專利名稱：：高純度聚山梨酯-80的合成方法
技術領域：
：本發明涉及一種化工合成方法，具體涉及一種高純度聚山梨酯-80(1)的合成方法。
背景技術：
：聚山梨酯-80(I)，也稱聚氧乙烯(20)失水山梨醇單油酸酯，它是一種親水型非離子表面活性劑，由于其具有較好的助溶作用，在制備難溶性藥物的注射劑時，常用作助溶劑、乳化劑和穩定劑。文獻報道的(I)的合成方法通常有以下兩種方法一山梨醇與油酸在堿性催化劑作用下同時發生脫水和酯化反應，得到失水山梨醇單油酸酯，再與20摩爾份數環氧乙烷縮合反應，得到聚山梨酯-80(1)。方法二山梨醇在酸性或堿性催化劑作用下先脫水，得到失水山梨醇，再與油酸酯化得到失水山梨醇單油酸酯，最后與20摩爾份數環氧乙烷縮合反應，得到聚山梨酯-80(1)。上述方法所用油酸中含有包括肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸等不希望的其他脂肪酸，油酸的含量通常只有7080%。上述方法有如下幾方面的共同缺點—是反應過程中山梨醇的酯化和脫水同時進行會產生大量的山梨醇聚合物(糖苷)，通常含量在8%以上，而且糖苷很難除盡；二是失水山梨醇單油酸酯在與環氧乙烷聚合時，環氧乙烷與體系中的微量水分聚合，產生副產物低分子量的聚乙二醇，通常含量在3%以上；三是在生產失水山梨醇單油酸酯的過程中，會有少量的未反應油酸，再進行環氧乙烷加成反應得到的聚山梨酯-80(1)時，產品中將含23%的聚氧乙烯油酸酯；四是所用油酸中的其他脂肪酸與失水山梨醇形成的酯含量高，為20%_30%，在藥學應用上存在局限性；五是得到的聚山梨酯-80(1)色澤差，不符合藥學應用(如用于注射劑)的要求；六是生產操作可塑性差，產品質量不易控制。—些不同的中藥注射液在臨床使用中曾發生相同的嚴重毒副作用，其大多數原因是由輔料中的聚山梨酯-80純度不高所致。可見，提供一種高純度聚山梨酯-80的合成方法已經成為十分緊迫的科研課題。
發明內容本發明的目的是提供一種高純度山梨酯-80(1)的合成方法。高純度山梨酯-80a)為失水山梨醇聚氧乙烯醚-20，即失水山梨醇和大約20摩爾倍數的環氧乙烷共聚物，與主要為油酸的脂肪酸(油酸含量大于90%)部分酯化的混合物。眾所周知高分子聚合物的摩爾倍數不可能是十分嚴格的具體比例，所以本申請請求保護的聚氧乙烯(20)中的失水山梨醇和環氧乙烷共聚的"20摩爾倍數"是指"大約20摩爾倍數"。其特征在于，合成步驟為首先使山梨醇在酸性催化劑的作用和真空狀態下部分失水，得到失水山梨醇(11)。其次，失水山梨醇(II)在堿性催化劑的作用下，與環氧乙烷聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)。再次，失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與油酸在酯化催化劑作用下反應，再用傳統方法精制后，得到聚山梨酯-80(1)。所述山梨醇失水用的酸性催化劑為硫酸、磷酸、亞磷酸或者是對甲苯磺酸；或者是硫酸、磷酸、亞磷酸的酸式鹽，或者是富含氫質子的固體酸；催化劑的加入量為山梨醇重量的0.55%;反應溫度5018(TC，真空度為700759mmHg;所得的失水山梨醇羥值為10001300mgK0H/g，最好為10501200mgK0H/g。所述失水山梨醇與環氧乙烷聚合所用的堿性催化劑為堿金屬(ClC4)烷氧基化合物、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物；催化劑的加入量為山梨酵重量的0.1%2.0%，優化比例為0.51.5%，最好為0.91.2%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.150.18，最好為1:0.160.17;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為90170。C，優化溫度為100150。C，最好為110120°C。所述失水山梨醇聚氧乙烯醚的羥值為145155mgK0H/g，平均分子量為10201050。所述油酸的純度不小于90%;失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與油酸的重量比為1:0.280.35，最好是1:0.300.33;所用的酯化催化劑為氫氧化鈉、磷酸鈉、亞磷酸二氫鈉、亞磷酸，或者是對甲苯磺酸；催化劑的使用量為失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與油酸重量之和的0.12.0%，最好為0.51.2%;酯化反應溫度隨所用催化劑的不同而有所變化，為80240°C;酯化反應時間通常為612小時。本發明所述的聚山梨酯-80(1)的新合成方法與以往工藝相比有以下優點—、本發明聚山梨酯-80(1)生產過程中，失水山梨醇中聚合物(糖苷)含量《0.5%，聚乙二醇含量《0.01%，聚氧乙烯油酸酯含量《0.01%;二是油酸的含量^90%;三是產品的色度(APHA)《50。純度高、有害雜質少、色澤淺等優越性質，使產品的乳化和增溶性能更加完美，產品質量容易達到注射級的要求。二、本發明合成聚山梨酯-80(I)，具有工藝操作方便、可控性強、產品質量容易控制和穩定性好等優點。三、本發明合成的聚山梨酯-80(I)，與市售同類產品相比相同濃度下具有更低的溶血率，作為注射用輔料具有可以預見的、更好的臨床使用安全性。為了進一步說明本發明，列舉了比較例，即用傳統方法合成聚山梨酯-80;列舉了比較例、實施例、進口產品及市售產品溶血性研究數據。為了便于比較，比較例及實施例相關物化數據列于表1;溶血性研究數據和結果列于表2及附圖1。比較例1聚山梨酯-80的合成比較例1.1失水山梨醇單油酸酯的合成將350g70X山梨醇投入酯化釜中，在100120°C脫水3h，降溫至80°C時，加入2.45g亞磷酸，在750mmHg真空度和105ll(TC下攪拌反應5小時，得到失水山梨醇；再在酯化釜中加入440g油酸(純度95.6%)和5gNaOH，在20(TC下進行酯化反應10小時，得到失水山梨醇單油酸酯。比較例1.2聚山梨酯-80的合成將220克失水山梨醇單油酸酯和1.5gK0H投入聚合反應釜中，在ll(TC下加入環氧乙烷462g，進行加成反應，通過中和、過濾等后處理，得到聚山梨酯-80。比較例2聚山梨酯-80的合成比較例2.1失水山梨醇單油酸酯的合成將350g70%山梨醇、480g油酸、2.8g亞磷酸、4.2gNaOH投入酯化釜中，在10012(TC脫水3h，然后逐步升溫至23(TC下進行酯化反應10小時，得到失水山梨醇單油酸酯。比較例2.2聚山梨酯-80的合成與比較例1.2—致。表1.相同原料、不同工藝條件下制備的聚山梨酯-80的質量比較<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>具體實施例方式為了更好的說明本發明，我們列舉下列實施例，但本發明并不僅限于下述實施例。實施例1失水山梨醇的合成實施例1.l將3500g70X山梨醇投入釜中，10012(TC脫水3h，降溫至8(TC時，加入120ml20X硫酸水溶液，在750mmHg真空度和105ll(TC下攪拌反應5小時；用20%的氫氧化鈉水溶液中和至中性，活性碳脫色，過濾，減壓蒸干水份，真空干燥，得到白色固體失水山梨醇，羥值1100mgK0H/g。實施例1.2與實施例1.1基本相同，但有如下改變，用24.5g亞磷酸代替120ml20%硫酸水溶液，得到的失水山梨醇羥值為1092mgKOH/g。實施例1.3與實施例1.l基本相同，但有如下改變，用24.5g對甲苯磺酸代替120ml20%硫酸水溶液，得到的失水山梨醇羥值為105lmgKOH/g。實施例1.4與實施例1.1基本相同，但有以下改變，所用的酸性催化劑為磷酸，加入量為12.3g;反應溫度506(TC，真空度為700mmHg，得到的失水山梨醇羥值為1064mgK0H/g。實施例1.5與實施例1.1基本相同，但有以下改變所述酸性催化劑的加入量為36.8g;反應溫度170180。C，真空度為759mmHg，得到的失水山梨醇羥值為1096mgKOH/g。實施例1.6與實施例1.1基本相同，但有以下改變所述酸性催化劑的加入量為19.6g，得到的失水山梨醇羥值為1076mgKOH/g。實施例2失水山梨醇聚氧乙烯醚的合成實施例2.1在耐壓反應釜中加入102g失水山梨醇和1.0gNaOH(或KOH)固體，用氮氣置換后升溫至90°C，慢慢加入環氧乙烷618g，在110°C、0.4MPa下反應，至壓力不再降低，降溫出料，用10g600NS中和，真空脫水，過濾，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，測羥值為151.5mgK0H/g，色度APHA<30。實施例2.2與實施例2.1基本相同，但有如下改變，用3.3g30%的KH(或NaH)的礦物油溶液代替1.0gNaOH(或KOH)固體，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，測羥值為149.2mgK0H/g，色度APHA<20。實施例2.3與實施例2.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的O.1%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.15;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為9(TC，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，測羥值為146.8mgK0H/g，色度APHA〈20。實施例2.4與實施例2.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的2.0%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.18;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為17(TC，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，測羥值為148.8mgK0H/g，色度APHA<30。實施例2.5與實施例2.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的0.5%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.16;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為13(TC，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，測羥值為151.2mgK0H/g，色度APHA<30。實施例2.6與實施例2.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的1.2%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.17;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為15(TC，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，測羥值為153.OmgKOH/g，色度APHA<40。實施例3聚山梨酯-80的合成以下不同方法得到的聚山梨酯-SO，其主要物化數據列于表1。實施例3.l在反應釜中加入412g實施例2制得的失水山梨醇聚氧乙烯醚、132g油酸(90.5%)禾P5gNa^P03，氮氣吹鼓下于22(TC攪拌反應5h，降至室溫，用脫色土和硅藻土處理，過濾，得到高純度的聚山梨酯-80。實施例3.2與實施例3.1基本相同，但有如下改變，用5g亞磷酸代替5gNaH2P03。實施例3.3與實施例3.1基本相同，但有如下改變，用5g對甲苯磺酸一水合物代替5gNaH2P03。實施例3.4與實施例3.1基本相同，但有如下改變，所用油酸純度為95.6%。實施例3.5與實施例3.4基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的O.1%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.15;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為9(TC。實施例3.6與實施例3.4基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的2.0%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.18;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為170°C。實施例3.7與實施例3.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的0.5%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.16;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為130°C。實施例3.8與實施例3.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的1.2%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.17;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為150°C。實施例4，與實施例1.1基本相同，但有以下改變所用的酸性催化劑為硫酸氫鈉；所述酸性催化劑的加入量為山梨醇重量的0.5%;反應溫度506(TC，真空度為700mmHg。實施例5，與實施例1.1基本相同，但有以下改變所用的酸性催化劑為磷酸二氫鈉；所述酸性催化劑的加入量為山梨醇重量的1.5%;反應溫度170180°C，真空度為759mmHg。實施例6，與實施例1.1基本相同，但有以下改變所用的酸性催化劑為亞磷酸二氫鈉；所述酸性催化劑的加入量為山梨醇重量的0.8%。實施例7，與實施例1.1基本相同，但有以下改變所用的酸性催化劑為富含氫質子的固體酸；所述酸性催化劑的加入量為山梨醇重量的1.2%。實施例8，與實施例2.1基本相同，但有以下改變所用的堿性催化劑為堿金屬ClC4烷氧基化合物之一甲醇鈉；堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的0.1%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.15;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為120°C。實施例9，與實施例2.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的0.9%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.16;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為130°C。實施例10，與實施例2.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的1.2%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.17;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為150°C。實施例11，與實施例3.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的0.1%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.15;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為90°C。實施例12，與實施例3.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的2.0%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.18;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為170°C。實施例13，與實施例3.1基本相同，但有以下改變堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的0.5%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.16;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為130°C。實施例14，與實施例3.1基本相同，但有以下改變酯化催化劑的加入量為失水山梨醇醚及油酸重量之和的1.2%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.17;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為150°C。實施例15，與實施例3.1基本相同，但有以下改變酯化催化劑為Na3P04，酯化催化劑加入量的加入量為失水山梨醇醚及油酸重量之和的1.2%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.17;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為150°C。實施例16，與實施例3.1基本相同，但有以下改變酯化催化劑為NaOH，酯化催化劑加入量的加入量為失水山梨醇醚及油酸重量之和的0.5%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.17;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為150°C。溶血性研究本發明采用紫外分光光度法平行測定了聚山梨酯-80A、B、C和D四種聚山梨酯-80的溶血率，并比較了它們的差異，作為對本發明產品高純度聚山梨酯-so的進一步說明。四種聚山梨酯-80的來源和合成工藝見表2。表2試驗用聚山梨酯-80樣品情況表試樣名稱及編號試樣批號試樣級別生產工藝試樣來源聚山梨酯-80A20090816A擬藥用注射級實施例3.4本發明聚山梨酯-80BPolysorbate80(HX)807367D藥用注射級未知日本NOF公司聚山梨酯-80C20090816B藥用口服、外用比較例1本發明聚山梨酯-80D——試劑未知上海化學試劑供應站購實驗過程1、取家兔血漿，反復離心以清洗血細胞，取下層沉淀物，用生理鹽水配制成濃度2%的血細胞懸液。2、在離心管中分別定量加入生理鹽水、2.5%試樣溶液和2%紅細胞懸液，置于37t:恒溫箱恒溫3小時。3、各管溶液離心，取上層清液，在540nm波長處用紫外分光光度計掃描。用下式計算各試樣的溶血率溶血率(％)=(ODt-ODnc)/(ODpc-ODnc)X100%式中ODt——試驗管吸光度ODnc——陰性對照管吸光度ODpc——陽性對照管吸光度。4、以聚山梨酯-80濃度為橫坐標，溶血率為縱坐標，將上述試驗結果擬合成圖1所示的曲線。試驗結果顯示，聚山梨酯-80的溶血率與濃度成正相關。樣品A的濃度小于0.2%時，溶血率不大于10%，當濃度大于0.2%時開始明顯產生溶血作用；樣品B的濃度超過0.1%時，溶血現象就明顯增強；樣品C和D的溶血現象更加突出，特別是樣品C，在各個濃度范圍溶血率均大于90%，顯示其安全性極差。令人驚奇的是，上述試驗結果說明，用本發明工藝生產的高純度聚山梨酯-80與傳統工藝產品和市售產品相比均具有明顯低的溶血現象，顯示了本發明的先進性和優越性。權利要求一種高純度聚山梨酯-80的合成方法，所述的聚山梨酯-80(I)為失水山梨醇乙氧基化合物與油酸的部分酯化產物，其特征在于，合成步驟如下(1).以山梨醇為原料，在酸性催化劑的作用和真空狀態下部分失水，得到失水山梨醇(II)；(2).失水山梨醇(II)在堿性催化劑的作用下，與環氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)；其中環氧乙烷的加成數為20；(3).失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與高純度油酸在酯化催化劑作用下反應，再精制后，得到高純度聚山梨酯-80(I)。2.根據權利要求1所述的高純度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所用的酸性催化劑為硫酸、磷酸、亞磷酸或者是對甲苯磺酸；或者是硫酸、磷酸、亞磷酸的酸式鹽，或者是富含氫質子的固體酸；所述酸性催化劑的加入量為山梨醇重量的0.51.5%;反應溫度5018(TC，真空度為700759mmHg;所得的失水山梨醇羥值為10001300mgK0H/g。3.根據權利要求2所述的高純度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所述酸性催化劑的加入量為山梨醇重量的0.81.2%;所得的失水山梨醇羥值為10501200mgK0H/g。4.根據權利要求1所述的高純度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所用的堿性催化劑為堿金屬C1C4烷氧基化合物、堿金屬氫化物或堿金屬氫氧化物；所述堿性催化劑的加入量為山梨醇重量的0.1%2.0%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.150.18;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為90170°C。5.根據權利要求1所述的高純度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所述堿性催化劑的加入量為山梨醇重量的O.5%1.5%;環氧乙烷與失水山梨醇的重量比為1:0.160.17;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為100150°C。6.根據權利要求1所述的高純度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所用的堿性催化劑的加入量為失水山梨醇重量的0.91.2%;環氧乙烷與失水山梨醇的反應溫度為110120°C;環氧乙烷與失水山梨醇在堿性催化劑作用下反應，所得到失水山梨醇聚氧乙烯醚的羥值為145155mgK0H/g，平均分子量為10201050。7.根據權利要求1所述的高純度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所述油酸的純度不小于90%;失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與油酸的重量比為l:0.280.35;所用的酯化催化劑為氫氧化鈉、磷酸鈉、亞磷酸二氫鈉、亞磷酸，或者是對甲苯磺酸；酯化催化劑的使用量為失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與油酸重量之和的0.12.0%;酯化反應溫度為80240°C;酯化反應時間為612小時。8.根據權利要求17之一所述的高純度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所述失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與油酸的重量比為1:0.300.33;所用的酯化催化劑的使用量為失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與油酸重量之和的0.51.2%。9.根據權利要求8所述的高純度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所得到的高純度聚山梨酯-80(1)具有以下特征聚二乙醇含量《0.01%;聚氧乙烯油酸酯含量《0.01%;(3)糖苷含量《0.5%;(4)色度《50;(5)油酸含量>90%。全文摘要高純度聚山梨酯-80的合成方法，所述的聚山梨酯-80(I)為失水山梨醇乙氧基化合物與油酸的部分酯化產物，步驟是(1)以山梨醇為原料，在酸性催化劑的作用和真空狀態下部分失水，得到失水山梨醇(II)；(2)失水山梨醇(II)在堿性催化劑的作用下與環氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)；環氧乙烷的加成數為20；(3)失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)與高純度油酸在酯化催化劑作用下反應再精制后得到高純度聚山梨酯-80(I)。本發明使產品的乳化和增溶性能更加完美，產品質量容易達到注射級的要求、質量容易控制和穩定性好；相同濃度下具有更低的溶血率，作為注射用輔料具有可預見的、臨床使用更安全。文檔編號B01F17/42GK101701065SQ20091003592公開日2010年5月5日申請日期2009年10月14日優先權日2009年10月14日發明者吳仁榮,吳仰波,李曉光,沈德淵,費紅,賈建國,陳新國,高正松申請人:南京威爾化工有限公司