本發明屬于化學材料制備技術領域，具體涉及一種負載化4-(N，N-二甲基)氨基吡啶催化劑的制備方法。
背景技術：
4-(N,N-二甲基)氨基吡啶(4-(dimethylamino)pyridine，簡稱DMAP)是一種超親核有機小分子催化劑，具有催化劑用量少、溶劑選擇范圍廣、反應條件溫和且收率高等特點，尤其適用于對空間位阻大、反應活性低的羥基化合物進行酰基化。廣泛用于藥物、保健品、日用化學品、功能材料等的有機合成反應中。但是，由于4-(N,N-二甲基)氨基吡啶不易與產物分離，難以重復利用，增加成本，影響產品品質，還會帶來廢物處理成本和環境污染問題。因此，人們嘗試將DMAP負載到化學性質穩定的載體上來解決上述問題。
目前已報道的DMAP負載化方法有三種:(1)物理吸附法，如專利CN02110376.3([P]2003-03-05)所報道，此類方法利用無機多孔材料硅藻土、分子篩、活性炭、中性三氧化二鋁等所具有吸附性能，將其浸漬于一定濃度的4-(N,N-二甲基)氨基吡啶溶液中，發生物理吸附而將DMAP固定到固體支持物上。該方法雖然操作簡單，但是，由于物理吸附負載的DMAP結合并不牢固，在反應過程中易發生活性分子脫落溶入反應體系，并不能根本解決游離DMAP所存在的問題。(2)硅烷偶聯法，已報道的硅烷偶聯法如美國化學會志Journal of the American Chemical Society(2005,127(38),13305-11)等，以鹵烷基硅烷偶聯劑對4-甲氨基吡啶進行N-烷基化，通過硅烷偶聯作用將其鍵合到硅基載體上。(3)聚合物結合法，以鹵代烯烴單體或含鹵聚合物對4-甲氨基吡啶進行N-烷基化實現DMAP的共價結合負載化，如美國專利US2015158021A1([P]2015-01-11)和Journal of Applied Polymer Science(2002,84,1067–69)等所報道。后兩種方法屬于共價鍵結合，可有效防止活性分子DMAP在反應過程脫落的問題。但是負載過程需要以含鹵化合物對4-甲氨基吡啶進行N-烷基化，均需在NaH、正丁基鋰等劇烈危險物存在下才能實現。因此，存在操作復雜危險、成本高、不易工業放大等困難。
技術實現要素：
針對現有技術存在的不足，本發明的目的是提供一種制備負載化酰化催化劑DMAP的方法，可安全、簡便、低成本、大規模地制備負載化DMAP催化劑，所負載的DMAP具有與載體結合牢固、性能穩定、可重復利用、催化活性好，易與產物分離等優點。
為解決上述問題，本發明采用的技術方案如下：
將硅基載體用鹵烷基硅烷偶聯劑進行硅烷化得到偶聯化載體，然后與4-甲氨基吡啶進行N-烷基化反應；或者，先將4-甲氨基吡啶以鹵烷基硅烷偶聯劑進行N-烷基化得到硅烷偶聯劑-DMAP中間體，再以其對硅基載體進行硅烷偶聯。兩種途徑均可得到負載化DMAP酰化催化劑。
具體為：
一種負載化4-(N,N-二甲基)氨基吡啶催化劑的制備方法，在催化劑存在條件下實現前體物4-甲氨基吡啶與鹵烷基硅烷偶聯劑的鍵合，從而形成在硅基載體上負載化的DMAP，所述催化劑包括K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KI、KOH、NaOH、三乙胺、吡啶或乙醇鈉，以KI和K2CO3效果最佳。
實現負載化的方法本發明公開了兩種，方法一是：
以鹵烷基硅烷偶聯劑對硅基載體進行硅烷化得到偶聯化硅基載體；
將4-甲氨基吡啶溶于無水溶劑配成溶液，向溶液中加入偶聯化硅基載體和催化劑，N2保護下攪拌反應后，分離出固體物，經洗滌和真空干燥后得到負載化4-(N,N-二甲基)氨基吡啶催化劑。
所述攪拌反應的條件為80-140℃反應8-24h，所述偶聯化硅基載體加入量為4-甲氨基吡啶質量的2-10倍。
本發明提供另一種4-(N,N-二甲基)氨基吡啶在硅基載體上的負載化的方法，方法二具體步驟包括，
將4-甲氨基吡啶溶于無水溶劑配成溶液，加入鹵烷基硅烷偶聯劑和催化劑，N2保護下攪拌反應后，分離除去固體，溶液用去離子水洗滌，真空干燥得到硅烷偶聯劑—4-(N,N-二甲基)氨基吡啶中間體，將硅烷偶聯劑—4-(N,N-二甲基)氨基吡啶中間體對硅基載體進行硅烷偶聯，最后經過濾、洗滌、干燥制得負載化4-(N,N-二甲基)氨基吡啶催化劑。
所述攪拌反應的條件為80-140℃攪拌反應6-20h，所述鹵烷基硅烷偶聯劑加入量為4-甲氨基吡啶質量的1.0-1.6倍。
所述硅基載體為天然或人工合成的含硅基材。
所述鹵烷基硅烷偶聯劑為含有鹵烷基的硅烷。
所述催化劑加入量為4-甲氨基吡啶摩爾質量的0.1-10倍，方法一和方法二催化劑的最佳用量分別為4-甲氨基吡啶摩爾量的2倍和1倍(分別如實施例1和4)
所述無水溶劑為芳香烴，所述無水溶劑配成溶液的濃度為0.05-0.1mol/L，方法一最佳濃度為0.08M(如實施例1)，方法二最佳濃度為0.06M(如實施例4)。
所述硅烷偶聯劑—4-(N,N-二甲基)氨基吡啶中間體直接對硅基載體進行硅烷偶聯；或者對其進行硅膠柱層析純化后再對硅基載體進行硅烷偶聯。
本發明的有益效果是：
第一，現有的N-烷基化反應需在NaH、正丁基鋰等劇烈危險物存在下才能實現，而本發明首次提出一種更加安全、可操作性強的負載化DMAP制備方法，選用的催化劑為無機鹽、無機堿、有機堿等性質溫和的物質。
第二，本發明方法制備的負載化DMAP可代替游離DMAP廣泛用于酰化、烷基化、醚化、酯化及酯交換等多種類型有機合成中，加快不活潑親核試劑的酰化反應，例如仲醇的氧酰化。易于從反應體系分離，能重復利用，穩定性好，反應產品中無DMAP殘留。
第三，本發明負載化方法操作簡便，無需嚴格絕氧氛圍，易于實現規模化生產。
具體實施方式
下面結合具體實施例對本發明做進一步詳細的描述，但本發明的實施方式不限于此。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如權利要求定義的本發明范圍內。
本發明所用硅基載體種類并無特別限定，天然或人工合成含硅基材均可，如硅膠、玻璃、二氧化硅、分子篩、沸石、蒙脫土、硅藻土等。
本發明所用鹵烷基硅烷偶聯劑種類并無特別限定，只要含有鹵烷基功能端即可，如3-氯丙基三甲氧基硅烷、3-溴丙基三甲氧基硅烷、3-氯丙基三乙氧基硅烷、氯甲基三乙氧基硅烷等。
本發明對前體物MAP的N-烷基化反應在溶媒中進行，溶媒種類并無特別限定，無水溶劑只要能夠溶解MAP、沸點高于80℃且在反應條件下穩定即可，如甲苯、二甲苯、鄰二甲苯等。
本發明促進反應所用溫和催化劑為無機鹽、無機堿、有機堿等，無機鹽如K2CO3、Na2CO3、KHCO3、NaHCO3、KI等，無機堿如KOH、NaOH等，有機堿如三乙胺、吡啶、乙醇鈉等，以KI、K2CO3效果最佳。
關于本發明提到的偶聯化負載體的制備，因對硅基載體的硅烷偶聯化不是本發明的內容，可參照常規方法進行。例如，將一定量的硅基載體加入甲苯溶劑中，加熱回流條件下滴加0.5-1.5倍于載體質量的鹵烷基硅烷偶聯劑3-氯丙基三乙氧基硅烷，滴加結束后繼續回流12h，趁熱過濾，用無水乙醇回流洗滌除去可溶性有機雜質，真空干燥除去溶劑得到偶聯化硅基載體。
本發明對硅烷偶聯劑-DMAP中間體的純化可采用通常的硅膠柱層析方法，以適當比例的甲醇-氯仿-三乙胺為洗脫劑進行。
實施例1：
本實施例提供一種負載化DMAP催化劑的制備方法，具體步驟包括：
先參照常規方法制備偶聯化硅基載體，之后于25ml的反應瓶中，加入4-甲氨基吡啶(0.4mmol,43mg)溶于5ml鄰二甲苯，充分溶解后加入偶聯化硅基載體(硅烷偶聯化硅膠)430mg，然后加入110mg的堿性鹽K2CO3，N2保護條件下，在140℃下進行反應，反應24h，分別用鄰二甲苯和去離子水洗滌，抽濾，得到淡黃色固體然后55℃溫度下干燥一夜，負載量為0.081g(0.746mmol)4-甲氨基吡啶/1g硅膠。以該催化劑催化對硝基苯酚和硬脂酸酐的氧酰化反應，反應4h，產物硬脂酸對硝基苯酯的產率85.4％，負載化催化劑的初始活力0.0216mol/(mol-dmap*min)。
實施例2：
本實施例提供一種負載化DMAP催化劑的制備方法，具體步驟包括：
先參照常規方法制備偶聯化硅基載體，之后于25ml的反應瓶中，加入4-甲氨基吡啶(0.5mmol,54mg)溶于10ml鄰二甲苯，充分溶解后加入硅烷偶聯化硅膠108mg，然后加入8mg的無機鹽KI，N2保護條件下，在80℃下進行反應，反應8h，分別用鄰二甲苯和去離子水洗滌，抽濾，得到淡黃色固體然后55℃溫度下干燥一夜。負載量為0.073g(0.677mmol)MAP/1g硅膠。以該催化劑催化對硝基苯酚和硬脂酸酐的氧酰化反應，反應4h，產物硬脂酸對硝基苯酯的產率78.3％，負載化催化劑的初始活力0.0176mol/(mol-dmap*min)。
實施例3：
本實施例提供一種負載化DMAP催化劑的制備方法，具體步驟包括：
先參照常規方法制備偶聯化硅基載體，之后于25ml的反應瓶中，加入4-甲氨基吡啶(0.5mmol,54mg)溶于5ml甲苯，充分溶解后加入硅烷偶聯化二氧化硅540mg，然后加入830mg的無機鹽KI，N2保護條件下，在100℃下進行反應，反應8h，分別用鄰二甲苯和去離子水洗滌，抽濾，得到淡黃色固體然后55℃溫度下干燥一夜。負載量為0.083g(0.770mmol)4-甲氨基吡啶/1g硅膠。以該催化劑催化對硝基苯酚和硬脂酸酐的氧酰化反應，反應4h，產物硬脂酸對硝基苯酯的產率85.6％，負載化催化劑的初始活力0.0219mol/(mol-dmap*min)。
實施例4：
本實施例提供一種負載化DMAP催化劑的另一制備方法，具體步驟包括：
于25ml的反應瓶中，加入4-甲氨基吡啶(0.6mmol,64mg)溶于10ml鄰二甲苯，充分溶解后，加入3-氯丙基三乙氧基硅烷(0.62mmol,0.15ml)，然后加入100mg無機鹽KI，N2保護條件下，在140℃下進行反應，反應20h，過濾或離心除去固體催化劑，溶液用少量去離子水洗滌,真空旋蒸干燥得到得淡黃色固體0.1342g。
將得到的固體，溶于甲苯溶劑，然后加入硅膠450mg,回流條件下反應12h，然后過濾、洗滌、干燥制得硅膠負載的DMAP催化劑。負載量0.092g(0.851mmol)4-甲氨基吡啶/1g硅膠。以該催化劑催化對硝基苯酚和硬脂酸酐的氧酰化反應，反應4h，產物硬脂酸對硝基苯酯的產率87.7％，負載化催化劑的初始活力0.0226mol/(mol-dmap*min)。
實施例5：
于25ml的反應瓶中，加入4-甲氨基吡啶(0.5mmol,54mg)溶于10ml鄰二甲苯，充分溶解后，加入3-氯丙基三乙氧基硅烷(0.5mmol,0.12ml)，然后加入830mg堿性鹽K2CO3,N2保護條件下，在80℃下進行反應，反應6h，過濾或離心除去固體催化劑，溶液用少量去離子水洗滌,真空旋蒸并用硅膠柱層析純化，洗脫劑為甲醇-氯仿-三乙胺(1:9:0.5(v/v))，收集洗脫液旋蒸并真空干燥，得白色固體0.0905g。
將得到的固體，溶于甲苯溶劑，然后加入硅膠300mg,回流條件下反應12h，然后過濾、洗滌、干燥制得硅膠負載的DMAP催化劑。0.100g(0.930mmol)4-甲氨基吡啶/1g硅膠。以該催化劑催化對硝基苯酚和硬脂酸酐的氧酰化反應，反應4h，產物硬脂酸對硝基苯酯的產率88.6％，負載化催化劑的初始活力0.0233mol/(mol-dmap*min)。
實施例6：
于25ml的反應瓶中，加入4-甲氨基吡啶(1.0mmol,108mg)溶于10ml鄰二甲苯，充分溶解后，加入3-氯丙基三乙氧基硅烷(1.6mmol,0.38ml)，然后加入17mg無機鹽KI,N2保護條件下，在130℃下進行反應，反應12h，過濾或離心除去固體催化劑，溶液用少量去離子水洗滌,真空旋蒸并用硅膠柱層析純化，洗脫劑為甲醇-氯仿-三乙胺(1:9:0.5(v/v))，收集洗脫液旋蒸并真空干燥，得白色固體0.2140g。
將得到的固體，溶于甲苯溶劑，然后加入硅膠450mg,回流條件下反應12h，然后過濾、洗滌、干燥制得硅膠負載的DMAP催化劑。負載量0.103g(0.955mmol)4-甲氨基吡啶/1g硅膠。以該催化劑催化對硝基苯酚和硬脂酸酐的氧酰化反應，反應4h，產物硬脂酸對硝基苯酯的產率89.7％，負載化催化劑的初始活力0.0234mol/(mol-dmap*min)。
本發明負載化4-(N,N-二甲基)氨基吡啶催化劑的效果驗證：
1、于25ml的反應瓶中，加入5ml氯仿，然后依次加入對硝基苯酚(0.2mmol,0.0278g)、實施例1中制備的硅膠負載化DMAP酰化催化劑(0.05g)、硬脂酸酐(0.4mmol,0.2204g)，室溫條件下反應6h，每隔1h取一次樣，TLC進行分析，產物硬脂酸對硝基苯酯的產率達到90.0％。然后離心分離出負載化催化劑，干燥后，進行第二次、第三次催化反應，連續三次反應中負載化催化劑的初始活力分別為：0.0219mol/(mol-dmap*min)、0.0211mol/(mol-dmap*min)、0.0205mol/(mol-dmap*min)。
對比例：以游離DMAP在相同的反應條件下催化該氧酰化反應，室溫條件下反應6h，產物硬脂酸對硝基苯酯的產率為94.8％，催化劑的初始活力為0.032mol/(mol*min)。通過對比，DMAP的負載化使催化活性稍有降低，但是負載化DMAP催化劑具有良好的重復性和穩定性。
2、于25ml反應瓶中，加入5ml氯仿，然后依次加入薄荷醇(2mmol,0.3125g)、實施例4中制備的硅膠負載化DMAP酰化催化劑(0.25g)、乙酸酐(4mmol,0.38mL)，室溫條件下反應3h，每隔30min取一次樣，TLC進行分析，產物乙酸薄荷酯的產率達到60.2％。過濾分離出負載化催化劑，氯仿沖洗后再次投入使用，重復利用四次，分別得到60.2％、57.6％、54.5％、54.4％。
對比例：以游離DMAP在相同的反應條件下催化該反應，室溫條件下反應3h，產物乙酸薄荷酯的產率為78％，通過對比，DMAP的負載化使得催化活性稍有降低，但是負載化DMAP催化劑具有良好的重復性和穩定性，重復利用多次后，催化活性沒有出現較大改變，穩定性高。