拌使固液相充分接觸，加入29.92g聚乙二醇400，攪拌3分鐘；
[0040] (2)450W微波反應2分鐘，800W微波反應3分鐘，1000W微波反應4分鐘；
[0041] (3)反應結束后，反應殘余物用0°C冷水洗滌，將剩余固體溶于54.4g乙酸乙酯，加 入0°C 19.04g石油醚，析出白色固體，40°C條件下真空干燥6小時即得5.09g化合物IV (MW513)，產率99.2%，純度99.9%以上，單雜小于0.01%，乙酸乙酯和石油醚殘留均小于 0.001% ；
[0042] 咕匪R(DMS0,500MHz)S:3. ll(t，J = 7.5Hz，2H)，3.60(t, J = 7.5Hz，2H) ,4.00 (2H,-NH2),4.01(s,3H),5.10(t,J = 7.5Hz, 1H),5.45(t,J = 7.5Hz,lH) ,6.60(s, 1H) ,8.00 (1H,-NH),8.19(s,1H),11.0(s,1H,-C00H)〇
[0043] 實施例4:
[0044] 本發明的一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：
[0045] (l)稱取272g7-氨基頭孢烷酸（7-ACA，化合物I，MW272，lmol)、385gAE-活性酯 (AEMA，化合物VII，MW350，l·lmol)，混合后研磨均勻，之后加入129·8g化合物IΠ (MW118， 1. lmol)和2448g三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入2992g聚乙二醇400,攪拌3分鐘；
[0046] (2)450W微波反應2分鐘，800W微波反應3分鐘，1000W微波反應4分鐘；
[0047] (3)反應結束后，反應殘余物用0°C冷水洗滌，將剩余固體溶于5440g乙酸乙酯，加 入0 °C 1904g石油醚，析出白色固體，40 °C條件下真空干燥6小時即得509g化合物IV (MW513)， 產率99.2%，純度99.9%以上，單雜小于0.01 %，乙酸乙酯和石油醚殘留均小于0.001 %。 [0048] 實施例5:
[0049] 本發明的一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：
[0050] (1)稱取2 · 72kg 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA，化合物I，MW272，10mol)、3 · 85kgAE-活性 酯(AEMA，化合物\?1350，11111〇1)，混合后研磨均勻，之后加入1.2981^化合物111(麗118， 1 lmol)和24.48kg三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入29.92kg聚乙二醇400，攪拌3分鐘； [00511 (2)450W微波反應2分鐘，800W微波反應3分鐘，1000W微波反應4分鐘；
[0052] (3)反應結束后，反應殘余物用0°C冷水洗滌，將剩余固體溶于54.4kg乙酸乙酯，加 入0°C 19.04kg石油醚，析出白色固體，40°C條件下真空干燥6小時即得5.08kg化合物IV (MW513)，產率99.2%，純度99.9%以上，單雜小于0.01%，乙酸乙酯和石油醚殘留均小于 0.001%〇 [0053] 實施例6:
[0054]本發明的一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：
[0055] (1)稱取27 · 2kg 7-氨基頭孢烷酸（7-ACA，化合物I，MW272，lOOrnol)、38 · 5kgAE-活 性酯（AEMA，化合物VH，MW350，110mol)，混合后研磨均勻，之后加入12.98kg化合物ΙΠ (MW118，1 lOmol)和244.8kg三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入299.2kg聚乙二醇400，攪 拌3分鐘；
[0056] (2)450W微波反應2分鐘，800W微波反應3分鐘，1000W微波反應4分鐘；
[0057] (3)反應結束后，反應殘余物用0°C冷水洗滌，將剩余固體溶于544kg乙酸乙酯，加 入0 °C 19 0.4 k g石油醚，析出白色固體，4 0 °C條件下真空干燥6小時即得51 k g化合物IV (MW513)，產率99.4%，純度99.9%以上，單雜小于0.01%，乙酸乙酯和石油醚殘留均小于 0.001%〇
[0058]從實施例4~6可以看出，放大反應后，產品的收率和純度仍舊比較穩定，適于工業 化生產。
[0059]上述雖然對本發明的【具體實施方式】進行了描述，但并非對本發明保護范圍的限 制，在本發明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創造性勞動即可做出的各 種修改或變形仍在本發明的保護范圍以內。
【主權項】
1. 一種頭抱挫南的制備工藝，其特征在于，包括步驟： (1)稱取7-氨基頭抱燒酸（7-ACA，化合物I)、AE-活性醋(AEMA，化合物n )，混合后研磨 均勻，之后加入化合物虹和=乙胺，攬拌使固液相充分接觸，加入聚乙二醇400,攬拌2~5分 鐘； (2M50W微波反應2~3分鐘，800W微波反應2~3分鐘，1000 W微波反應3~5分鐘； (3)反應結束后，反應殘余物用0~5 °C冷水洗涂，將剩余固體溶于乙酸乙醋，加入0~5 °C石油酸，析出白色固體，干燥即得化合物IV; 其中，7-氨基頭抱燒酸、AE活性醋和化合物虹的物質的量之比為1:1~1.2:1~1.2，7-氨基頭抱燒酸、S乙胺、聚乙二醇400、乙酸乙醋和石油酸的質量比為1:8~10:10~12:18~ 24:5~8;其反應式如下：2. 根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，7-氨基頭抱燒酸、AE活性醋和化合物 虹的物質的量之比為1:1.1:1.1。3. 根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，7-氨基頭抱燒酸、=乙胺、聚乙二醇 400、乙酸乙醋和石油酸的質量比為1:9:11:20:7。4. 根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟(2)為450W微波反應2分鐘，800W 微波反應3分鐘，1000 W微波反應4分鐘。5. 根據權利要求1所述的制備工藝，其特征在于，步驟(3)中，白色固體在40~50°C條件 下真空干燥。6. 根據權利要求5所述的制備工藝，其特征在于，干燥時間為4~6小時。
【專利摘要】本發明公開了一種頭孢唑南的制備工藝，包括步驟：(1)稱取7-氨基頭孢烷酸(7-ACA，化合物Ⅰ)、AE-活性酯(AEMA，化合物Ⅱ)，混合后研磨均勻，之后加入化合物Ⅲ和三乙胺，攪拌使固液相充分接觸，加入聚乙二醇400，攪拌2～5分鐘；(2)450W微波反應2～3分鐘，800W微波反應2～3分鐘，1000W微波反應3～5分鐘；(3)反應結束后，反應殘余物用0～5℃冷水洗滌，將剩余固體溶于乙酸乙酯，加入0～5℃石油醚，析出白色固體，干燥即得化合物Ⅳ。本發明采用微波一鍋法反應，在三乙胺的堿性作用下，表面活性劑聚乙二醇400使得各反應物充分接觸，操作簡便，反應時間短，可以高收率獲得高純度的頭孢唑南。
【IPC分類】C07D501/04, C07D501/36
【公開號】CN105646538
【申請號】
【發明人】張李鋒
【申請人】上海寧瑞生化技術有限公司
【公開日】2016年6月8日
【申請日】2016年3月9日