6-氯-N-(取代芐基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-酰胺化合物及其制備方法和應用
【技術領域】
[oocn] 本發明設及6-氯-N-(取代芐基）-lH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物，其 制備方法及作為HIV-I整合酶抑制劑的應用，屬于HIV-I整合酶抑制劑領域。
【背景技術】
[0002] 艾滋病屬于逆轉錄酶病毒的HIV-U人類免疫缺陷性病毒-I型）所引起的 AIDS(獲得性免疫缺陷綜合癥，艾滋病）的病毒，是一種逐步摧毀人體免疫系統并嚴重威 脅人類健康和生存的重大傳染性疾病。自1981年首次發現W來，在世界范圍內迅速蔓延。 2014年，全球感染HIV-I人數約3690萬，與艾滋病相關疾病引起的死亡人數約120萬。 HIV-IWCD4陽性細胞群為目標，破壞運些免疫活性細胞，導致免疫缺陷。因此，根除體內 HIV-I或抑制其復制的藥物可W有效地治療或預防AIDS。
[0003] 目前抑A批準的治療艾滋病的藥物主要有W下幾種類型：核巧逆轉錄酶抑 制齊U(nucleosidereversetranscriptaseinhibitors)、非核 ^^逆牽專錄酉每抑制齊U (non-nucleosidereversetranscriptaseinhibitors)、蛋白酉每抑制劑（protease inhibitors)、融合抑制劑（fusioninhibitors)、輔助受體抑制劑（co-receptor inhibitors)W及整合酶抑制劑（integraseinhibitors),運些藥品的使用能有效的延長 艾滋病患者的生命。
[0004]HIV-I整合酶是HIV-I復制過程中的關鍵酶，其功能是將病毒CDNA整合到宿主細 胞的DNA中，由于人體中沒有該酶的同源蛋白，因此，整合酶是設計高效、低毒抗HIV-I藥物 的理想祀標，整合酶抑制劑研究已成為抗艾滋病藥物研究的重要方向。盡管核巧酸類、膚 類、咖啡酷基衍生物類、天然提取物類、Mg2+馨合物類、苯乙締哇嘟類等被報道具有抑制整合 酶的作用，但是只有部分含二酬酸結構的化合物在體外抑酶活性測試及動物模型實驗中均 表現出較好的選擇性和抑制活性。由二酬酸結構與IN的D64和D116之間的Mg2+相互作用 介導，二酬酸類化合物與"化D-35-E"部分結合形成復合物封閉該區域，雖然其結合不能改 變IN對3' -P的催化，但使1，3-二幾基與D64和E152之間的第二個Mg2+結合，該Mg2+是ST 的反應位點，運使得二酬酸類化合物可選擇性抑制鏈轉移過程。
[0005] 通過調研大量文獻發現鏈轉移整合酶抑制劑的結構的共同特征是骨架中含有能 夠馨合Mg2+的二酬酸或者類似二酬酸的結構單元，該結構單元可W連接在母核上，也可W 成為構成母核的一部分。將二酬酸的生物等排片段附著在化咯并化晚母核上，然后對母核 周圍進行修飾，W期得到具有生物活性的化合物。
【發明內容】
[000引本發明的目的是提供6-氯-N-(取代芐基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化 合物，其制備方法及作為HIV-I整合酶抑制劑的應用。
[0007] 本發明提供了式（I)表示的6-氯-N-(取代芐基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷 胺化合物，
[0008]
[000引其中，If表示-F、-Me、-OMe或-吐位于苯環上兩個鄰位中任一位置;R3表 不-H、-F、-Me、-0Me或-Cl,位于苯環上兩個間位的任一位置出4表不-出斗、-16、-016、-€1、-81'、-0^3 或-SOzMe。
[0010] 本發明所提供的6-氯-N-(取代芐基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物 的制備方法，包括W下步驟：
[0011] (a)特戊酷氯和6-氯化晚-2-胺共同溶解于DMF，慢慢滴加特戊酷氯。室溫攬拌 6h，得到式（II)表示的化合物，優選特戊酷氯和6-氯化晚-2-胺的物質的量之比為1. 3:1。
[0012]
[001引 化）將式（n)表示的化合物溶解在干燥的THF，降溫至-20。氮氣保護下滴加正 下基裡的正己燒溶液。然后將反應體系降溫至-78°C，攬拌比，之后加入艦單質的THF溶液， 升溫至室溫，繼續攬拌反應，得式（III)表示的化合物，優選正下基裡、艦和式（II)表示的 化合物的物質的量之比為2. 2:1. 2:1。
[0014]
[0015] (C)將式（III)表示的化合物的二氧六環溶液，加入肥1的水溶液，加熱攬拌反應， 自然冷卻至室溫，得式（IV)表示的化合物，
[0016]
[0017] (d)式（IV)表示的化合物的DMF溶液，加入乙酷乙酸，DABCO和Pd(OAc)2,氣氣 保護下攬拌20min，然后升溫至105°C，攬拌反應得到式（V)表示的化合物，優選乙酷乙酸、 DABC0、Pd(OAc)Z和式（IV)表示的化合物的物質的量之比為3:3:0. 02:1。
[0018]
[001引 （e)室溫下，在式（V)表示的化合物的二氯甲燒中，加入HATU和；乙胺，與各種 取代節氨攬拌過夜，優選式（V)表示的化合物、HATU、S乙胺和取代節氨的物質的量之比為 1:1. 5~2:3~3. 5:1~1. 5,柱層析得到式（I)表示的化合物。
[0020]
[002。 上述步驟（e)中式（V)表示的化合物、HATU、S乙胺和取代節氨的物質的量之比優 選為 1:1. 5:3:1。
[002引上述步驟（e)中柱層析的洗脫溶劑乙酸乙醋和石油酸的體積比為1:10~1:3。
[0023] 本發明化合物合成的化學反應式為：
[00巧]反應條件：（1)1811(：0-(：1，01尸，的，化；（11)11-8祉1，12，成，-78-的。(：；（111)HCl ?&0,1，4-dioxane,8(TC，化；（iv) pyruvic acid, DMF, DABC0, Pd (OAc)2, d-l〇5°C，化； (V)尺1畑2,HATU, TEA, DCM, rt,過夜。
[0026] 本發明的6-氯-N-(取代芐基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-酷胺化合物選自如 下：
【具體實施方式】
[0029] 下面結合實施例對本發明做進一步說明，但本發明并不限于W下實施例。
[0030] 實施例1
[0031] (a)N-化-氯化晚-2-叔下基）酷胺2的合成
[0032]
[003引特戊酷氯（18.7血，151.6mmol)和6-氯化晚-2-胺（15g，116.7mmol)共同溶解 于DMF(ISOmL)，然后在攬拌下慢慢滴加特戊酷氯（18.7mL，151.6mmol)。繼續攬拌6h，然后 將反應體系倒入水中，分液，有機層用飽和食鹽水洗，無水硫酸鋼干燥，過濾，蒸干得化合物 (2)粗品15. 8g。直接用于下一步。
[0034] 化)N- (6-氯-3-艦化晚-2-叔下基）酷胺3的合成
[0035]
[0036] 化合物2(15.8旨，74.2臟〇1)溶解于干燥的1'邸(150血)，降溫至-20°(：，氮氣保護 下滴加1. 7M正下基裡的正己燒溶液巧6血，163mmol，2. 2eq.)，約0.化滴加完畢。然后將 反應體系降溫至-78°C，攬拌比，之后一次性緩慢加入艦單質（22. 6g，89mmol，1. 2eq.)的 THF化OmL)溶液，繼續攬拌lOmin，然后撤去干冰丙酬浴，使體系自然升溫至室溫，繼續攬拌 2h，加入鹽酸水溶液（1M，75血)，減壓蒸去THF，剩余物加入乙酸乙醋（800血)，分液，有機相 用IM硫代硫酸鋼（100血）洗，飽和食鹽水（300血x2)洗，水（300血）洗，然后用無水硫酸 鋼干燥，蒸干，得化合物（3)，白色固體（17. 2g)。
[0037] (C) 6-氯-3-艦化晚-2-胺4的合成
[0038]
[0039] 化合物3 (17.Og, 50. 2mmol)溶解于二氧六環（80血)，然后加入4N肥1的水溶液 (50mL)，80°C攬拌2h，自然冷卻至室溫，最后加入飽和碳酸氨鋼水溶液（200mL)，用乙酸乙 醋萃取（300mLx3)，合并有機相，無水硫酸鋼干燥，減壓蒸干得化合物（4)，淺棟色固體， 12.Sgo
[0040] (d) 6-氯-IH-化咯并垃3-b]化晚-2-簇酸5的合成
[0041]
[0042] 化合物（4)化80g，11.Ommol)溶解于DMF(30血），力日入乙酷乙酸 (2. 29ml, 33.Ommol)，DABCCK3. 70g, 33.Ommol)，Pd(OAc)2(54mg, 0. 25mmol)，氣氣保護，攬 拌20min，然后升溫至105°C(外溫），攬拌3h，自然冷卻至室溫，減壓蒸干，加入乙酸乙醋 (100血），水（75血），分液，有機相用2M化OH水溶液（2巧5血）洗，水洗（2巧5血），有機相用 無水硫酸鋼干燥，濃縮得到化合物巧）。LCMS: [M+田+ = 197. 2
[004引（e) 6-氯-N-(2-甲氧苯基）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-甲酯胺化a)的合成
[0044]
[0045] 室溫下，化合物5(100mg, 0. 51mmol)溶于5血二氯甲燒中，加入HATU(293mg, 0. 77 mmol)，然后緩慢加入S乙胺（155mg，1. 53mmol)，與2-甲氧苯甲胺攬拌過夜，然后加入飽和 氯化錠水溶液，用二氯甲燒萃取（IOmlx2)，合并有機相，濃縮，柱層析得到目標化合物6曰。
[0046]白色粉末，收率37%。1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)卵m12. 4Ubr.S.，1H)，8. 96化r. S.，1H)，8. 15 (d, 1H,J= 8.IHz)，7. 14-7. 27 (m, 3H)，7.OUbr.S.，1H)，6. 93 (d, 1H,J =8.lHz)，4. 85(d，2H，J= 5. 7Hz)，3. 85(s，3H)，3. 75(s，3H) ;1化醒R(l〇lMHz，DMSO -dg) 160. 9, 157.I, 147.6, 145. 9, 133. 7, 133. 2, 128.6, 128.I, 127. 0, 120.6, 118.8, 116.8, 111.0,102. 4,55. 8,38. 7,37. 9;HRMSm/z(ESI):calcd.forC16H15CIN3O2316. 0848found316. 0851.
[0047] 實施例2
[004引（a)N-化-氯化晚-2-叔下基）酷胺2的合成
[004引同實施例1
[0050]化)N- (6-氯-3-艦化晚-2-叔下基）酷胺3的合成[00川同實施例1
[0052] (C)6-氯-3-艦化晚-2-胺4的合成
[00閲同實施例1
[0054] (d) 6-氯-IH-化咯并垃3-b]化晚-2-簇酸5的合成
[00財同實施例1
[0056] (e) 6-氯-N-(3-甲氧苯）-IH-化咯并巧，3-b]化晚-2-甲酯胺化b)的合成
[0057]
[0058] 室溫下，化合物5(l〇〇mg，0. 51mmol)溶于5血二氯甲燒中，加入HATU(293mg，0. 77 mmol)，然后緩慢加入S乙胺（155mg, 1. 53mmol)，與3-甲氧苯甲胺攬拌過夜，然后加入飽和 氯化錠水溶液，用二氯甲燒萃取（IOmlx2)，合并有機相，濃縮，柱層析得到目標化合物化。 'H-NMR(400MHz,DMS〇-d6)ppm12. 42 (br.s. ,IH), 9. 14 (br.s. ,IH),8. 16 (d,IH,J=8.IHz) ，7. 11-7. 36 (m，3H) ,6.78-6. 98 (m，3H), 4.50 化甜，J= 5. 4Hz), 3.74 (s，3H) ;口C-NMRdOlM Hz,DMSO-de) 160. 8,159. 8,147. 6,145. 9,141. 4,133. 7,133. 2,129. 9,119. 9,118. 7,116.8， 113. 5,112. 7,102. 4,55. 5,42. 7;HRMSm/z巧SI) :calcd.forC16H15CIN3O2316. 0848found 316