和/或物理處理，以基于特定應 用或測定程序(例如，非均勻測定如ELISA或均勻測定)允許把分 子的選擇性結合或非結合。通過引入期望材料的表面層，層中分子 的功能域將通過共價鍵或非共價鍵如離子鍵、疏水相互作用、或金 屬《建與靶分子相互作用，或將保護靶分子免于結合。例如，反應室 的表面涂布有一層抗體，則樣品中的相應抗原將結合于抗體并在從 反應室除去才羊品;容液以后〗呆留在表面上。在各種具體實施方式
中， 優選地，反應單元的外表面或其部分可以進4于化學處理以形成非潤 濕表面，用于避免流體滴的形成。例如，疏水外表面將更適合于在 7K;容液中進4亍的反應或測定。
通過4吏用相4造表面》務飾(未詳細示出)，反應室3可以大大地 增加其表面積，以致更多靶分子能夠與其連接。反應室的粗糙表面 》務飾還可以增加液體j呆留并在由親水或疏水材沖牛制成的反應室的表面上形成液體薄層。該液體層將i"更于液體流入尤其由疏水材料制 成的反應室中并還將保護結合的分子免于快速干燥。
反應單元1通常由固體材沖牛制成，如金屬、玻璃、塑并+(例如， 聚苯乙烯、聚丙烯、丙烯酸酯或聚碳酸酯)、 一象月交或其它材^K在 一些用途中，反應室和非毛細管作用區域可以由不同的材料(任何 種類的差異，例如，組成、結構、顏色等)制成或由一種材料制成 并用另 一種材津+對它們之一進行處理，因為它們具有不同的功能并 需要滿足不同的要求如毛細管作用的特點、化學耐性等。例如，反 應單元的整個主體可以由發u7jC塑沖+制成，而反應室表面可以用親7JC
聚合物涂布，該親水聚合物包含其上可以附著蛋白質或寡核苷酸的 功能域。
用于制造反應單元的常頭見4支術包括顯樣史才幾械加工、方文電力口工 (EDM)、或^匕學腐蝕。可^齊^U也，可以利用聚合物或初t脂來《壽造反 應單元。還可以通過將不同部件組裝在一起或將兩個半反應單元熔 合在一起來制造反應單元。例如，為了《壽造在反應室的主體內包含
4艮層的反應單元，可以將在外表面上具有《艮層的所期望的空心管固
定在反應單元的鑄模內。理想地選擇空心管和聚合物的化學性質， 使得在外側空心管和待鑄造的樹脂或聚合物之間形成永久結合。于 是空心管的內表面將形成反應室。以這樣的方式，許多不同裝置如 電極、光導纖維等可以容易地引入到反應單元中。
根據本發明的不同用途，反應單元可以具有結合了另外的特
征、結構、以及裝置的不同形式。圖13示出了用于多^4企測的反 應單元1的側一見圖(圖13a)和頂一見圖(圖13b和13c)。反應單元 l包4舌幾個反應室3，每個包含抗體22。通過以;波此平4于的方式來 安排反應室。在加載包含多種抗原的樣品以后，反應室中的抗體22 將從樣品溶液僅俘獲其靶抗原。借助于另外的試劑，包含它們的靶抗原的反應室可以產生光信號，其可以由裝置例如CCD照傳4幾加 以i己錄。
示意性地示于附圖中的反應單元1的具體實施方式
可以包含任 何種類的電極(未詳細示出)，其適用于反應室來檢測與化學反應、 分子相互作用、細胞活性等有關的電信號。例如，它可以檢測電化 學反應如氧4匕還原反應。這才羊的反應單元還可以用來迫^f吏液體流動 和帶電荷分子移動，以升高溫度，在反應室內誘導電致化學發光等。 例:^，施力D交變電場可以迫^f吏帶電荷分子在反應室內來回移動，以
4足進分子擴散、加速反應或混合溶液。電滲流動現象也可以用來混 合溶液。樣i超聲裝置(未詳細示出)也可以結合到反應單元中，用 于混合溶液、加速反應、升高溫度等。才艮據本發明的一種具體實施 方式，光導纖維(未詳細示出)可以力口入反應室，例:^，以產生消 光，其然后可以激發結合于固定在光導纖維表面上的分子的熒光團 標記分子，用于熒光檢測。光導纖維還可以用作光導裝置來引導光 進入和/或離開反應室，用于測量光密度、熒光、發光等。反應單元 1可以用作用于色"i普法、電泳等的裝置。例如，可以在反應室中i真 充多孔材料，用于色譜法和合成。為了避免從反應室的底部開口損 失多孔材#+,可以^使用具有孩1孔的底部結構。
管40。以剖—見圖方式示出了吸液管40和反應單元1， ^f吏得它們的 內部是可見的。反應單元1可以用于液體輸送裝置，例如低容積吸 液管，其中反應單元(作為吸液管的頂端)可以利用毛細管作用乂人 貯液器單獨定量地吸取液體并且然后分配裝置可以將液體推到接
收容器。待輸送的液體量是由反應單元中反應室的容積所限定的。 吸液管40包4舌a)護罩31，汽釭(cylinder) 32,其包括兩個缸 頭和開放結構33(開口 )，其中一端位于護罩31內而另一端從護罩 伸出以形成吸液管頂端夾架34,活塞35 (其在汽缸內的上限和下限之間移動)，當活塞位于上限時，汽缸的內部空間還通過汽缸上 的開》文結構33與大氣相通，而當活塞向下移動并通過開》文結構時，
汽缸內部空間中的空氣^f又可以通過吸液管頂端夾架34的開放結構， 從而將吸液管頂端中的液體分配到接收容器，以及柱塞36 (其驅動 活塞)；b)易處理吸'液管頂端(反應單元l)，其可以連4妾于頂端夾 架的末端以單獨地^及取以及4呆留祠「車敘送的液體。此頂端可以乂人頂端 夾架除去，力o以處理，以及用新頂端更換。吸液管可以被構造成通 過p及液管的自動或人工啟動來豸lr送液體。自動梯/f乍p及'液管可以包括 電動機，用于驅動柱塞在吸液管汽缸內移動活塞，以進行液體輸送。 人工才喿作吸液管需要吸液管〗吏用者將力施加于柱塞頭(38)，通常用 拇指，以馬區動活塞。
因為p及耳又體積只由頂端本身來決定，所以該'液體l俞送裝置并不 需要非常精確的、昂貴的、復雜的以及難以制造的活塞和汽缸單元。 此外，該裝置將是精確的，無需校準，沒有人為輸送體積差異，需 要更少的手指移動，沒有溫度引起的吸液體積變化(起因于熱手) 等。此外，該裝置可以用于不4軍發流體以及高度揮發流體，因為在 待輸送液體兩側的氣壓將總是在吸取位置保持相同。對于不揮發流 體可以不需要在汽缸壁上具有開》文結構，這是因為由頂端吸耳又的樣t 量流體將不會在汽缸內形成足夠高的壓力來干護u頂端定量地吸耳又 流體。^見有的吸液管還可以用作分配裝置。
因為反應單元可以吸取和保持定量液體，所以它可以用作用于 耳又樣、輸送、分配、稀釋、纟是取、儲存等的裝置。對于稀考奪和纟是耳又， 例如如圖6所示的開口毛細管作用反應室可以是優選的裝置，因為 通過主體10中的開》文結構23 (間隙)，反應室中的液體可以;波此直 接接觸。為了實現規定的稀釋，反應單元中的定量的第一溶液可以 容易地與孔或管中的所期望體積的第二溶液混合。對于拔_取，兩種將它們之"H呆持在反應室中。在拔:耳又過程中，反應室中的液體將停
留在那里并且不應^皮另一種液體取代。例如，親水反應單元可以用 于吸取親水樣品溶液，然后可以浸入容器中的所期望的疏水溶劑 中，以進行4是耳又。在兩種溶液之間發生分析物的再分配并將最終達
到平衡。
如示意性地示于圖7的封閉反應室3是適宜的用于直接儲存樣 品的裝置。為了防止儲存的冷凍樣品(例如，生物樣品、化合物等) 落下，可以如此i殳計反應室，使得底部具有比頂部更小的尺寸，例 如V或U形。可3齊^U也，具有更小尺寸或不同截面的底部結構可 以用來j呆持4羊品。另外，底部結構可以由疏水材并+制成并且一皮i殳計 成開放結構的尺寸足夠大，以允許親水液體通過但將避免溶液接觸 底部密封膜，因為非潤濕底部結構將不會吸引溶液來充滿其空間 (由于液體的表面張力)。
孩吏型傳感器還可以適合于反應室，用來測量溫度、pH、靶分子等。
隨著納米技術的發展，越來越多的新的和有用的裝置也可以適 合于本發明。
多單元板
根據本發明，任何類型的上述用途的平行實驗可以在多單元板 上的多個反應單元中進行。圖15示出了多單元板39的透^見圖，圖 16示出了頂視圖以及圖17示出了沿圖16的線AA的橫剖視圖。多 個反應單元1結合在才反體41中。每個反應單元1的軸4通常垂直 于一反體41。多單元氺反適合于連同貯藏豐反，例4口 96孑L頭見才各(未詳纟田 示出)板和絨墊一起使用，用于液體輸送。在板體的邊緣處，可以 有伸出支架(未詳細示出)，其足夠高以避免反應單元的底部接觸其上定位有多單元才反的表面。支架可以包括導向結構(未詳細示 出)，其匹配貯藏板和絨墊以使多單元板在所期望的定向對準貯藏 板和絨墊，用于無錯誤的液體輸送。
多單元板可以由任何固體材料制成，例如但不限于金屬、塑料 以及^皮璃。多單元一反一匡架(沒有反應單元的多單元—反)和反應單元 可以分開制造，然后組裝在一起。lt字的結構可以用來將反應單元 固定于多單元^反才匡架上的開口中。例如，在一種具體實施方式
中，
使用了螺桿和螺母結構并且平板架作為反應單元的固定架(rack )。 這種設計可能更適合于取樣、儲存、稀釋、輸送等。還可以通過鑄 造來整體制造多單元澤反框架和反應單元。在一些情況下，部分反應 單元可以和才反體一起制造，然后組裝在一起。例3口，非毛細管作用 區域可以制造在一個板體中而反應單元的其余部分連同多單元板 沖匡架一起制造。
稀釋平板
才艮據本發明，稀釋平板是多單元板的特別應用，來使稀釋更容 易和快速。在一種具體實施方式
中，具有限定體積的稀釋單元(或 反應單元)可以基于要求以所期望的規格固定于板體。例如，在每 列從A至H的稀釋單元具有1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、以及8微升的 體積。4吏用列規j才各的有槽貯藏板并且每個樣品位于每個有槽孔中。 每列中的稀釋單元將吸取一系列量的每種樣品。然后可以例如通過 離心作用將樣品輸送到有孔貯藏板，其中在每列從A至H的孔將 得到1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、以及8孩吏升才羊品。以這才羊的方式，在 測定中，可以容易地乂人標準或4羊品一步完成標準和樣品的一 系列稀 釋，而沒有i午多管p及步-驟。液體輸送陣列裝置
根據本發明的圖18所示的具體實施方式
，液體輸送陣列裝置 包括a)多個在陣列板體52內的汽缸51，其中一端從主體伸出以 形成用于p及液管頂端的夾架53; b)多個活塞54,其一側固定于驅 動板體55而另一側包括可以在汽缸內移動的開槽(狹槽，slot )56; c)多個可以連4妄于夾架的定量液體自llr送吸液管頂端57。當傳動 板(驅動板)處于液體吸取位置時，活塞的開槽使通孔的內部空間 相通于大氣，以使連接的頂端可以單獨地從容器吸耳又定量的液體而 沒有影響氣壓(否則會在汽缸內部增加)。當在開槽處于汽缸內以 后傳動板進一步推動活塞時，可以將液體分配到4妻收容器中。
基于薄月莫的系統可以用作上述活塞和汽釭系統以產生正壓力。 圖19是液體輸送陣列裝置的圖解，其利用正壓力氣體來將液體從 頂端輸送到接收多孔平板。該裝置包括陣列臺板131,其具有多個 通孔132，其中下端形成。及液管頂端夾架133，彈性〗莫134(其附著 于底部臺板135)，該底部臺板包括和陣列臺板相同規格的開口 136 和具有氣體入口/出口 137的驅動力發生器。當處于吸耳又位置時，陣 列臺板的上部通孔末端并不接觸膜，因此通孔還與在上端的大氣相 通。當處于周期中所示的分配位置時，陣列臺板和驅動力發生器被 裝配在一起并且其間的膜將緊密接觸陣列臺板的上部以密封通孔 132的上端。然后允i午加壓氣體流入驅動力發生器中以^惟動開口 136 的膜133彎向陣列臺板的通孔132,從而將液體排出頂端138。借 助于加壓氣體箱或泵可以獲得加壓氣體。這種基于薄膜的系統還可 以在它們用作陣列臺板131和頂端138時直接用于從多單元板或稀 釋平板中排出液體。貯藏板
貯藏才反可以具有許多類型如多個孔、槽、網狀槽或大平面孔。 這些平板可以由各種各樣的固體材料，作為舉例但不限于金屬、玻 璃、或塑料而制成。平纟反的表面可以進行化學處理以避免試劑的結 合或根據用途排出溶液。液體貯藏板的尺寸將允許每個反應單元的 底部開口接觸貯藏板的孔中的溶液。可以有引導功能結構，其匹配
多單元^反的支架上的結構，用于引導反應單元進入相應的位置如孔或槽。
以相應于多單元板上的反應單元的規格安排在貯藏板上的孔。 孔應足夠大，以便反應單元的伸出部分可以進入其中。因此，反應
單元的底部開口可以4妻觸孑L中的液體以將定量的液體吸入反應室中。
貯藏板的有槽孔應具有這樣的尺寸和規格，其允許反應單元的 底部開口接觸槽中的液體。槽規格和長度設計成用于不同的用途， 以減少吸液時間。圖20是全長列規j各的有槽!)]i藏才反的具體實施方 式。槽61足夠長以允i午在多單元寺反一列中的所有反應單元可以進 入相同沖曹。在平才反的邊纟彖存在導向結構62，其匹配多單it4反的支架
元將得到相同的樣品。如果如圖21所示的全長4于身見才各的有槽貯藏 板用來逐行( row-wise ) 引入不同的才企觀'J i式齊lj ， 貝'j每4亍中的反應單 元將接收相同的檢測試劑。以這樣的方式，可以用多種不同試劑同 時試一瞼一種樣品。圖22所示的網狀有槽貯藏才反是用于有槽貯藏板 的特殊情況，其用于用相同溶液裝滿所有反應單元。雖然它可以由 大平面有孔貯藏板代替，但網狀槽型平板需要更少的溶液來進行液 體輸送。絨墊
圖22示出了絨墊的一種具體實施方式
。該絨墊包4舌底座71， 吸收層72，其具有非常強的吸收液體的能力，以及表面層73，其 <呆護底層并允許液體通過。吸收層位于由底座上的壁狀結構74所 形成的空間中。通過才匡架結構75來固定上面的表面層。可以存在 導向結構62，其匹配在多單元板的支架上的結構，用于引導反應單 元在所期望的定向^^觸表面層。
在其它變型中，底座可以包括在吸收層下面的排泄(排水)結 構，以及開口以允許連接于一種裝置如真空泵，從而從吸收層吸出 液體，進而例如在頂部裝載的情況下當需要除去大量液體時保持該 層發揮作用。
圖23示出了絨墊的一種具體實施方式
，其中絨墊一皮i殳計成多 個條形墊片76,其相鄰具有槽狀容器77，以進一步方〗更一些步驟， 例力口重復洗'滌反應室。可以存在導向結構62,其匹配多單元寺反上的 結構，以引導反應單元進入達到相應的位置如槽或條形墊片。因此， 可以在相同的平板上來實施裝滿反應室和除去洗滌緩沖液。
液體輸送導向器
根據本發明的一種具體實施方式
，圖24中的液體輸送導向器 包括底座81,其具有三側壁結構82以在底座上安裝貯藏板或絨墊， 以及上部多單元—反夾架83，其可以由孔84引導并沿著固定于底座 81上的支架85向下移動。多單元4反夾架83包^t舌槽結構86,其允 許多單元板沿著槽結構滑進和滑出。多單元板夾架的開放結構87 4吏多單元才反上的每個反應單元的底部(當移向底座時)可以4妻觸貯 藏板的孔中或絨墊的吸收層中的溶液。彈簧結構88安裝在底座和 夾架之間并具有兩個功能。 一個功能是防止夾架太靠近底座移動而損害多單元板，而另一個功能是將夾架推回到其原始位置，使得貯 藏才反或絨墊可以滑進和滑出底座。
低容積4S普小池適配器
根據本發明的一種具體實施方式
，如圖25所示的低容積全譜 小池適配器91可以連同毛細管小池92或反應單元一起使用，作為 常頭見分光光度計的超孩么小池。該適配器包括V形槽93和杠桿94, 其中彈黃95在通道96中。通過V形槽和一工片干可以爿尋毛細管小池的 4立置主體(position—body ) 97固定在通道中。因ot匕，毛纟田管98 一皮^口 此定位-使得當適配器方文入分光光度計的小池夾架中時光將從一端 到另一端縱向通過毛細管。通過改變毛細管的長度或控制樣品的裝 載體積可以改變光路的長度。毛細管小池適合于全譜檢測，這是因
為它在兩端是開方文的。 B.應用方法
根據本發明，用于進行實驗的方法包括a)提供一種裝置， 即所述的反應單元，如上所述，其適合于在毛細管作用下，通過底 部開放結構，單獨地將定量液體吸入并保持在反應室中；b)定量 地將樣品、試劑、纟爰沖液等輸入和/或輸出反應室；c )才全測光譜-信 號、光密度、熒光、發光、電位、電導率、pH、溫度等。基于不同 用途，可能需要重復某些步驟一次或多次。
為了將定量液體Mr入或輸出反應單元，可以用如下方法進4亍。 為了反應室的定量滿載，可以簡單地降^氐反應單元直到底部開
放結構(9)在液體的表面以下。在毛細管作用下，液體將自發地流入 反應室(3),并且在液體前沿達到反應室和非毛細管作用區域(2)之間 的位置以后將停止流動，這是因為反應室和非毛細管作用區域的尺寸和/或幾^f可形狀和/或表面特性足夠不同，以致毛細管作用'f曼'f曼減 弱。流入反應單元的液體量等于反應室的容積并且當底部開放結構 離開液體的表面時此液體量將j呆持在反應室中。
已觀察到，反應室的表面可能需要用液體預浸濕以形成一個液 體薄層，以Y更完全加載反應室，其耳又決于反應室的尺寸、幾何形狀、 表面特性以及材料。在裝載液體的過程中，引入才幾械振動處理可以 克月良部分填充反應室。例如，有時由疏水材津+例如聚苯乙烯制成的 反應室由于不完全預浸濕而不能完全裝滿。因此才幾械纟展動可以用來 迫^吏液體流入反應室并浸濕它通過的表面。由于毛細力，液體將最 終裝滿反應室。為了在有限時間內完全裝載完全干燥的由親水材料 (如玻璃)制成的反應室，機械振動處理也可能是關鍵的。
通過〗吏底部開方文結構^接觸在非潤濕表面或孔上的所期望量的 液體，其不足以完全裝滿反應室，來進4亍定量部分加載。此外，當 液體總量不超過反應室的容積時，可以通過重復上述定量部分加載 步驟來進行多次定量部分加載。
可替代地，將定量液體加入非毛細管作用區域(頂部裝載)或 反應室還可以用于完全和部分裝載。此夕卜，反應室可以包含干試劑。 乂人而在樣品引入到反應室中以后可以立即開始反應而沒有i午多部 分裝載步驟。
或濕吸收材料的表面可以排空反應室中的液體總量，其中吸收材料 具有比反應室強得多的毛細管作用，例如，用于水溶液的濾紙。可 替代地，可以通過改變氣壓以迫^吏液體進入非毛細管作用區域以及 通過一種裝置例如吸液管進4于吸耳又，來除去液體。真空、離心作用 或加壓空氣也可以將液體排出反應單元。通過氣壓變化以迫使液體進入非毛細管作用區域和從容器吸
取所期望的量或通過液體，lr送裝置例如吸液管/人反應室直^妄吸耳又 確定的量，可以,人反應單元除去定量部分量的液體。可替代地，可 以借助于通過點才羊將液體ilr送到可潤濕表面上來/人反應單元中除 去定量液體。通過選擇表面材料的期望的濕潤性，可以控制每次點 樣的輸送量。
可以由第二液體完全和定量地替換第一液體。當反應單元的底 部開口 (5)^妄觸第二液體的表面時，可以將具有反應室的至少 一個容
積的第二液體加入非毛細管作用區域(2)。第二液體將從反應室排出
第一液體，以更4奐以前的;容液。
為了部分和定量地更換第一液體，可以在反應單元的底部開口 接觸第一液體的表面時將期望體積的第二液體加入非毛細管作用 區域。第二液體將從反應室排出相同量的第一液體。
為了混合反應室中的液體，可以對反應單元的開方文結構施加氣 壓沖展蕩。該氣壓4展蕩]尋迫<吏在反應單元中的、液體4展蕩。例如，液體 首先移向非毛細管作用區域，然后返回到其初始位置。可一#代地， 交變電場也可以用來迫使分子在包括電極的反應單元中來回移動， 以混合液體。包括樣吏超聲裝置的反應單元也可以用來混合液體。此 外，機械振動混合器或聲波發生器也可以用于上述目的。
多個才全測裝置(例如，分光光度計、熒光分光光度計、CCD照 像機、電度表等)可以用來記錄反應室中的信號。內置裝置如電極、 光導纖維等可以便于信號檢測。
在另一種具體實施方式
中，用于進4f高通量實-瞼的方法包括 a)如上所述，提供具有多個反應單元的多單元板，其中單元裝置
.量液體單獨地吸收到并保持在反應室中；b) 4昔助于其它裝置如液體貯藏才反、絨墊
以及可任選的液體llr送導向器將樣品、試劑、纟爰沖液等定量地輸入
和/或輸出反應室；c)檢測光譜信號、光密度、熒光、發光、電位、 電導率、pH、溫度等。基于不同用途，可能需要重復某些步驟一次 或多次。
4昔助于多單元4反與液體貯藏才反或《戎墊之間的側壁支架上的導 向結構或利用液體輸送導向器(如果沒有這樣的可用結構)，可以 非常容易地借助于毛細管作用并通過將反應單元浸入它們相應的 '液體貯藏一反的孑L或才曹以一個正確定向^)尋液體力口載入反應單元中，或
復上述步驟或多個部分裝載，可以容易地將樣品和不同試劑定量地 加入到反應單元中，用于反應、分析或測定。
槽平板優選用于多個樣品的多路檢測。例如，在列規格平板中 的每個有槽孔包含來自每位患者的樣品，而在行規格平板中的每個 有槽孔具有用于每種特定分析物的試劑。因此，在每列中的反應單 元將裝載有相同樣品，然后樣品可以逐行與每種特定試劑進行反 應。以這樣的方式，每種樣品可以同時獲得多個結果。
板式讀出器、CCD照像機或許多其它4企測裝置可以用來讀取來 自多單元板的信號。
在一種進一步的具體實施方式
中，用于進行耳又樣、輸送、稀釋、 提取以及儲存的方法包括a)提供一種裝置，該裝置具有一個或
放結構將定量液體單獨地吸取并保持在反應室中；b)將液體樣品 定量地吸入反應室中，其中反應室可任選地具有其它裝置如液體貯 藏板和液體輸送導向器；c)分配或引到表面或膜上或引入孔板中，
用于液體llr送或用于稀釋。由于反應單元還是定量毛細管作用液體處理裝置，所以它^f吏得 取樣、輸送、稀釋以及儲存更容易，其是起因于反應單元和液體貯 藏板的特點和各種各樣的變化。例如，通過將反應單元開放結構浸 入樣品，可以簡單地完成樣品的定量吸耳又。然后通過直^妄4妄觸可以 將樣品分配到表面上或通過離心作用可以將樣品引入孔中，用于稀 釋或儲存或其它用途。借助于開口反應室，可以僅需要攪拌孔中的 反應單元，來進行稀釋或提取。反應單元還可以直接用于儲存樣品， 可任選地借助于密封膜或蓋。
c.潛在應用
根據一種具體實施方式
，本發明提供了 一種高通量的平行和/ 或多個實驗平臺，其可以用于低容積測定，以通過毛細管作用《更于
物理分一斤、反應以及測定的實一險。它還4是供了裝置和方法，用于生 物、生物化學或化學樣品的取樣、儲存、輸送、提取以及稀釋。
雖然有許多種分析、反應和測定，4旦它們可以基本上分為兩種
類型均相和多相。均相分析、反應和測定可以4又通過p及耳又反應組 分的溶液(順序地或預混合)在反應單元中進行。多相分析、反應 和測定則涉及不同相的反應組分。例如，在固相測定中，可以將反 應纟且分之一固定在反應室的表面上。固定的反應組分通常與反應;;容 液中的其它把組分相互作用。某些反應組分(如果它們一起存在于 反應室中)將產生信號，然后可以由本技術領域已知的檢測方法之 一進4f4全測。開口反應單元有利于某些多相反應，其中兩相是例如 液體和液體或液體和氣體，因為在開口反應室中的試劑具有更大的 表面積來4妾觸在另 一相中的其它試劑。
可以-使用多單元才反來進4亍免疫測定。例如在ELISA中，將蛋白 質樣品加載到反應單元中。4。C時過夜或37。C時幾小時的溫育將使蛋白質可以通過物理相互作用而固定于反應室的表面。可替代地， 可以通過化學反應如羥基丁二酰亞胺基團(其結合蛋白質上的胺部 分)來固定蛋白質。在通過多次洗滌除去未結合的蛋白質以后，例 如乳賴、容液凈皮用來阻斷可以進一步吸收蛋白質的區域。然后酶標記 沖企測抗體代替乳4分溶液，并且它將結合于反應室表面上的靶蛋白 質。在通過反應室的多次洗滌完全除去游離的酶標記檢測抗體以 后，將加載底物溶液，用于所結合的酶標記檢測抗體的顯色。微孔 平板讀出器在底物或產物具有最大吸收的波長處讀出光密度。
借助于電致化學發光4支術的夾層ELISA也可以在包含電才及的 反應單元中進行，其中電極中的工作電極涂布有鏈抗生物素蛋白。
通過隨后加載和除去相應纟式劑或才羊品并在其間洗';條而爿夸才羊品中的
分才斤物夾在生物素4匕<孚獲#元體和釕4匕(ruthenylated );險測4元體之間。 通過在有三丙胺(TPA)存在的情況下施加電位，結合于鏈抗生物素 蛋白的免疫復合物將產生電致化學發光信號，其可以由光電倍增管 (PMT)讀出器俘獲。
熒光偏振(FP)是眾所周知的用于研究生物相互作用的技術并且 經常用于潛在新藥物靶的高通量篩選(HTS)。它可以容易地適合于 多單元才反，用于進4亍篩選。例如，可以在反應單元中進4亍FP測定， 其中利用CyDye-標記配體來與試驗化合物竟爭受體。在CyDye-標 記配體結合于受體以后，由于受體的更慢旋轉，PF值會增力口。當試 驗化合物能夠在CyDye-標記配體的相同結合位點結合于受體時， 它將和CyDye-標記配體竟爭位點并引起PF值降低，其是由于形成 更少的CyDye-標i己配體和受體復合物。因此，在—尋CyDye-標i己配 體、受體以及試驗化合物加載到多單元板以后，在板的每個反應單 元中的PL值(通過利用熒光偏振讀出器測得)反映了試驗化合物 與受體的結合能力。它還是用固相合成方式合成孩t量肽或寡核苷酸的理想裝置，因 為合成包括多個裝載、排空以及洗滌步驟。通過限定所期望試劑的 裝載順序以及貯藏板，可以容易地控制在每個所涉及反應單元中的 肽或寡核香酸的長度和序列。可替代地，可以將微珠引入到反應室 中以^是供更大的用于合成的表面積。
由于容易進行液體處理，該裝置可以用于固相酶促測定，用于 化合物篩選以1更消除有色化合物對結果的干擾(其經常會遇到)。 固相酶促測定的步驟是1)通過物理相互作用或化學反應將酶固定
于反應室的表面，2))洗去未結合的酶，3)將化合物引入到反應室 中并形成酶-化合物復合物，4)洗去游離化合物，5)將底物加載到 反應室中用于反應，以及6)通過使用諸如微孔讀出器的裝置分析 酶活性。當化合物能夠結合于酶并抑制酶時，酶活性將降低。
利用質i普法，該裝置還可以用于化合物篩選。步驟是1 )通過 物理相互作用或化學反應將靶蛋白質固定于反應室的表面，2)洗 去未結合的蛋白質，3)將化合物引入到反應室中并形成蛋白質-化 合物復合物，4)洗去游離化合物，5 )通過化學或物理處理從蛋白 質-化合物復合物釋方支化合物，6)通過質i普法分析釋》t的化合物。
裝置的頂部裝載特點還可以用于自動操作以簡化程序如洗滌 步驟，其中相同的溶液需要多次輸入和輸出至裝置。代替底部接觸 裝載，液體處理裝置例如多通道管式泵可以將洗滌緩沖液連續地？ 1 入到非毛細管作用區域以通過多個體積的洗滌緩沖液流過毛細管 作用反應室而從裝置洗去未結合的分析物或化合物。
已利用其具體實施方式
的詳細描述說明了本發明，其中具體實 施方式^義是示例性的而并不用于限制本發明的范圍。所描述的具體
需要所有這些特點。本發明的一些實施方式〗義利用某些特點或特點的可能組合。本領域技術人員將想到所描述的本發明的具體實施方 式的多種變體以及在所描述的實施方式中所i兌明的包4舌不同的特 征組合的本發明的多種實施方式。有效性不應限于這些實例和具體 實施方式，而應當還包4舌以下^又利要求。
雖然已借助于其特定具體實施方式
描述了本發明，^旦對于本領 域技術人員來說，許多其它變化和改進以及其它應用將是清楚的。 因此，優選的是，本發明并不是由本文所對皮露的具體內容加以限定， 而僅由所附權利要求所限定。
權利要求
1. 用于進行化學、生物化學、生物、物理分析、反應以及測定的實驗的方法，包括以下處理步驟a)通過利用一個反應單元的反應室的毛細管力，將一個定量的液體加載到所述反應單元的反應室中或將一個定量的液體吸入該反應單元的反應室；b)借助于所述反應室的毛細管力將所述液體的所述量保持在所述反應單元的所述反應室中；c)用所述反應室中的所述液體進行作用；d)如果必要的話，重復上述步驟中的至少一個。
2. 才艮據—又利要求1所述的方法，其中，所述作用在于通過利用更 高的毛細管力來分配液體。
3. 根據權利要求2所述的方法，其中，由一種吸收材料提供所述 更高的毛細管力。
4. 根據權利要求2所述的方法，其中，所述作用在于從所述反應 室分配液體是通過利用以下處理步驟組中的至少 一種離心作 用、正氣壓、真空、點樣、管吸作用。
5. 才艮據4又利要求4所述的方法，其中，所述液體是通過一個吸液 管來分配，所述p及液管包^舌一個通氣結構以在通過利用所述反 應室的毛細管力將定量液體吸入反應單元的反應室過程中允 許空氣自由通過。
6. 才艮據前述4又利要求之一所述的方法，其中，所述作用在于分析在一個反應室內的液體。
7. 才艮據斥又利要求6所述的方法，其中，所述分析包4舌以下處理步 驟組中的至少一種光密度、熒光、發光、電位、電導率、pH、溫度。
8. 根據權利要求7所述的方法，其中，在所述反應單元中的分析 過程中， 一個光束僅通過所述液體樣品。
9. 才艮據前述4又利要求之一所述的方法，其中，所述作用在于以下 處理步驟組中的至少一種分子相互作用、復合物形成、復合 物角罕離、4匕學和生物反應。
10. 才艮才居前述—又利要求之一所述的方法，其中，所述作用在于通過 開-文結構與另 一種'液體交4奐反應室內的至少 一種物質。
11. 4艮據前述權利要求之一所述的方法，其中，具有多個反應室的 一個反應單元陣列被用來進行平行試驗。
12. 根據前述權利要求之一所述的方法，其中，所述反應單元包括 至少一個帶有第一通道的反應室，所述第一通道具有一個直徑以提供毛細管力將所述第一通道充滿至一定長度。
13. 4艮據前述一又利要求之一所述的方法，其中，在所述吸耳又定量液 體的過程中，施加了 一種積4成振動以促進所述吸耳又。
14. 根據權利要求1所述的方法，其中，通過結構來支持所述定量 液體的所述吸取，所述結構將一 定量的液體吸引到所述反應室 的煩'j面，^4且壽造表面、窄間隙。
15. 在根據前述權利要求之一所述的方法中使用的一種反應單元，其中，所述反應單元包4舌一個反應室，所述反應室具有適合于 通過毛細管力來吸耳又一定量的液體的一個管狀的形狀，以及一個相鄰的第二室，所述第二室起到一個限定區i或的作用以限定由所述反應室吸:取的所述定量液體。
16. 根據權利要求15所述的反應單元，其中，反應室包括一個下 部孑L 口以吸耳又和釋方文液體，而所述第二室包4舌用于通氣的 一個 上部開口 。
17. 根據權利要求15至16之一所述的反應單元，其中，所述反應 室和所述第二室一皮安排為;f皮此同軸或;^皮此成一定角度。
18. 根據權利要求15至17之一所述的反應單元，其中，所述反應 室是以與具有一個圓柱的或圓4,的或4炮物線的形狀的一個內 側表面而S走轉對稱的。
19. 根據權利要求15或18之一所述的反應單元，其中，所述反應 室具有一個正方形、長方形、三角形、圓形、環形、橢圓形、 星形的截面或一種組合以影響吸引所述液體的所述毛細管力。
20. 根據權利要求15至19之一所述的反應單元，其中，所述反應 室的內表面具有一種粗糙的表面結構以增加表面積。
21. 根據權利要求15或19之一所述的反應單元，其中，反應室和 所述第二室是由一個過渡區域限定。
22. 根據權利要求15至21之一所述的反應單元，其中，所述反應 單元具有與一個非毛細管作用區域相通的毛細管作用反應室， 當裝滿所述反應室時液體將不會在所述毛細管作用下占據所述非毛細管作用區域，并且所述非毛細管作用區域具有開放結 構以當液體輸入或輸出所述反應室時至少允許空氣通過，和/ 或一個底部結構，通過所述底部結構并在所述毛細管作用下液 體可以流入或流出所述反應室。
23. 根據權利要求15至22之一所述的反應單元，其中，所述反應 單元包括以下裝置組中的至少一種電極、光導纖維、超聲裝 置、溫度計。
24. 根據權利要求15至23之一所述的反應單元，其中，所述反應 單元包^^舌以安4非在一個陣列中的多個反應室，所述陣列具有至 少一^亍禾口至少一列。
25. 根據權利要求24所述的反應單元，其中，這些反應室具有適 合于吸耳又不同液體容積的不同尺寸。
全文摘要
本發明涉及一種用于進行化學、生物化學實驗，生物和物理分析，反應和測定的裝置和方法，其中采用一種反應單元，在一種優選的具體實施方式
中，該反應單元包括毛細作用反應室、非毛細管作用區域和底部結構，其可以利用毛細管作用來單獨地定量吸取并將液體保持在反應室中。多單元板，其包括在平板架上的多個反應單元，可以連同貯藏板、絨墊、以及液體輸送導向器一起用來進行平行實驗。
文檔編號B01L3/00GK101437616SQ200780015956
公開日2009年5月20日 申請日期2007年5月2日 優先權日2006年5月3日
發明者陳國君 申請人:Ncl新概念實驗室有限責任公司